Цитокины при кишечных инфекциях

Цитокины – это около 100 сложных белков, участвующих во многих иммунных и воспалительных процессах в человеческом организме. Они не накапливаются в клетках, их производящих, и быстро синтезируются и секретируются.

Правильно функционирующие цитокины обеспечивают бесперебойную и эффективную работу иммунной системы. Их характерной особенностью является многогранность действия. В большинстве случаев они проявляют каскадное действие, которое основывается на взаимном самостоятельном синтезе других цитокинов. Развивающийся воспалительный процесс контролируется взаимосвязанными провоспалительными цитокинами.

Что такое цитокины

Цитокины – это большая группа регуляторных белков, молекулярная масса которых составляет от 15 до 25 кДа (килодальтон – это атомная единица массы). Они выступают в качестве посредников межклеточной сигнализации. Их характерной особенностью является передача информации между клетками на короткие расстояния. Они участвуют в контроле ключевых жизненных процессов организма. Они ответственны за начало пролиферации, т.е. процесс клеточного умножения, а затем за их дифференциации, роста, активности и апоптоза. Цитокины определяют гуморальную и клеточную фазу иммунного ответа.

Цитокины могут рассматриваться как своего рода гормоны иммунной системы. Среди других свойств этих белков выделяют, в частности, способность влиять на энергетический баланс организма через изменение аппетита и уровня метаболизма, влияния на настроение, на функции и структуры сердечно-сосудистой системы и повышение сонливости.

Особое внимание следует обратить на провоспалительные и противовоспалительные цитокины . Преобладание первых приводит к воспалительной реакции с лихорадкой, ускорением частоты дыхания и лейкоцитозом. Преимущество других заключается в формировании противовоспалительного ответа.

Особенности цитокинов

Основные характеристики цитокинов:

• избыточность – способность производить тот же эффект
• плиотропия – способность влиять на различные типы клеток и вызывать в них различные действия
• синергизм – взаимодействие
• индукция положительных и отрицательных каскадов обратной связи
• антагонизм – взаимная блокировка эффектов действия

Цитокины и их влияние на другие клетки

Цитокины воздействуют, в частности, на:

• Лимфоциты B – клетки иммунной системы, ответственные за гуморальный иммунный ответ, т.е. выработку антител;
• Т-лимфоциты – клетки иммунной системы, ответственные за клеточный иммунный ответ; они производят, в частности, лимфоциты Th1 и Th2, между которыми наблюдается антагонизм; Th1 поддерживают ответ клеток и Th2 гуморальный ответ; цитокины Th1 влияют отрицательно на развитие Th2, и наоборот;
• NK-клетки – группа клеток иммунной системы, которая отвечает за явления естественной цитотоксичности (токсическое воздействие на цитокины, которое не требуют стимуляции специфических механизмов в форме антител);
• Моноциты – морфологические элементы крови, их называют белые кровяные клетки;
• Макрофаги представляют собой популяцию клеток в иммунной системе, которая исходит от предшественников моноцитов крови; они действуют как в процессах врожденного иммунитета, так и приобретенного (адаптивного);
• Гранулоциты – тип белых кровяных клеток, проявляющих свойства фагоцитов, что следует понимать, как способность поглощать и уничтожать бактерий, мертвые клетки, некоторые вирусы.

Провоспалительные цитокины участвуют в регуляции иммунного ответа и гемопоэза (процесс производства и дифференциации морфотических элементов крови) и инициируют развитие воспалительной реакции. Их часто называют иммунотрансмиттерами.

В числу основных провоспалительных цитокинов относят:

• TNF или фактор некроза опухоли, ранее называвшиеся кекцин. Под этим названием находится группа белков, которые определяют активность лимфоцитов. Они могут вызвать апоптоз, естественный процесс запрограммированной смерти раковых клеток. Выделяют TNF-α и TNF-β.
• IL-1, т.е. интерлейкин 1 . Это один из основных регуляторов воспалительного иммунного ответа. Особенно активно участвует в воспалительных реакциях кишечника. Среди 10 его разновидностей выделяют IL-1α, IL-1β, IL-1γ. В настоящее время он описывается как интерлейкин 18.
• IL-6, то есть интерлейкин 6, который обладает плейотропным или многонаправленным эффектом. Его концентрация увеличивается в сыворотке пациентов с язвенным колитом. Он стимулирует гемопоэз, демонстрируя синергию с интерлейкином 3. Стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Противовоспалительные цитокины уменьшают воспалительный ответ за счет подавления выработки провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами, особенно IL-1, IL-6, IL-8.

