Энтеровирусная инфекция и сахарный диабет

Статья почвящена инфекционным факторам развития сахарного диабета у детей. Подчеркивается необходимость настороженности врачей в отношении энтеровирусной инфекции, полиморфизма ее проявлений, тяжелых поражений многих органов и систем с формированием сомат

The article is dedicated to infectious factors of diabetes mellitus in children. The need for doctors caution in respect of enteroviral infection, polymorphism of its representations, severe lesions of multiple organs and systems with formation of somatic problems were highlighted.

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее важных и сложных для современной медицины заболеваний, что обусловлено его широким распространением, клиническим полиморфизмом и тяжестью осложнений [1–6]. Летальность при СД выше в 2–3 раза по сравнению с больными без него. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) характеризует инсулинзависимый СД (ИЗСД, или СД 1-го типа) как эпидемию неинфекционного генеза из-за значительного роста среди детей и подростков [2–5]. Прогнозируется, что заболеваемость ИСЗД за период с 2005 по 2020 гг. у детей младше 5 лет увеличится в 2 раза, а общая распространенность его у детей до 15 лет возрастет на 70%, поэтому госпитализация также увеличится [7].

В настоящее время смертность от острых осложнений СД (диабетической комы) не превышает 1%, но вместе с повышением продолжительности жизни больных возникла новая проблема — сосудистые осложнения СД [8]. Развитие СД сопровождается 3–4-кратным увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и уменьшением ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с лицами, не имеющими СД. Возникающие кардиоваскулярные нарушения в детском возрасте при ИЗСД становятся основной причиной смертности у взрослых пациентов. Миокардиодистрофия в большинстве случаев приводит к развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений СД 1-го типа.

На сегодняшний день существуют только единичные работы, посвященные данной проблеме у детей. Основная же масса представленных работ касается взрослого контингента, хотя известно, что формирование осложнений начинается в детском возрасте, когда данные изменения еще обратимы и есть возможность предотвратить их прогрессирование. Кроме того, имеет место неоднозначная трактовка результатов исследования ввиду их малочисленности и отсутствия единой комплексной оценки всех звеньев патогенеза сосудистых осложнений.

Основным патогенетическим механизмом, участвующим в развитии кардиоваскулярных нарушений при СД 1-го типа, является диффузный генерализованный патологический процесс, который поражает всю систему микроциркуляции — микроангиопатия с нарушением метаболизма сердечной мышцы, изменение нервной регуляции сердца, развитие изменений в рамках кардиоренального синдрома и эндотелиальной дисфункции. У детей и подростков, больных СД 1-го типа, на ранних его стадиях происходит также развитие диабетической микроангиопатии зрительного анализатора, обусловленного хронической гипергликемией, хронической гипоксией, активизирующей процессы ангиогенеза [9]. Признанным механизмом повреждения миокарда при СД является уменьшение коронарного резерва вследствие гипергликемии (микроангиопатии), гипертриглицеридемии, эндотелиальной дисфункции.

Поражение сердца при СД развивается вследствие воздействия ряда неблагоприятных факторов, приводящих к повреждению миокарда, его реактивной гипертрофии, фиброзу на фоне функциональных и структурных изменений мелких сосудов, метаболических нарушений и кардиальной автономной нейропатии [10]. СД является мощным и независимым фактором риска развития мерцательной аритмии и трепетания предсердий. Следует отметить, что нередко асимптоматические пароксизмы и пароксизмы, сопровождающиеся клинической симптоматикой, находятся в соотношении 12:1, и задачей клиницистов является раннее предупреждение этих состояний [11]. СД и мерцательная аритмия тесно связаны между собой по ряду факторов, ускоренному развитию атеросклероза с формированием фибросклероза с ишемизирующим воздействием на миокард, ремоделированием иннервации предсердий и другие.

Известно, что в происхождении ИЗСД ведущую роль играют такие аутоиммунные механизмы повреждения эндокринной ткани поджелудочной железы, индуцированные вирусной инфекцией, на фоне генетически обусловленных нарушений иммунитета, которые приводят к гибели бета-клеток поджелудочной железы, абсолютному дефициту инсулина и нарушению утилизации глюкозы. Однако инфекционным факторам развития СД у больных, в частности у детей, до настоящего времени уделялось мало внимания. В литературе имеются единичные сообщения о поражении сердца при СД инфекционного характера. Среди всех групп вирусов преимущество имеют энтеровирусы.

