Антибиотик ассоциированный дисбактериоз кишечника

Научно-исследовательский центр здоровья детей Минздрава РФ, Москва

А нтибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. В России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета генериков) приближается к 200. Так же отмечается значительный рост приема антибактериальных препаратов в мире. При этом часто антибиотики назначаются не обоснованно. Комитет по вопросам здравоохранения и общественной политики Американского колледжа врачей утверждает, что вплоть до 64% назначений антибиотиков в больницах являются ненужными или включают неподходящие дозировки.
Первое место в нерациональном использовании антибиотиков занимает их применение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) с целью предупреждения осложнений. Многочисленные исследования показали ошибочность данного назначения. Однако не только применение антибиотиков при ОРВИ может быть необоснованным. Нередко адекватное, на первый взгляд, назначение антибиотика при бактериальной инфекции не дает положительного эффекта. С этой проблемой сталкиваются гастроэнтерологи всего мира при эрадикации Helicobacter pylori (H.pylori). Ряд ученых рассматривают H.pylori как комменсала, эволюционировавшего вместе с человеком и сосуществующего с макроорганизмом. Но в определенных ситуациях Н.pylori переходит в статус паразита и тут необходима антибактериальная терапия. Разработаны определенные схемы, включающие в себя антисекреторные препараты и 2 антибиотика в соответствующих возрасту и инфекционному агенту дозировках. При рекомендации антибактериальных препаратов также учитывается резистентность H.pylori в данной местности. Но врачи нередко пренебрегают данными рекомендациями и назначают не полные схемы терапии, применяя антибиотики в низких дозировках, что приводит к росту числа резистентных форм H.pylori.

Дисбактериоз кишечника на фоне антибиотикотерапии
Дисбактериоз - это не только количественное и качественное изменение кишечной микрофлоры. Согласно отраслевому стандарту под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся:
• симптомами поражения кишечника
• изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры
• транслокацией различных видов микрофлоры в несвойственные биотопы
• избыточным ростом микрофлоры
Специфические проявления дисбиоза кишечника отсутствуют. Однако, анализируя клиническую картину различных заболеваний пищеварительного тракта, можно вычленить симптомы, появление которых вызвано дисбалансом микрофлоры:
а) синдромом кишечной диспепсии:
• метеоризм, урчание, вздутие живота,
• дискомфорт, чувство тяжести,
• боль, чувство распирания,
• неустойчивый стул;
б) синдромом нарушения пищеварения:
• стеаторея,
• нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (D, К),
• нарушение водно-электролитного баланса;
в) астеновегетативным синдромом (обусловлен гипо- и авитаминозом, интоксикацией).
Отражением дисбиоза кишечника в структуре патологии кишечника являются неустойчивый стул (понос или запор, чередование запора с поносом), вздутие живота, урчание; боль спастическая или тупая, ноющая боль в нижней половине живота, пупочной области. Интенсивность боли может снижаться после отхождения газов и дефекации. Нередко возникают диспепсические явления: тошнота, отрыжка, горечь во рту.

Адекватное назначение антибиотиков при следующих состояниях может привести к побочным эффектам:
• Хронические бронхолегочные заболевания с длительным (более 2 нед) или частым приемом антибиотиков
• Хронические заболевания мочеполовой системы (МПС), особенно при одновременном назначении гормональной терапии
• Стандартная антихеликобактерная терапия
• Хирургическая (госпитальная) инфекция
• Бактериальная инфекция у детей первого года жизни

Побочные эффекты антибиотиков
• аллергические реакции
• диспепсические явления (тошнота, диарея, запоры, боли
в животе и т.п.)
• снижение слуха
• поражение почек
• пагубное воздействие антибиотиков на нормальную микрофлору человека
• мотилиноподобное действие (14-членные макролиды) - раздражение мотилиновых рецепторов толстой кишки, в результате чего усиливается перистальтика и учащается стул до 3-5 раз в сутки
• послабляющий эффект (клавулановая кислота)
• непосредственное токсическое воздействие на слизистую оболочку кишки (неомицин, тетрациклин) при выделении в просвет кишки с желчью (цефоперазон, цефтриаксон)

Информация для первостольника
Линекс(r) - препарат, в состав которого входят 3 представителя нормальной кишечной микрофлоры - бифидобактерии, лактобактерии и энтерококки. Бифидобактерии чаще встречаются в толстом кишечнике, а лактобактерии и энтерококк - в тонком. Таким образом, бактерии, содержащиеся в препарате Линекс(r), попадая в кишечник, действуют на всем его протяжении, что обеспечивает высокую эффективность препарата и не требует назначения других пре- и пробиотиков. Линекс(r) можно использовать не только для коррекции дисбактериоза после лечения антибиотиками, но и с 1-го дня антибиотикотерапии. Совместный прием Линекса с антибиотиками снижает риск развития дисбактериоза, так как все компоненты Линекса обладают высокой степенью антибиотикорезистентности.