Среди основных противовоспалительных цитокинов упоминают, в частности, IL-10, то есть интерлейкин 10 (фактор, тормозящий синтез цитокинов), IL 13, IL 4, который в результате индукции секреции цитокинов, влияющих на кроветворение, имеет положительное влияние на производство клеток крови.

А. Интерфероны (ИФН):

1. ПриродныеИФН (1 поколение):

- альфафероны: человеческий лейкоцитарный ИФН и др.

- бетафероны: человеческий фибробластный ИФН и др.

2. Рекомбинанатные ИФН (2 поколение):

а) короткого действия:

- ИФН a2а: реаферон, виферон и др.

- ИФН a2b: интрон-А

- ИФН β: авонекс и др.

б) пролонгированного действия (пэгилированные ИФН): пэгинтерферон

Б. Индукторы интерферона (интерфероногены):

1. Синтетические – циклоферон, тилорон, дибазол и др.

2. Природные– ридостин и др.

В. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (ронколейкин, альдеслейкин, пролейкин,), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).

Г. Колониестимулирующие факторы (молграмостим и др.)

Пептидные препараты

Препараты тимических пептидов.

Пептидные соединения, вы­рабатываемые вилочковой железой, стимулируют созревание Т-лимфоцитов(тимопоэтины).

При исходно пониженных показателях препараты типических пептидов повышают количество Т-клеток и их функциональную активность.

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России стал Тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и другие, а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен.

Препараты пептидов из тимуса крупного рогатого скота тималин, тимостимулинвводят внутримышечно, а тактивин, тимоптин- под кожу в основном при недостаточности клеточного иммунитета:

- для профилактики инфекций при лучевой терапии и химиотерапии опухолей.

Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации.

Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью.

Современный препарат Имунофан –гексапептид, синтетический аналог активного центра тимопоэтина, применяют при иммунодефицитах, опухолях. Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных кле­ток к этому лимфокину, снижает продукцию ФНО (фактора некроза опухолей), оказывает регулирующее вли­яние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов.

Препараты пептидов костного мозга

Миелопид получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). Ме­ханизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональ­ной активности В- и Т-клеток.

В организме мишенью этого препарата считаются В-лимфоциты. При нарушении иммуно- или гемопоэза введение миелопида ведет к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов.

Миелопид применяют в комплексной терапии вторичных иммуно­дефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена им­мунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легоч­ных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты препарата — головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и имунофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

Препараты иммуноглобулинов

Иммуноглобулины человека

а) Иммуноглобулины для внутримышечного введения

Неспецифические: иммуноглобулин человека нормальный

Специфические: иммуноглобулин против гепатита В человека, иммуноглобулин человека антистафилококковый, иммуноглобулин человека противостолбнячный, иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита, иммуноглобулин человека против вируса бешенства и др.

б)Иммуноглобулины для внутривенного введения

Неспецифические: иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (габриглобин, иммуновенин, интраглобин, хумаглобин)

Специфические: иммуноглобулин против гепатита В человека (неогепатект), пентаглобин (содержит антибактериальные IgM, IgG, IgA), иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект), иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита, антирабический ИГ и др..

в)Иммуноглобулины для перорального применения: иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) для энтерального применения при острых кишечных инфекциях; антиротавирусный иммуноглобулин для перорального введения.

Гетерологичные иммуноглобулины:

иммуноглобулин антирабический из сыворотки лошади, сыворотка противогангренозная поливалентная лошадиная и др.

Препараты неспецифических иммуноглобулинов применяют при первичных и вторичных иммунодефицитах, препараты специфических иммуноглобулинов – при соответствующих инфекциях (с лечебной или профилактической целью).

Цитокины и препараты на их основе

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулируюших препаратов.

Интерфероны (ИФН):

1. ПриродныеИФН (1 поколение):

- альфафероны: человеческий лейкоцитарный ИФН и др.

- бетафероны: человеческий фибробластный ИФН и др.

2. Рекомбинанатные ИФН (2 поколение):

а) короткого действия:

- ИФН a2а: реаферон, виферон и др.

- ИФН a2b: интрон-А

- ИФН β: авонекс и др.

б) пролонгированного действия (пэгилированные ИФН): пэгинтерферон (ИФН a2b+Полиэтиленгликоль) и др.

Основная направленность действия препаратов ИФН – Т-лимфоциты (естественные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты).

Природные интерфероны получают в культуре клеток лейкоцитов донорс­кой крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.