Клинический полиморфизм при энтеровирусной инфекции проявляется не только разнообразием клинических форм, но и тем, что у одного и того же больного данная инфекция может проявляться в различных вариантах.

Было проведено изучение морфологических маркеров вирусов при биопсии у 57 больных с аритмогенной кардиопатией правого желудочка (АКПЖ) (средний возраст пациентов 48 ± 12 лет). Результаты исследования (биопсийного и аутопсийного) свидетельствовали в пользу врожденного генеза кардиомиопатии. В преобладающем количестве случаев у пациентов были выявлены энтеровирусы. Экспрессия антигена энтеровирусов была обнаружена в цитоплазме кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках, эндотелиоцитах сосудов [12].

Отечественная история изучения значения различных вирусов как причин манифестации ИЗСД относится к 1980-м гг. и связана с именами таких ученых, как Л. С. Лозовская, В. В. Смирнов, Н. А. Мазурина и др. [14, 15].

К энтеровирусной инфекции в последние годы приковано внимание специалистов всего мира. Преимущественно зарубежными учеными в последние годы были собраны метаанализы, разрабатываются программы, методы диагностики и профилактики энтеровирусной инфекции. Столь пристальное внимание обусловлено серьезностью и тяжестью последствий энтеровирусной инфекции во многих областях медицины и, в частности, в эндокринологии. ВОЗ характеризует ИЗСД как эпидемию. К сожалению, среди отечественных специалистов-эндокринологов пока нет такой настороженности и понимания значения этой инфекции как причины развития ИЗСД, хотя за рубежом уже создается вакцина от энтеровирусной инфекции для предупреждения развития СД [16, 17].

Учитывая важность настоящей проблемы, первоначально мы преследовали основную цель — выявить изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у детей, умерших от ИЗСД за 20-летний период времени (1991–2011). Однако, принимая во внимание данные литературы последних лет, в ходе исследования был проведен анализ патологоанатомических данных и поиск этиотропных вирусов, которые обладают полиорганным поражением (сердца, бета-клеток поджелудочной железы и др. органов).

За данный период времени, по материалам вскрытий Морозовской ДГКБ, умерло 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек) с диагнозом СД 1-го типа (рис. 1).

Как видно из рис. 1, большинство летальных исходов у детей с СД 1-го типа приходилось на 1991–2003 гг. В последующие годы, очевидно, в связи с отработкой методов лечения и контроля как во всем мире, так и у нас в стационаре, количество летальных исходов значительно уменьшилось.

ИЗСД впервые выявленный был у 11 детей, СД 1-го типа со стажем от 1,5 до 12,5 лет — у 5 детей (31,3%). Возраст детей был следующим: 1–3 года — 2 чел.; 3–6 лет — 3; 6–9 лет — 4; 9–12 лет — 1; 12–15 лет — 6. Таким образом, 56,3% детей были в возрасте от 1 до 9 лет и 43,7% — старше 9 лет. Основным диагнозом при поступлении у всех больных был СД 1-го типа, кето­ацидотическая кома. Причина летального исхода — отек головного мозга.

Анализируя клиническую симптоматику дебюта заболевания и тех симптомов, с которыми дети поступали в стационар, следует сказать, что у 14 больных (87,5%) заболевание началось с характерных симптомов — жажды и похудания, однако у 11 детей (68,8%) имели место симптомы инфекционного заболевания, такие как острое респираторное заболевание (4 чел.), боль в горле (1 чел.), пневмония (1 чел.), энцефалит (1 чел.), аппендицит (?) (у детей с болями в животе) (табл. 1). У одного ребенка диагноз был установлен случайно во время диспансеризации, другой поступил в стационар в кардиологическое отделение с пароксизмальной тахикардией. Сложность диагностики во многом была связана с краткостью пребывания в стационаре. Так, 9 детей (56,3%) погибли в первые сутки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), находясь в коме.

По данным патологоанатомического исследования оказалось, что у большего количества детей (14 из 16) имели место различные фетодисплазии, которые ни у одного ребенка, несмотря на возраст (многие из них старшего возраста) не были выявлены. Среди фетодисплазий выделены 2 группы: у 5 детей — нарушение лобуляции легких, у 8 — пороки развития (головного мозга — 3, сердца — 1, почек — 2, добавочная селезенка — 1, гепатобластома — 1).