Отмечают анемию, гиповитаминозы, остеомаляцию, нарушение свертывания крови, гипопротеинемию, возможно уменьшение массы тела. Характерна астения, проявляющаяся слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, нарушением сна, головной болью.
В ряде случаев наблюдаются дисбиотические нарушения с доминированием какого-либо микроорганизма: грибковый, стафилококковый, протейный, синегнойный, эшерихиозный и различными ассоциациями указанных микроорганизмов. Стафилококковый дисбактериоз характеризуется особой тяжестью: изнуряющими поносами, интоксикацией, уменьшением массы тела. Грибковый, кандидозный дисбактериоз развивается в основном у ослабленных больных, приводя к некрозам и перфорации кишечника. Дисбактериоз, вызванный синегнойной палочкой, отличается упорным течением, резистентностью к антибактериальной терапии, склонностью к генерализации. Ассоциативные формы дисбактериоза отличаются от мономикробных более выраженной агрессивностью, высокой резистентностью к антибактериальной терапии, грубыми структурными изменениями слизистых оболочек пищеварительного тракта. Наиболее неблагоприятными считают ассоциации стафилококка с другими видами микроорганизмов, особенно с кандидами и синегнойной палочкой.

Clostridium difficile- ассоциированный колит
Наиболее тяжелым проявлением антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника является так называемая С.difficile - ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С.difficile. С.difficile - грамположительная спорообразующая облигатно анаэробная бактерия. Факторами патогенности являются экзотоксины, вызывающие цитопатогенный и энтеротоксический эффекты. Как показывают наблюдения, от 3 до 6% здоровых людей являются носителями С.difficile. Крайним проявлением С.difficile-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит (ПМК). До начала эры антибиотиков ПМК оставался относительно редким заболеванием.

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) - это 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств.
ААД встречается у 5-25% пациентов, получающих антибиотики.

Пробиотики
Термин "probiosis" означает сообщество 2 организмов, способствующее жизнедеятельности обоих партнеров. "Probiotic" - организм, участвующий в симбиозе. По определению P. Фуллера, пробиотики (синоним эубиотики) - это живые микроорганизмы, которые благоприятно влияют на здоровье человека, нормализуя его кишечную микрофлору. Пробиотики широко используются в качестве пищевых добавок, в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсигенны, сохраняют жизнеспособность при хранении.
На современном фармацевтическом рынке пробиотические препараты представлены широко, это и монокомпонентные препараты бифидум-, лактобактерин и комбинированные пробиотики. Так, в состав препарата "Линекс" входят 3 микроорганизма: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium; в состав препарата "Бифиформ-малыш" входят Lactobacillus GG (LGG), Bifidobacterium lactis (BВ-12), витамин B₁, витамин В₆. Это значительно повышает активность препаратов по сравнению с монокомпонентными пробиотиками.
Основная задача при назначении антибактериального лечения - предотвращение побочных эффектов от данной терапии. И первым пунктом в этой задаче стоит исключение необоснованных случаев назначения антибактериальных средств. Еще раз хочется отметить эти случаи:
• ОРВИ
• Острая кишечная инфекция вирусной этиологии
• Катаральные отиты
• Неадекватная антихеликобактерная терапия
• Назначение антибиотика без учета этиологии
При необходимости антибактериальной терапии рекомендовано совместное применение с антибиотиками пре- и/или пробиотиков. И в такой ситуации очень важно чтобы штаммы, входящие в состав пробиотика, были антибиотикоустойчивые.
В качестве профилактики антибиотик-ассоциированного дисбиоза целесообразно использовать и пребиотики. Пребиотическими свойствами обладают пищевые волокна, олигосахариды (фруктозо-олигосахариды и галакто-олигосахариды), которые входят в состав грудного молока и современных детских смесей, инулин (входит в состав земляной груши, топинамбура), лактулоза. При метаболизме этих веществ происходит рост нормальной микрофлоры кишечника (в первую очередь бифидобактерий). В заключение хотелось бы отметить, что, несмотря на длительную историю антибактериальной терапии и множеств работ, посвященных коррекции побочных эффектов этой терапии, эта проблема остается актуальной.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