Рекомбинантные интерфероны получают генно-инженерным методом - путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в своем гене­тическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена интерферона человека.

Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие.

Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее эффективны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гени­талиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе), ос­трого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболева­ния более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержа­ния сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбинирован­ную терапию с азидотимидином.

Противоопухолевое действие препаратов интерферона связано с антипроли-феративным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Как противоопухолевые средства применяются ИФН-альфа, ИФН-аль­фа 2а, ИФН-альфа-2b, ИФН-альфа-n1, ИФН-бета.

В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяется ИФН-бета-lb.

Препараты интерферонов вызывают сходные побочные эффекты. Характер­ны - гриппоподобный синдром; изменения со стороны ЦНС: головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, бессонница, парестезии, тремор. Со стороны желудочно-кишечного тракта: по­теря аппетита, тошнота; со стороны сердечно-сосудистой системы возможно про­явление симптомов сердечной недостаточности; со стороны мочевыделительной системы - протеинурия; со стороны системы кроветворения - преходящая лей­копения. Также могут возникнуть сыпь, зуд, алопеция, временная импотенция, носовые кровотечения.

Индукторы интерферона (интерфероногены):

1. Синтетические– циклоферон, тилорон, полудан и др.

2. Природные– ридостин и др.

Индукторы интерферона — это препараты, усиливающие синтез эндогенного интерферона. Эти препараты имеют ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Они не обладают антигенной активностью. Стимули­рованный синтез эндогенного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии.

Тилорон(амиксин) относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям, является пероральным индуктором интерферона. Обладает широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Как противовирусное и иммуномодулирующее средство применяется для профи­лактики и лечения гриппа, ОРВИ, гепатита А, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего, при комплек­сной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах. Препарат хорошо переносится. Возможны диспептические явления, кратковременный озноб, по­вышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Полудан представляет собой биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотно­шениях). Препарат оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы про­стого герпеса. Применяется в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпети­ческих и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъюнктивитов, кератитов и кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, неври­тов зрительного нерва.

Побочные эффекты возникают редко и проявляются развитием аллергичес­ких реакций: зуд и ощущение инородного тела в глазу.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферона. Оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффекти­вен при системных заболеваниях соединительной ткани. Установлено радиоза­щитное и противовоспалительное действие препарата.

Арбидолназначают внутрь для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, а также при герпетических заболеваниях.

Интерлейкины:

рекомбинантный ИЛ-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный ИЛ-1бета (беталейкин).

Для цитокиновых препаратов естественного происхождения, содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответа, характерно многогранное воздействие на организм человека. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе.

Альдеслейкин - рекомбинантный аналог ИЛ-2. Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток - киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-1. Применяется при раке почек.

Беталейкин - рекомбинантный человеческий ИЛ-1 бета. Сти­мулирует лейкопоэз и иммунную защиту. Вводят под кожу или внутривенно при гнойных процессах с иммунодефи­цитом, при лейкопении в результате химиотерапии, при опухолях.

Ронколейкин— рекомбинантный препарат интерлейкина-2 -вводят внутривенно при сепсисе с иммунодефицитом, а также при раке почки.

Колониестимулирующие факторы:

Молграмостим (Лейкомакс) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Стимулирует лейкопоэз, обладает иммунотропной актив­ностью. Усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников, увеличивает содержание зрелых клеток в периферической крови, рост гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, обеспечиваю­щий механизмы фагоцитоза, повышает цитотоксичность в отношении злокаче­ственных клеток.

Филграстим (Нейпоген) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего факто­ра. Филграстим регулирует продукцию нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Ленограстим — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Представляет со­бой высокоочищенный протеин. Является иммуномодулятором и стимулятором лейкопоэза.

Синтетические иммуностимуляторы: левамизол, изопринозин полиоксидоний, галавит.

Левамизол(декарис), производным имидазола, применяют в качестве иммуностимулятора, а также в качестве противоглистного средства при аскаридозе. Иммуностимулирующие свойства левамизола связывают с повышением активности макрофагов и Т-лимфоцитов.

Левамизол назначают внутрь при рецидивирующих герпетических инфекциях, хроническом вирусном гепатите, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона). Препарат применяют также при опухолях толстого кишечника после хирургической, лучевой или лекарственной терапии опухолей.

Изопринозин— препарат, содержащий инозин. Стимулирует активность макрофагов, продукцию интерлейкинов, пролиферацию Т-лимфоцитов.