Основными осложнениями были следующие:

• двухсторонняя пневмония — 10 (62,5%);
• панкреатит — 10 (62,5%);
• менингит, энцефалит — 6 (37,5%);
• миокардит — 6 (37,5%);
• вторичный иммунодефицит — 3 (18,8%).

Возбудители, выделенные по результатам патологоанатомических исследований, представлены в табл. 3.

У 12 детей были выделены следующие вирусы — энтеровирусы (у 8 пациентов), вирусы респираторной группы (аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп, грипп) — у 5 больных. У двух больных были обнаружены герпесвирусы.

Таким образом, преобладающими возбудителями были энтеровирусы, обнаруженные у 8 детей (50% случаев). Однако у 5 детей с неуточненной генерализованной инфекцией (им не было проведено вирусологическое обследование) изменения в органах были однотипны таковым у 8 больных с энтеровирусами, поэтому, возможно, энтеровирусная инфекция имела место у большего количества детей. Энтеровирусная инфекция была представлена следующими серотипами: Коксаки А (3, 4, 5) — у 6 детей; Коксаки В — у 4, энтеровирусы — у 3 детей; смешанное течение — у 4. Для энтеровирусной инфекции были характерны поражения следующих органов: сердца — 7 пациентов (87,5% случаев), головного мозга — 6 (75%), поджелудочной железы — 5 (62,5%), печени — 5 (62,5%), почек — 4 (50%), фетодисплазии — 6 (75%), желудочно-кишечного тракта — 2 (25%).

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы были оценены нами ретроспективно по анализу электрокардиограммы (ЭКГ) (прижизненно), а также после вскрытия (по его результатам и гистологии). По результатам ЭКГ регистрировалась перегрузка правых отделов сердца, аритмия, брадикардия, удлинение систолы желудочков, нарушение внутрижелудочковой проводимости. У одного ребенка имела место пароксизмальная тахикардия. Артериальная гипотензия превалировала и была выявлена у 6 детей, гипертензия — у 2.

У всех 16 детей с ИЗСД проводилась морфологическая и гистологическая оценка состояния сердечно-сосудистой системы по следующим параметрам: масса сердца, наличие гипертрофии камер сердца, фиброэластоз, состояние коронарных сосудов.

На вскрытии у 7 детей имело место увеличение размеров сердца, у 7 — уменьшение, причем эти изменения не зависели от давности течения СД. Дилатационная кардиомиопатия была выявлена у большинства — у 12 детей (75% случаев), фиброэластоз эндокарда — у 11 больных (68,7% случаев), миокардит — у 6 (37,5%). Коронарные сосуды изменены не были практически ни у кого из детей, за исключением одного ребенка, у которого обнаружено утолщение коронарных артерий (сочетание энтеро- и вирусов респираторной группы). Описаны общие следующие изменения миокарда: миокард дряблый, очаги гистиоцитарной инфильтрации, очаговый склероз, фиброз, миксоматоз клапанов, утолщение створок, их сращение, агломерация папиллярных мышц. Отмечается белковая дистрофия кардиомиоцитов, гибель клеток, распад миофибрилл. В сосудах — очаговый фиброз, дистрофия стенок. Выявленные изменения, в первую очередь, имели место у всех детей с энтеровирусной инфекцией.

Следует заметить, что изменения со стороны сердца и поджелудочной железы взаимосвязаны у детей. Наши данные аналогичны таковым, полученным авторами из г. Новосибирска А. В. Деминой и С. В. Нетесовым, которые выделяли формы энтеровирусной инфекции, связанные с серологическими штаммами. Например, перикардит и миокардит встречался при вирусах Коксаки В 1–5 типов, вирусах ЕСНО 1-го, 6-го, 9-го, 19-го типов; а диабет регистрировался при вирусах Коксаки А 9-го, В 1–5 типов [18].

Со слов мамы, ранее не болел, но врачи отмечали вегетососудистую дистонию по гипотоническому типу.

По результатам патологоанатомического исследования был установлен следующий диагноз: генерализованная смешанная инфекция: менингоэнцефалит с лейкомаляцией, мелкоочаговый продуктивный панкардит, продуктивный полиневрит, продуктивный гепатит, интерстициальный нефрит. Вирусологическое обследование: были выделены следующие вирусы: энтеровирусы групп А, В, С, а также вирусы респираторной группы (гриппа, парагриппа, аденовирус).