М ногочисленный микробиоценоз кишечника человека представлен более 500 видов микроорганизмов, причем в различных отделах желудочно–кишечного тракта количество их колеблется от 10 3 до 10 12 КОЕ/мл. Наиболее многочисленными представителями микробного сообщества кишечника человека являются Bifidobacterium sp., E. coli, Lactobacillus sp., Bacterioides sp., анаэробные стрептококки, Clostridium sp. и многие другие. Микроорганизмы желудочно–кишечного тракта обеспечивает процессы переваривания и всасывания, трофику кишечника, антиинфекционную защиту, синтез витаминов и мн. др. Самыми многочисленными и наиболее хорошо изученными являются микроорганизмы толстой кишки, насчитывающие около 10 12 КОЕ/мл.

Другими причинами возникновения дисбактериоза являются воспалительные заболевания слизистой оболочки кишечника как инфекционной, так и неинфекционной природы. Значительную роль среди неинфекционных факторов играют длительные функциональные расстройства желудочно–кишечного тракта, в том числе желчевыделительной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника. Сушественное изменение микрофлоры кишечника происходит под воздействием экологически неблагоприятных факторов внешней среды и стрессовых состояний организма: физических и психических перегрузках. Отмечено влияние возрастного фактора на микробиоценоз кишечника. У детей дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с ферментативной и иммунной незрелостью кишечника. У пожилых людей отмечается возрастное ослабление ферментативной и иммунологической активности слизистой оболочки кишечника, а так же изменение образа жизни, снижение двигательной активности и характера питания. Важно отметить, что дисбактериоз кишечника, не являясь заболеванием (следовательно, он не может быть диагнозом), представляет собой важный патологический процесс, способный привести к тяжелому поражению желудочно–кишечного тракта, который следует учитывать при определении тактики лечения больного. Действительно, нарушение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, менять моторику, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов.

Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза, хотя действие каждого из них имеет определенные особенности. В частности, ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин лишь минимально подавляя активность большинства нормальных кишечных микроорганизмов, способствует некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriacaea. Аналогично на микробиоценоз кишечника влияет комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. При этом большинство современных пенициллинов не способствуют размножению грибов и С. difficile. Пероральные цефподоксим, цефпрозил и цефтибутен определенно способствуют росту численности представителей рода Enterobacteriacaea в кишечнике, тогда как цефаклор и цефрадин практически не оказывают влияния на кишечную микрофлору, а применение цефиксима ведет к значительному снижению анаэробных микроорганизмов. Важно, что большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С. difficile. Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов рода Enterobacteriacaea и в меньшей степени – энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С. difficile [1].

Наиболее тяжелым и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотик–ассоциированным дисбактериозом кишечника, является т.н. С. difficile–ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile. Последний в норме выявляют при бактериологическом исследовании у 1–3% здоровых лиц, но более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию. У некоторых больных, на фоне угнетения нормальной флоры приемом антибиотиков происходит лавинообразный рост популяции С. difficile с изменением его токсигенных свойств, в т.ч. повышением синтеза энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Чаще всего С.difficile–ассоциированный колит развивается при применении клиндамицина или линкомицина, полусинтетических пенициллинов, реже – цефалоспоринов с широким спектром антибактериального действия. Наиболее тяжелой формой С. difficile–ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, летальность при развитии которого достигает 30% [2,3,4].

Типичными симптомами псевдомембранозного колита являются сильные боли в животе, подъем температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато–желтых бляшек размером 0,5–2,0 см в диаметре на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембранозном колите является определение в фекалиях токсина А С. difficile методом латекс–агглютинации.

Первый год жизни ребенка, и особенно первые его месяцы, являются наиболее уязвимыми с точки зрения развития любого дисбактериоза кишечника, в т.ч. антибиотик–ассоциированного. Это связано с тем, что в это время происходит первичное формирование кишечной микрофлоры, что в сочетании с незрелостью иммунной системы делает ее весьма неустойчивой по отношению ко многим экзогенным факторам.