Назначают внутрь при вирусных инфекциях, хронических инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, иммунодефицитах.

Полиоксидоний — синтетическое водорастворимое полимерное соеди­нение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действи­ем, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естествен­ной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при ис­ходно сниженных показателях.

Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств.

Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью

1. Адаптогены и препараты растительного происхождения (фитопрепараты): препараты эхинацеи (иммунал), элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой и др.

Препараты эхинацеи обладают иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами. При приеме внутрь эти препараты повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, стимулируют продукцию интерлейкина-1, активность Т-хелперов, дифференцировку В-лимфоцитов.

Применяют препараты эхинацеи при иммунодефицитах и хронических воспалительных заболеваниях. В частности, иммуналназначают внутрь в каплях для профилактики и лечения острых респираторных инфекций, а также совместно с антибактериальными средствами при инфекциях кожи, дыхательных и мочевыводящих путей.

Общие принципы применения иммуностимуляторов у больных с вторичными иммунодефицитами

Наиболее обоснованным применение иммуномостимуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Главной мишенью иммуностимулирующих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса.

· Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.

· При проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания, иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии.

· Применять иммуномодуляторы целесообразно на фоне иммунологического мониторинга, который следует осуществлять вне зависимости от наличия или отсутствия исходных изменений в иммунной системе.

· Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для их применения является клиническая картина.

Понижение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.

Контрольные вопросы:

1. Что такое иммуностимуляторы, какие бывают показания к проведению иммунотерапии, на какие виды подразделяют иммунодефицитные состояния?

2. Классификация иммуномодуляторов по преимущественной изберательности действия?

3. Иммуностимуляторы микробного происхождения и их синтетические аналоги, их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

4. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги, их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

5. Препараты тимических пептидов и пептидов костного мозга их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

6. Препараты иммуноглобулинов и интерфероны (ИФН), их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

7. Препараты индукторов интерферона (интерфероногены), их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

8. Препараты интерлейкинов и колониестимулирующих факторов, их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

9. Синтетические иммуностимуляторы их фармакологичекие свойства, показания к применения, противопоказания, побочные эффекты?

10. Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью и общие принципы применения иммуностимуляторов у больных с вторичными иммунодефицитами?

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ротавирусная инфекция, иммунитет, цитокины, интерферон альфа-2b, пробиотики

Ротавирусная инфекция является наиболее частой причиной диареи в детском возрасте. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, практически каждый ребенок в течение первых трех – пяти лет жизни переносит ротавирусную инфекцию независимо от расы и социально-экономического статуса [1]. Актуальность данной проблемы определяется не только чрезвычайно широкой распространенностью ротавируса в популяции. Тяжелое течение заболевания сопровождается развитием эксикоза различной степени, нарушениями ферментации углеводов, дисбиозом кишечника, высоким риском осложнений (гиповолемическим шоком, поражением центральной нервной системы), а также возможностью внутрибольничного инфицирования и, как следствие, ухудшением состояния больного и увеличением сроков его госпитализации.

Основные патогенетические механизмы развития осмотической диареи при ротавирусной инфекции в настоящее время хорошо известны. Это прямое цитопатическое действие ротавируса на энтероциты, влияние энтеротоксина, вторичная дисахаридазная, главным образом лактазная, недостаточность и нарушение функций индигенной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь касающихся синтеза короткоцепочечных летучих жирных кислот [2]. Вместе с тем не до конца изучено действие ротавируса на иммунную систему, что может иметь значение для последующего формирования внекишечных проявлений заболевания, хронизации инфекции, ее рецидивов, определения триггера возникновения аутоиммунного поражения ЖКТ. В свою очередь определение особенностей иммуногенеза ротавирусной инфекции позволит теоретически обосновать назначение иммунопрепаратов для лечения детей с этим заболеванием.

При острых кишечных инфекциях (ОКИ) бактериальной этиологии иммунологические сдвиги характеризуются снижением фагоцитарной активности нейтрофилов и содержания общего иммуноглобулина (Ig) M в сыворотке крови [3]. При иерсиниозе отмечается дефицит CD ₃ и CD ₄ с повышением CD ₈ субпопуляций лейкоцитов [4]. При ОКИ, вызванных условно патогенной флорой, наблюдается снижение количества иммунорегуляторных клеток и IgG с одновременным увеличением IgM [5]. Как правило, все ОКИ независимо от этиологии протекают на фоне местной иммуносупрессии и дефицита IgA _s , который связывается с патогенными и условно патогенными микроорганизмами как вирусного, так и бактериального происхождения и препятствует их адгезии на эпителиоцитах кишечника [6].