Выявлены следующие фетодисплазии: трехстворчатого клапана, гипоплазия хрящевых пластин субсегментарных бронхов, двудолевое правое легкое, добавочная селезенка, атрофия тимуса, внутренняя гидроцефалия.

Патологоанатомический эпикриз: смерть ребенка 3 лет с множественными дисплазиями, генерализованной смешанной инфекцией, СД 1-го типа впервые выявленным с развитием кетоацидоза и гиперосмолярной комой наступила от лейкомаляции вещества головного мозга.

Патологоанатомические исследования сердца: на разрезе — истончение миокарда правого желудочка до 0,2 см (норма — 0,27 см), расширение полостей желудочков, утолщение миокарда левого желудочка. Папиллярные мышцы в правом желудочке практически отсутствуют, хордальные нити прикрепляются к стенке желудочка, остальные укорочены, хаотически расположены, третьи — несколько удлинены. На створках клапанов мелкие мукоидные прозрачные узелки. Гистология сердца: утолщение коронарных артерий, мукоидное набухание клапанов, мелкие очаги лимфоидной инфильтрации в эпикарде, миокарде, эндокарде, отек интерстиция. В некоторых нервных стволах эпикарда — гибель клеточных элементов и гистиоцитарная инфильтрация.

На рис. 2 представлены гистологические изменения сердца ребенка.

Данный случай демонстрирует взаимосвязь поражений многих органов и систем, в частности, сердца и поджелудочной железы с энтеровирусной инфекцией. Принимая во внимание наличие фетодисплазий, заражение, вероятнее всего, произошло во внутриутробном периоде. Известно, что энтеровирусная инфекция может иметь персистирующее течение, принимать аутоиммунные формы и обостряться под действием вирусов респираторной группы, как, возможно, в данном случае.

Подводя итог данной работы, хочется еще раз подчеркнуть особую важность и необходимость настороженности врачей многих специальностей в отношении энтеровирусной инфекции, полиморфизма ее проявлений, тяжелых поражений многих органов и систем с формированием соматических проблем (миокардит, панкреатит, интерстициальный нефрит, ИЗСД, менингит и т. д.). На сегодняшний день необходимо развивать диагностику энтеровирусной инфекции, так как даже при большом желании мы не имеем возможности полноценного обследования на эту инфекцию не только в Москве, но и в России в целом. Увеличение количества случаев энтеровирусной инфекции в виде вспышек, эпидемий, рост заболеваемости менингитами, СД 1-го типа во всем мире — тому подтверждение.

Литература

1. Эндокринология: национальное руководство // Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 1072 с.
2. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение: Монография (текст) / И. А. Бондарь, В. В. Климонтов, И. П. Рогова, А. П. Надев. Новосибирск: Издательство НГТУ, 2008, 272 с.
3. Щербачева Л. Н., Ширяева Т. Ю., Сунцов Ю. И., Кураева Т. Л. Сахарный диабет 1-го типа у детей Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность // Проблемы эндокринологии. 2007. № 2, с. 24–29.
4. Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум Паблишинг, 2006, 600 с.
5. Joslin`s diabetes mellitus: selected chapter from Fourteenth edition/edited by C. Roland Kahn et al. Boston, 2005, 328 p.
6. Дедов И. И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: Универсум Паблишинг, 2002. 391 с.
7. Christopher C. Patterson, Gisela G. Dahlquist, Eva Gyurus, Anders Green, Gyula Soltesz and the EURODIAB Study Group. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study // Lancet. 2009; Vol. 373; 2027–2033.
8. Дедов И. И., Петеркова В. А., Кураева Т. Л. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков. М., 2003.
9. Пузикова О. З., Афонин А. А., Михайличенко Л. С. Ранняя диагностика микрососудистых осложнений зрительного анализатора у детей и подростков при сахарном диабете 1-го типа // Педиатрия. 2011, т. 90, № 6, с. 6–11.
10. Сторожаков Г. И., Эттингер О. А., Швецова И. К. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения поражения сердца у больных с сахарным диабетом // Атмосфера. Новости кардиологии, 2010. № 4, с. 2–11.
11. Александров А. А. Мерцательная аритмия и сахарный диабет: в борьбе за майку лидера // Consilium medicum (эндокринология). 2010, т. 12, № 12, с. 28–36.
12. Митрофанова Л. Б., Бещук О. В., Татарский Р. Б., Лебедев Д. С. Аритмогенная кардиопатия правого желудочка и вирусная инфекция: возможные сочетания и роль в генезе желудочковых тахиаритмий // Вестник аритмологии. 2009, № 58, с. 15–19.
13. Протасеня И. И., Молочный В. П. Энтеровирусная инфекция у детей в Хабаровске // Детские инфекции. 2010, т. 9. № 1, с. 8–12.
14. Лозовская Л. С., Смирнов В. В., Еремина Г. В., Мазурина Н. А. и др. Значение острых респираторных заболеваний и детских инфекций в развитии сахарного диабета у детей // Вопр. охраны мат. и детства. 1980, № 7, с. 20–23.
15. Лозовская Л. С., Лаврова И. К., Светлышев С. Д., Десятскова Р. Г. и др. Антитела к некоторым вирусам у детей в динамике сахарного диабета // Вопросы вирусологии. 1983. № 4, с. 103–108.
16. Wing-Chi Yeung, W. D. Rawlinson, M. E. Craig. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies // BMJ. 2011, 342: d35.
17. Al-Shaheeb A., Talati R., Catteau J., Sanderson R. et al. Enterovirus infections are commone in children at risk of type 1 diabetes. 2010, 59 (suppl 1): А 67-ОR.
18. Демина А. В., Нетесов С. В. Энтеровирусы: многообразие клинических проявлений // Бюллетень Со РАМН. 2009, № 6 (140), с. 116–126.