Факторы, обеспечивающие благоприятные условия для формирования нормальной микрофлоры кишечника, способствуют профилактике антибиотик–ассоциированного дисбактериоза не только в этот возрастной период, но, в большей или меньшей степени, на протяжении дальнейшей жизни ребенка. Большое значение для становления кишечной микрофлоры имеет естественное вскармливание как за счет иммунологических факторов, присутствующих в женском молоке, так и в связи с наличием в молоке пребиотиков. Первое обстоятельство имеет значение в связи с относительной незрелостью иммунной системы новорожденного ребенка, в то время как заселение кишечника определенными видами микроорганизмов должно контролироваться как специфическими, так и неспецифическими механизмами. В частности, новорожденный ребенок может синтезировать в достаточном количестве только иммуноглобулины класса М, в то время как иммуноглобулины класса А в течение первого месяца жизни практически не образуются и поступают в желудочно–кишечный тракт младенца с молоком матери. С молоком матери поступают также и неспецифические факторы, которые все вместе обеспечивают не только эффективную антиинфекционную защиту ребенка в самый уязвимый период его жизни, но также – нормальный процесс заселения кишечника микроорганизмами.

Таким образом, становится очевидным, что многочисленные внешние факторы способны нарушить становление кишечной микрофлоры у новорожденного ребенка. Антибиотикотерапия, даже обоснованная, у детей первого года жизни может привести к тяжелому дисбактериозу кишечника, однако у детей более старшего возраста и даже у взрослых она может серьезно нарушить уже сформированный кишечный биоценоз.

В этой связи одной из проблем, возникших в последние годы, является развитие дисбактериоза кишечника на фоне эрадикации H. pylori. В состав антихеликобактерных схем в различных комбинациях могут входить различные антибактериальные препараты, такие как амоксициллин, макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин), метронидазол, фуразолидон, субцитрат висмута, а также современные препараты, снижающие желудочную секрецию (блокаторы протонного насоса или блокаторы Н₂–гистаминовых рецепторов), также способные, хотя и косвенно, снизить резистентность естественной кишечной микрофлоры. Многочисленные исследования свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию хеликобактер–ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта биопрепаратов, в частности, бифидум–содержащих, что позволяет уменьшить частоту развития и глубину выраженности дисбиотических изменений и, как следствие, уменьшить выраженность и длительность сохранения болевого абдоминального и диспепсического синдромов у детей [7].

Профилактика и коррекция антибиотик–ассоциированного дисбактериоза кишечника является достаточно трудной задачей, особенно у детей первого года жизни, особенно, если антибактериальную терапию следует продолжать по жизненным показаниям. Основой профилактики дисбактериоза кишечника является рациональная антибиотикотерапия и исключение необоснованных случаев назначения антибактериальных средств. У детей первого года жизни важным фактором профилактики является сохранение грудного вскармливания или, при невозможности, использование смесей с пребиотиками. Обычно лечение включает следующие направления: снижение избыточного микробного обсеменения тонкой кишки и восстановление нормальной микрофлоры.

Для снижения микробного обсеменения тонкой кишки во взрослой практике принято использование антибиотиков и других антисептиков (нитрофуранов, налидиксовой кислоты). Но у детей раннего возраста при отсутствии клинических и лабораторных признаков энтероколита предпочтительно использование не антибиотиков, а препаратов, относящихся к группе пробиотиков. Это прежде всего споровые монокомпонентные пробиотики. Для детей старше 2 лет наиболее предпочтителен монокомпонентный пробиотик, содержащий дрожжевые грибы, – энтерол.

На втором этапе терапии основное внимание уделяется восстановлению нормальной микрофлоры. С этой целью используются как широко известные монокомпонентные (бифидумбактерин и др.), так и поликомпонентные (примадофилюс и др.) и комбинированные пробиотики. В некоторые поливалентные препараты наряду со штаммами бифидо– и лактобактерий включены штаммы энтерококков, обладающих высокой антагонистической активностью по отношению к условно–патогенным и патогенным возбудителям (Линекс). Это значительно повышает активность препаратов по сравнению с монокомпонентными пробиотиками.

Препаратом, который соответствует перечисленным выше требованиям, является Линекс, представляющий собой комплекс 3–х живых лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v.liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium в количестве не менее 1,2х10 7 . Важной особенностью микроорганизмов, входящих в состав Линекса, является их устойчивость к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам, резистентность к пенициллинам, в т.ч. полусинтетическим, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам. Это обстоятельство позволяет применять Линекс при необходимости в комбинации с антибиотиками с целью профилактики дисбактериоза. Перечисленные особенности позволяют выделить Линекс в ряду препаратов для коррекции дисбактериоза кишечника различного происхождения.