Особенности функционирования иммунной системы в детском возрасте не позволяют в должной мере защитить слизистую оболочку ЖКТ в частности и организм в целом от воздействия патогенных микроорганизмов. Доказано, что в течение нескольких лет после рождения иммунитет остается несовершенным: у детей количество плазмоцитов, синтезирующих IgA _s , приближается к аналогичному показателю у взрослых только ко второму году жизни, а содержание мукозального IgA – лишь к шести – восьми годам. Иммунная система новорожденного формируется под влиянием контактов с пищевыми и бактериальными антигенами, в том числе с антигенами нормальной индигенной микрофлоры ЖКТ, обладающими иммуномодулирующим эффектом [7].

Иммунитет и микрофлора взаимосвязаны, что подтверждается участием бифидобактерий и лактобацилл в синтезе таких факторов иммунной защиты, как лизоцим, пропердин, комплемент, IgA _s , активация фагоцитоза, стимуляция системы цитокинов и интерферонов [8]. При дисбактериозе I–II степени происходит активация местного иммунитета (повышается уровень IgA _s и лизоцима в копрофильтратах), тогда как при дисбиозе III степени эти иммунные механизмы истощаются, концентрация общих IgA и IgG в сыворотке крови снижается, фагоцитарная активность лейкоцитов угнетается.

Преимущества пробиотиков, содержащих бифидобактерии и лактобациллы, перед другими препаратами заключаются в уникальном сочетании физиологичности и комплексности терапевтического действия, возможности комбинации с другими лекарственными средствами (в том числе антибиотиками) при практически полном отсутствии противопоказаний и побочных эффектов [9, 10]. Колонизация бифидо- и лактофлорой ЖКТ ребенка с момента рождения и поддержание экологического равновесия между макро- и микроорганизмами впоследствии становятся залогом нормального функционирования иммунной системы [10–12]. Эти пробиотические бактерии оказывают не просто иммуностимулирующее, а иммуномодулирующее действие, по-разному влияя на здоровых и больных людей [13, 14].

Несмотря на сложный процесс взаимодействия между микрофлорой и организмом хозяина (состав бифидобактерий и лактобацилл у каждого человека в принципе уникален) [15], у больных с воспалительными процессами различной локализации пробиотики, содержащие эти микроорганизмы, модулируют иммунный ответ [16].

Бифидобактерии и лактобациллы влияют как на клеточное, так и на гуморальное звено иммунитета. Например, прием бифидумбактерина восстанавливает ранее сниженное содержание Т-хелперов, Т-супрессоров и их субпопуляций (CD ₂ , CD ₄ , CD ₈ , CD ₁₉ ), а также соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, но не влияет на исходно нормальное количество иммунокомпетентных клеток [13]. Лактобациллы способны значительно усиливать цитотоксическую активность NK-клеток (natural killer – естественные киллеры) [17]. Bifidobacterium bifidum активирует фагоцитоз, причем это действие сохраняется в течение шести недель по окончании его введения [18, 19]. Так, в исследовании, проведенном в 2010 г., было установлено, что прием Lactobacillus (L) GG снижает риск возникновения инфекции верхних отделов респираторного тракта у детей, посещающих детский сад. Прием LGG был рекомендован для профилактики возникновения инфекции верхних отделов респираторного тракта у детей [20].

Данные микроорганизмы являются адъювантами гуморального иммунного ответа, поскольку способствуют нарастанию общего количества сывороточного Ig и специфического IgA к бактериальным возбудителям [21]. Кроме того, лактобациллы способствуют интенсивной продукции интерферонов, особенно интерферона альфа, которая начинается со вторых суток от момента введения пробиотика и продолжается две – четыре недели и более [17, 22].

Различные виды лактобацилл, в том числе L. plantarum, увеличивают синтез моноцитами периферической крови таких цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкин (ИЛ) 6, 10 и 12. Причем по активности они превосходят липополисахариды, являющиеся основной частью бактериальных эндотоксинов, что свидетельствует о стимуляции ими неспецифического клеточного иммунитета [23, 24]. В исследовании, проведенном в 2001 г., получены данные о том, что прием LGG снижает риск возникновения инфекции респираторного тракта у детей и необходимость назначения антибиотиков при осложнениях этих инфекций [25].