Т. А. Полилова*
М. С. Савенкова*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Смирнов* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Е. Е. Петряйкина**, доктор медицинских наук, профессор
И. Е. Колтунов**, доктор медицинских наук, профессор
Л. Н. Каск**
Н. В. Бузина**

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, Москва

Цель. Проанализировать связь между текущей энтеровирусной инфекцией с диагнозом молекулярного тестирования и развитием аутоиммунитета или диабета типа 1.

Дизайн Систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований, проанализированных с помощью моделей случайных эффектов.

Источники данных PubMed (до мая 2010 г.) и Embase (до мая 2010 г.), никаких языковых ограничений, исследований только у людей; справочные списки идентифицированных статей; и контакт с авторами.

Изучить критерии отбора. Когортные или случайные исследования, измеряющие энтеровирусную РНК или вирусный белок в крови, стуле или ткани пациентов с преддиабетом и диабетом, с адекватными данными для расчета коэффициента шансов и 95% доверительных интервалов.

Результаты. В 24 статьях и двух тезисах (все исследования по контролю за случаями), которые соответствовали критериям приемлемости, было включено 4448 участников. Дизайн исследования сильно различался с высоким уровнем статистической неоднородности. Два отдельных результата были связаны с диабетом, связанным с аутоиммунностью или диабетом типа 1. Мета-анализ показал значительную связь между энтеровирусной инфекцией и аутоиммунсом, связанным с диабетом 1 типа (отношение шансов 3,7, 95% доверительный интервал 2,1-6,8, гетерогенность χ2 / df = 1,3) и клинический диабет 1 типа (9,8, 5,5-17,4, χ2 / DF = 3,2).

Выводы Существует клинически значимая связь между энтеровирусной инфекцией, обнаруженной с помощью молекулярных методов и диагнозом аутоиммунитет / тип 1. Большие проспективные исследования потребуются для установления четкой временной связи между энтеровирусной инфекцией и развитием аутоиммунных заболеваний и диабета типа 1.

Считается, что диабет типа 1 обусловлен сложным взаимодействием между генетической предрасположенностью, иммунной системой и факторами окружающей среды1. В последние десятилетия наблюдается быстрый рост заболеваемости диабетом типа 1 детского возраста во всем мире, особенно у лиц, не достигших возраста 5,2
3
4
5
6 В Европе с 1989-2003 гг. Среднегодовой прирост составил 3,9%, что слишком быстро объяснялось только генетикой4. Доказательства в поддержку предполагаемой роли вирусных инфекций в развитии диабета типа 1 происходят из эпидемиологических исследований, которые показали значительные географические различия в заболеваемости, сезонный характер представления болезни, 2
3
7
8 и увеличение заболеваемости диабетом после эпидемий энтеровируса.9