Нами был проведен анализ результатов коррекции антибиотик–ассоциированного дисбактериоза кишечника препаратом Линекс у 8 детей в возрасте от 6 до 12 мес (1–я группа) и 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет (2–я группа), у которых развитие дисбактериоза кишечника можно было связать с применением пероральных антибиотиков из группы пенициллинов и цефалоспоринов в возрастных дозировках. Назначение этих препаратов было связано с лечением острых заболеваний органов дыхания. Во всех случаях на фоне приема антибиотика в конце курса отмечалось учащение стула (до 8 раз в сутки), который имел кашицеобразный или жидкий характер и содержал примеси слизи и зелени. Общее состояние ребенка во всех случаях определялось характером основного патологического процесса, а неустойчивый стул сохранялся и после его купирования. В связи с нарушением стула дети обследовались в сроки от нескольких дней до 2 недель от момента появления кишечных нарушений. При бактериологическом исследовании фекалий у всех был выявлен дисбактериоз кишечника, общей характеристикой которого было значительно снижение бифидо– и лактофлоры. С целью его коррекции дети получали по 1 капсуле препарата Линекс 2 раза в день. Клиническое улучшение (нормализация стула) наблюдалось у 6 детей из 1–й группы и 14 детей из 2–й группы в течение 7 дней, у 7 детей из 1–й группы и 16 детей из 2–й группы в течение 14 дней, у 17 детей из 2–й группы в течение 21 дня. За указанный срок у 1 ребенка из 1–й группы и у 2 детей из 2–й группы стул не нормализовался полностью, оставаясь кашицеобразным, хотя примеси слизи и зелени исчезли. Через 21 день микробиологическое улучшение было отмечено у всех детей, хотя нормализация показателей количества бифидо– и лактобактерий отмечалась только в половине случаев (у 5 детей из 1–й группы и 10 детей из 2–й группы). Эффект от проводимого лечения не зависел от длительности и характера проводимой антибактериальной терапии, ставшей причиной дисбактериоза кишечника. Полученные данные позволяют сделать вывод об эффективности коррекции антибиотик–ассоциированного дисбактериоза у детей Линексом, содержащим живые лифилизированные лактобактерии, бифидобактерии и энтерококк. Совместное применение Линекса и адсорбента–мукоцитопротектора диосмектита повышало эффективность терапии: симптомы купировались у 8 детей из 10 в возрасте 4–7 лет. Назначение препарата Линекс во время курса антибиотков исключало развитие клинически явного дисбактериоза кишеника примерно в половине случаев (у 6 из 11 детей).

Таким образом, даже обоснованное применение антибиотиков может привести к развитию серьезного дисбактериоза кишечника, следствием которого может быть колит. Совместное применение пробиотиков с антибиотиками позволяет снизить риск ассоциированного с антибиотиками дисбактериоза или уменьшить его тяжесть. В случае развития антибиотик–ассоциированного дисбактериоза кишечника у детей показано назначение биопрепаратов, эффект которых может быть усилен энтеросорбентами. Развитие C. difficile–ассоциированного колита требует особой терапевтической тактики, включающей применение специфических антибактериальных препаратов, но также не исключающей пробиотики.

1. Edlund C., Nord C.E.. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection.// J.Antimicrob.Chemoter.– 2000.– Vol.46 Suppl.S1.– P.41–41.

3. Sullivan A., Edlund C., Nord C.E. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora.// Lancet Infect.Dis.– 2001.– Vol.1.– N2.– P.101–114.

4. McFarland L.V. Risk factor for antibiotic–associated diarrhea.// Ann.Med.Intern. (Paris).– 1998.– Vol.149.– N.5.– P.261–266.

5. Fanaro S, Chierici R, Guerrini P, Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development.// Acta Paediatr.– 2003.– Vol.91. Suppl.– P.48–55.

6. Benno Y, Sawada K, Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast–fed and bottle–fed infants.// Microbiol.Immunol.– 1984.– Vol.28.– N9.– P.975–986.