Пероральный способ введения пробиотиков и колонизация бифидобактериями и лактобациллами преимущественно толстого кишечника не ограничивают их влияние на иммунитет лишь иммунокомпетентными клетками ЖКТ [19]. Так, бифидобактерии и различные виды лактобацилл, включая L. plantarum, взаимодействуя с М-клетками пейеровых бляшек и эпителиальными клетками в кишечнике, способны индуцировать специфический иммунный ответ на различные антигены. При этом повышается содержание В-лимфоцитов и титров продуцируемых ими антител класса IgA в слизистой оболочке дыхательных путей [26, 27].

Таким образом, механизм иммуномодулирующего действия бифидо- и лактофлоры, по мнению большинства авторов, обусловлен усилением активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда, NK-клеток, процессов фагоцитоза, увеличением продукции сывороточных Ig, интерферонов альфа и гамма, стимуляции Т-лимфоцитов. Клеточная стенка этих бактерий содержит мурамилдипептид, который активирует лимфопролиферативный ответ на Т- и В-клеточные митогены, стимулирует генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов и продукцию Ig. Мурамилдипептид усиливает цитотоксичность естественных киллеров и макрофагов, стимулирует синтез ИЛ-1 и -6, ФНО-альфа и прочих цитокинов [28].

Для коррекции указанных особенностей иммунной системы у детей раннего возраста и негативного воздействия на иммунитет ротавирусов наряду с пробиотиками целесообразно использовать препараты интерферона, которые оказывают иммуномодулирующее и противовирусное действие, положительно влияют на динамику клинических проявлений заболевания [29]. Одним из широко применяемых препаратов данной группы считается человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b в виде ректальных суппозиториев.

Целью настоящей работы стало определение особенностей иммунного статуса и эффективности иммунотерапии при ротавирусной инфекции у детей.

Материал и методы исследования

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 6.1 с использованием параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона, Уитни – Манна и Фишера.

Результаты и их обсуждение

Этиологию ОКИ удалось установить у 81,4% больных. В частности, у 53,8% причиной заболевания стал ротавирус, у 9,7% – норовирус, у 3,4% – астровирус, у 9,7% – микст-вирусная инфекция, у 4,8% – сальмонеллез. Диарея осмотического типа встречалась у 109 (75,2%) пациентов, секреторного – у 13 (8,9%), инвазивного – у 12 (8,3%) больных. У 11 (7,6%) детей заболевание протекало без диареи. По топике поражения ЖКТ чаще регистрировался гастроэнтерит – 76,6%.

ОКИ протекала в легкой форме у девяти (6,2%) больных, в среднетяжелой – у 119 (82,1%), в тяжелой – у 17 (11,7%) детей. Длительность лихорадки оказалась достоверно менее продолжительной при легком течении заболевания по сравнению со среднетяжелыми и тяжелыми формами – 1,22 ± 0,83, 2,32 ± 1,18 и 3,17 ± 1,07 суток соответственно (р ® Малыш и интерферон альфа-2b, как и во второй группе, зарегистрировано достоверное сокращение симптомов интоксикации относительно контроля, а также положительная динамика иммунологических показателей: снижение уровня провоспалительного цитокина – ИЛ-6 – и повышение содержания интерферона гамма, индуцированного до нормы, у 66,7% пациентов по сравнению с пациентами четвертой группы (р ® Малыш, в отличие от пациентов, находившихся на базисной терапии или лечившихся по стандарту в сочетании с пробиотиком, в 1,5 раза реже болели острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) (рисунок). При этом заболевание у них протекало в легкой и среднетяжелой форме – 53,2 и 46,8% соответственно.

Острый период ОКИ независимо от типа диареи характеризуется активацией гуморального звена иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию, что выражается в снижении уровня сывороточного IgA и повышении IgМ, а также дефицитом клеточного звена иммунитета, проявляющимся снижением показателей фагоцитоза.

В период ранней реконвалесценции ОКИ при повышении в сыворотке крови концентрации IgA и сохранении высокой концентрации IgМ снижается уровень IgAs в копрофильтрате, что свидетельствует о купировании местной воспалительной реакции в кишечнике на фоне формирования адекватного иммунного ответа.

Иммуносупрессивное действие ротавируса подтверждается снижением индуцированной продукции интерферонов альфа и гамма на протяжении всего течения инфекции, что служит обоснованием включения иммунотерапии в комплекс терапевтических мероприятий у больных ротавирусной инфекцией.

Применение у пациентов пробиотика Бифиформ ® Малыш, содержащего LGG и ВВ-12, способствует положительной клинико-иммунологической динамике в острый период заболевания и может быть рекомендовано в комплексном лечении ротавирусной инфекции.