Энтеровирусы являются, пожалуй, наиболее хорошо изученным фактором окружающей среды в отношении диабета 1 типа. Возможная связь была впервые сообщена Gamble et al в 1969, 10 со многими последующими исследованиями на людях и на животных моделях диабета, демонстрируя ассоциацию, в частности с коксасикивирусом B-4. Более высокие показатели энтеровирусной инфекции, определяемые путем обнаружения энтеровирусного IgM или IgG, или обеих, вирусной РНК с обратной транскрипционной полимеразной цепной реакцией (RT PCR) и вирусным капсидным белком были обнаружены у пациентов с диабетом при диагнозе по сравнению с контрольными 11.
12
13
14
15
16
17 Проспективные исследования также показали больше энтеровирусных инфекций у детей, у которых развились островковые аутоантитела или последующий диабет, или оба; а также временную связь между инфекцией и аутоиммунностью 13.
18
19
20

Связь между энтеровирусной инфекцией и диабетом не соответствует во всех исследованиях, 21
22
23
24, и этот вопрос остается спорным25. Кроме того, на животных моделях вирусные инфекции также могут защищать от диабета.25 В систематическом обзоре серологических исследований cxsackie B-вируса не было обнаружено ассоциации с диабетом 1 типа, 26, но на сегодняшний день нет систематического обзора молекулярных исследований. Исходя из гипотезы о том, что энтеровирусная инфекция увеличивает риск развития аутоиммунитета поджелудочной железы или диабета типа 1 или и того и другого, мы провели систематический обзор контролируемых исследований, в которых использовались молекулярные вирусологические методы для изучения связи между энтеровирусами и диабетом 1 типа.

Исследования имели право на включение, если они были случайными или когортными исследованиями (в том числе опубликованными в виде писем или рефератов); измеренная энтеровирусная РНК или вирусный капсидный белок в крови, стуле или ткани пациентов с диабетом и диабетом; и предоставили адекватные данные для расчета коэффициентов шансов и 95% доверительных интервалов. У исследуемого населения никаких ограничений не было. Мы включили только те исследования, которые использовали молекулярные методы для обнаружения вирусов (такие как RT-PCR (обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция), гибридизация in situ или иммуноокрашивание для обнаружения вирусного белка капсида) для идентификации текущей или недавней инфекции и потому, что молекулярное тестирование в настоящее время является стандартом для диагностики острой энтеровирусной инфекции.

Результаты выявленных исследований были разделены на две группы: преддиабет и диабет, в зависимости от того, был ли результат аутоиммунитета или диабета 1 типа. Существовали четыре основных категории случаев: аутоантител положительный, недавно диагностированный диабет 1 типа, установленный диабет 1 типа и возможный диабет 1 типа. Последние три были объединены в группу диабета.

Мы рассчитали нескорректированные коэффициенты шансов с 95% доверительными интервалами и значениями Р для идентификации энтеровируса у пациентов с преддиабетом по сравнению с отсутствием диабета и пациентов с диабетом по сравнению с отсутствием диабета по опубликованным данным с использованием метода Мантела-Хензеля. Анализ проводился как с фиксированными, так и с случайными эффектами. Из-за наличия значительной гетерогенности мы представили только результаты моделей случайных эффектов. Комбинированные коэффициенты вероятности были также рассчитаны для разных подгрупп исследований в соответствии с проектом исследования. Статистическая гетерогенность была исследована с помощью Q-теста Кокрана и статистики I2, которая обеспечивает относительную величину дисперсии суммарного эффекта, вызванного гетерогенностью между исследованиями.

Мы оценили качество исследования с использованием шкалы оценки качества Ньюкасла-Оттавы (NOS) для исследований по контролю за ситуацией, как рекомендовано Кокрановским сотрудничеством.27 Были оценены три области: выбор, сопоставимость и воздействие, дающие возможный общий балл 9, с 5 или более классифицированы как хорошие методы. В категории сопоставимости изучались исследования того, контролируются ли они по возрасту и времени выборки, поскольку это два фактора, наиболее вероятно влияющие на заболеваемость энтеровирусной инфекцией.