7. Цветкова Л.Н., Щербаков П.Л., Салмова В.С., Вартапетова Е.Е. Результаты биокоррекционной поддержки у детей, получавших антигеликобактерную терапию.// Детская гастроэнтерология 2002.– С.482–484.

Антибиотик-ассоциированная диарея - это заболевание, которое характеризуется появлением неоформленного стула во время или после приема антибактериальных препаратов. Болезнь сопровождается диспепсической симптоматикой (послаблением стула, газообразованием). В тяжелых случаях появляются интенсивные боли в животе, слабость, лихорадка. Диагностика основывается на установлении связи приема АБ с развитием диареи. Дополнительно проводят анализ кала, эндоскопическое исследование кишечника. Лечение предполагает отмену АБ, назначение пробиотиков и дезинтоксикационных препаратов. При выявлении возбудителя болезни проводят этиотропную антибактериальную терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД, нозокомиальный колит) - три и более эпизода жидкого стула, повторяющиеся на протяжении не менее двух дней и связанные с приемом антибактериальных препаратов (АБ). Расстройство может проявляться в течение 4-х недель после отмены АБ. В развитых странах поражение кишечника является наиболее частой реакцией на антибиотикотерапию: у лиц, принимающих антибиотики, ААД встречается в 5-30% случаев. Патология протекает как в легкой самокупирующейся форме, так и в виде тяжелого затяжного колита. В современной гастроэнтерологии не менее 70% случаев заболевания приходится на идиопатическую ААД, 30% - на Clostridium difficile-ассоциированную диарею. Болезнь в равной степени поражает мужчин и женщин.

Причины ААД

Антибиотик-ассоциированная диарея чаще развивается после назначения антибиотиков пенициллинового ряда, тетрациклинов, цефалоспоринов. Способ введения лекарств практически не влияет на вероятность появления диареи. При пероральном приеме медикаменты воздействуют на слизистый слой ЖКТ. При парентеральном пути введения метаболиты АБ выделяются с желчью и слюной, оказывая влияние на облигатную микрофлору. С учетом причин возникновения болезни различают 2 формы ААД:

1. Идиопатическая (ИААД). Развивается в результате негативного воздействия АБ на эубиоз желудочно-кишечного тракта. Влияние патогенных микроорганизмов на ЖКТ является одной из возможных причин развития данного заболевания. Среди многообразия возбудителей часто встречаются стафилококки, протеи, энтерококки, клостридии, грибы. Риск возникновения ААД увеличивается при длительном (более 10 дней), частом и неправильном приеме АБ (превышении дозы).
2. Clostridium difficile-ассоциированная диарея (C. difficile-АД). Этиологически связана с нарушением микрофлоры и избыточным заселением ЖКТ условно-патогенными бактериями Clostridium difficile. Дисбактериоз возникает в результате приема АБ из группы цефалоспоринов, амоксициллина, линкомицина. Известны случаи развития внутригоспитальной антибиотик-ассоциированной инфекции путем передачи возбудителя через средства личной гигиены (полотенца, мыло, посуда), медицинский инструментарий при некачественной обработке.

Помимо прямого воздействия антибактериальных средств на стенку кишечника, существуют факторы риска, увеличивающие вероятность развития болезни. К ним относят детский и пожилой возраст, наличие тяжелой соматической патологии (сердечная, почечная недостаточность), бесконтрольный прием антацидных препаратов, врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния, хирургические вмешательства на брюшной полости, зондовое питание. Хронические заболевания ЖКТ (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) также способствуют возникновению антибиотик-ассоциированного колита.

Патогенез

Противомикробные препараты уменьшают рост и размножение не только патогенных, но и симбионтных микроорганизмов. Происходит уменьшение облигатной микрофлоры кишечника, развивается дисбактериоз. Данный факт лежит в основе патогенеза обоих видов антибиотик-ассоциированной диареи. При идиопатической форме также играет роль усиление моторики кишечника, токсическое поражение слизистой оболочки или нарушение обменных процессов в кишечнике.

Антибиотик-ассоциированный клостридиальный колит возникает вследствие изменения состава эндогенной нормофлоры ЖКТ при приеме цефалоспоринов III и IV поколения, фторхинолонов, пенициллинов. Дисбактериоз способствует размножению C. Difficile, которые в большом количестве выделяют 2 вида токсинов (А и В). Находясь в просвете ЖКТ, энтеротоксины разрушают эпителиоциты и вызывают воспалительные изменения стенки кишечника. Колит преимущественно поражает толстый кишечник с формированием диффузной гиперемии и отечности слизистой. Стенка ЖКТ утолщается, образуются налеты фибрина, имеющие вид желтоватых бляшек (псевдомембраны).

Классификация

Выделяют две формы идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи: инфекционную и неинфекционную. Среди возбудителей инфекционной формы ААД часто встречаются клостридии перфрингенс, золотистый стафилококк, сальмонеллы, клебсиеллы, грибы рода Кандида. Неинфекционная ИААД представлена следующими видами:

• Гиперкинетическая. Клавуланат и его метаболиты увеличивают двигательную активность ЖКТ, прием макролидов вызывает сокращение 12-перстной кишки и антрального отдела желудка. Данные факторы способствуют появлению неоформленного стула.
• Гиперосмолярная. Развивается за счет частичного всасывания АБ (цефалоспоринов) или при нарушении углеводного обмена. В просвете кишечника накапливаются метаболиты углеводов, которые вызывают повышенную секрецию электролитов и воды.
• Секреторная. Формируется за счет нарушения эубиоза кишечника и деконъюгации желчных кислот. Кислоты стимулируют выделение воды и солей хлора в просвет кишки, следствием этих процессов является частый неоформленный стул.
• Токсическая. Формируется из-за негативного воздействия метаболитов пенициллинов и тетрациклинов на слизистую кишечника. Развивается дисбактериоз и диарея.

Проявления C. difficile-АД могут варьировать от бессимптомного носительства до молниеносно развивающихся и тяжелых форм. В зависимости от клинической картины, данных эндоскопии выделяют следующие виды антибиотик-ассоциированной клостридиальной инфекции:

• Диарея без колита. Проявляется неоформленным стулом без интоксикационного и абдоминального синдромов. Слизистая оболочка кишечника не изменена.
• Колит без псевдомембран. Характеризуется развёрнутой клинической картиной с умеренной дегидратацией и интоксикацией. При эндоскопическом исследовании наблюдаются катаральные воспалительные изменения в слизистой оболочке.
• Псевдомембранозный колит (ПМК). Данное заболевание характеризуется выраженной интоксикацией, дегидратацией, частым водянистым стулом и болями в животе. При колоноскопии определяется фибринозный налет и эрозивно-геморрагические изменения слизистой.
• Фульминантный колит. Наиболее тяжелая форма антибиотик-ассоциированного расстройства ЖКТ. Развивается молниеносно (от нескольких часов до суток). Вызывает серьезные гастроэнтерологические и септические нарушения.

Симптомы ААД

При идиопатической антибиотик-ассоциированной диарее симптоматика возникает во время (у 70% пациентов) или после прекращения лечения антибиотиками. Основным, иногда единственным, проявлением болезни служит неоформленный стул до 3-7 раз в сутки без примесей крови и гноя. Редко отмечаются боли и чувство распирания в животе, метеоризм вследствие усиленной работы ЖКТ. Заболевание протекает без повышения температуры тела и симптомов интоксикации.

В отличие от идиопатической формы, клинический спектр проявлений Clostridium difficile-АД варьирует от бессимптомного колита до тяжелых фатальных форм болезни. Бактерионосительство выражается отсутствием симптоматики и выделением в окружающую среду клостридий с калом. Легкое течение заболевания характеризуется только жидким стулом без лихорадки и выраженного абдоминального синдрома. Чаще наблюдается C. difficile-ассоциированный колит средней степени тяжести, который проявляется повышением температуры тела, периодическими схваткообразными болями в околопупочной области, многократной диареей (10-15 раз/сутки).

Тяжелое течение болезни (ПМК) характеризуется частым (до 30 раз/сутки) обильным водянистым стулом, имеющим зловонный запах. Кал может содержать примеси слизи и крови. Болезнь сопровождается интенсивными абдоминальными болями, которые исчезают после акта дефекации. У пациентов отмечается ухудшение общего состояния, выраженная слабость и повышение температуры до 38-39°С. В 2-3% случаев регистрируется фульминантная форма заболевания, которая проявляется стремительным нарастанием симптомов, выраженной интоксикацией и появлением ранних тяжелых осложнений антибиотик-ассоциированной диареи.

Осложнения

Идиопатическая ААД хорошо поддается лечению и не вызывает осложнений у пациентов. Диарея, вызванная С.difficile, приводит к стойкому снижению артериального давления, развитию электролитных нарушений и обезвоживанию организма. Потери белка и воды способствуют возникновению отеков нижних конечностей и мягких тканей. Дальнейшее развитие болезни провоцирует появление мегаколона, изъявлений слизистой оболочки ЖКТ вплоть до перфорации толстой кишки, перитонита и сепсиса. Отсутствие своевременной диагностики и патогенетического лечения в 15-30% случаев приводит к летальному исходу.

Диагностика

При появлении обильного жидкого стула и дискомфорта в животе, вызывающих подозрение на развитие антибиотик-ассоциированной диареи, требуется консультация гастроэнтеролога. Специалист с помощью изучения анамнеза жизни и заболевания, физикального осмотра, данных лабораторных и инструментальных обследований составит соответствующее заключение.

Для диагностики идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи достаточно выявить связь между приемом АБ и началом диареи, исключить сопутствующую патологию ЖКТ. В этом случае лабораторные показатели остаются нормальными, изменения слизистой оболочки кишечника отсутствуют. При подозрении на Clostridium difficile-ассоциированную диарею для подтверждения диагноза используются следующие методы:

• Лабораторные анализы крови. В общем анализе крови отмечается лейкоцитоз, увеличение СОЭ, анемия; в биохимическом - гипопротеинемия.
• Исследование кала. В копрограмме обнаруживаются лейкоциты и эритроциты. Основным диагностическим критерием заболевания служит выявление возбудителя в кале. Диагностикой выбора являются цитопатогенный тест (ЦТ) и реакция нейтрализации токсина (РНТ), которые определяют токсин В. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) чувствителен к А и В-эндотоксинам. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) используется для идентификации генов, кодирующих токсины. Культуральный метод позволяет обнаружить клостридии в посеве кала.
• Эндоскопия толстой кишки. Колоноскопию выполняют для визуализации патологических изменений кишечника (псевдомембран, фибриновых пленок, эрозий). Эндоскопическая диагностика при тяжелом колите может представлять опасность в связи с риском прободения кишки.

Диагностика антибиотик-ассоциированного расстройства стула обычно не вызывает трудностей. Идиопатическую форму болезни дифференцируют с пищевыми токсикоинфекциями легкой степени. Клиника C. difficile-ассоциированной диареи, а именно псевдомембранозного колита, может напоминать течение холеры, болезни Крона, язвенного колита и тяжелого пищевого отравления. Дополнительно проводят обзорную рентгенографию брюшной полости, КТ толстого кишечника.

Лечение ААД

Лечение неклостридиальной антибиотик-ассоциированной диареи предполагает отмену или снижение дозы антибактериального средства, назначение противодиарейных препаратов (лоперамид), эубиотиков и пробиотиков (лактобактерии, бифидобактерии). При многократных эпизодах жидкого стула целесообразно проводить нормализацию водно-солевого баланса.

Выявление клостридий диффициле является показанием для отмены АБ и назначения этиотропной, симптоматической и дезинтоксикационной терапии. Препаратом выбора для лечения заболевания является метронидазол. В тяжелых случаях и при непереносимости метронидазола назначают ванкомицин. Коррекция дегидратации и интоксикации осуществляется парентеральным введением водно-солевых растворов (ацесоль, р-р Рингера, регидрон и др.).

В комплексную терапию клостридиального колита входит использование энтеросорбентов, пробиотиков. Последние назначаются после проведения этиотропной терапии для восстановления нормофлоры кишечника курсом на 3-4 месяца. При осложнениях ПМК (перфорация кишки, мегаколон, рецидивирующее прогрессирующее течение колита) показано хирургическое лечение. Выполняют резекцию части или всей толстой кишки (гемиколэктомию, колэктомию).

Прогноз и профилактика

Прогноз идиопатической ААД благоприятный. Заболевание может купироваться самостоятельно после отмены антибиотиков и не требовать специфического лечения. При своевременной диагностике и адекватном лечении псевдомембранозного колита удается добиться полного выздоровления. Тяжелые формы диареи, игнорирование симптомов болезни могут повлечь осложнения как со стороны ЖКТ, так и всего организма.

Рациональная антибиотикотерапия предполагает прием медикаментов по строгим показаниям только при назначении врачом и под его тщательным контролем. Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи включает применение пробиотиков для поддержания нормальной микрофлоры ЖКТ, рациональное питание и ведение активного образа жизни.