Наш поиск дал в общей сложности 114 публикаций и тезисов. После обзора названий и тезисов мы определили и включили 25 соответствующих документов — два письма и 23 статьи. Мы также включили данные из двух исследований, опубликованных только в виде тезисов. Все из них были исследованиями случай-контроль (шесть были вложенными исследованиями случай-контроль, которые использовали образцы, собранные перспективно20
22
28
29
30). Один из них был исключен, поскольку это было экспериментальное исследование13, анализирующее те же данные, что и дублирующаяся публикация.20 Из 26 оставшихся исследований восемь содержали более одной группы случаев14
16
22
31
32
33
34
35, и они были проанализированы отдельно, в результате чего было проведено 34 исследования. Из них девять были исследованиями до диабета (198 случаев и 733 контрольных), а 25 — исследованиями диабета (1733 случая и 1784 контрольных).

В 30 исследованиях использовалась RT-PCR или гибридизация in situ для обнаружения энтеровирусной РНК, а четыре выполняли иммуноокрашивание белка энтеровирусного капсида vp1 на образцах аутопсии поджелудочной железы (таблицы 1 и 2). В группе до диабета все, за исключением двух исследований, определяли аутоиммунитет как положительность по меньшей мере для одного аутоантитела, связанного с диабетом 1 типа (таблица 1). Исследовательские популяции различаются по возрасту. В то время как в большинстве исследований изучались дети и подростки (в возрасте 16 лет и ниже), некоторые из них включали взрослых до 53 лет.

Резюме молекулярных исследований, изучающих преддиабет и энтеровирусы

T1DM = сахарный диабет 1-го типа; ICA = аутоантитела островковых клеток; GADA = аутоантитела декарбоксилазы глутаминовой кислоты; IA2A = антитело антигена островковых клеток; IAA = аутоантитела к инсулину; EV RNA = РНК энтеровируса; RT PCA = обратная транскрипционно-полимеразная цепная реакция; IQR = межквартильный диапазон.

Резюме молекулярных исследований, исследующих диабет 1 типа (T1DM) и энтеровирусов

EV RNA = РНК энтеровируса; RT PCA = обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция.

Оценки Ньюкасла-Оттавы варьировались от 3 до 8, при этом 24 исследования оценивали 5 и более (таблица 3), что указывало на достаточно хорошее методологическое качество в целом, без исследований, сообщающих об отсутствии ответа.

Качество доказательств в молекулярных исследованиях, изучающих диабет 1 типа (T1DM) и энтеровирусы

* II = вложенное исследование случай-контроль; III-3 = исследование случай-контроль.59

На рисунке 1 представлено индивидуальное и суммарное соотношение шансов девяти исследований, проведенных до диабета. Коэффициенты коэффициентов варьировались от 0,1 до 483 с суммарным коэффициентом шансов 3,7 (95% доверительный интервал от 2,1 до 6,8, P 1 указывают на неоднородность.

Три из вложенных исследований по контролю над случаями также отдельно изучали период шести или двенадцати месяцев, предшествующий первому появлению аутоантител.20
22 Коэффициент суммарной вероятности составил 3,6 (1,3-9,8, P = 0,01). Пять исследований также секвенировали HLA-гаплотипы их участников, а два из них включали лиц с низким уровнем риска генотипов HLA. Для пациентов с высоким гаплотипом риска HLA (пять исследований, 112 случаев, 551 контрольная группа) комбинированное соотношение шансов составляло 3,5 (от 1,7 до 7,1, P 1 указывают на неоднородность.

Энтеровирусная инфекция — это группа острых инфекционных болезней, вызываемые кишечными вирусами (энтеровирусами), характеризующихся лихорадкой и полиморфизмом клинических симптомов, обусловленных поражением ЦНС, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, мышечной системы, легких, печени, почек и др. органов.

В последние годы наметилась четкая тенденция активизации энтеровирусной инфекции в мире, о чем свидетельствуют постоянно регистрируемые в разных странах эпидемиологические подъемы заболеваемости и вспышки. География энтеровирусных инфекций чрезвычайно широка и охватывает все страны мира, в том числе и постсоветского пространства. Так, в научной литературе описаны вспышки энтеровирусного (асептического) менингита во Франции (2002 г., 559 случаев, вирусы ECHO 13, 20, 6), в Японии (2000 г., заболело несколько сотен человек, были смертельные исходы, энтеровирус 71-го типа), США (2001 г., более 100 заболевших, вирус ECHO 13), Испании (2000 г., 135 случаев, вирус ECHO 13), Германии (2001 г., заболело 70 человек, вирус Коксаки В5), Турции. Наиболее крупные из описанных вспышек отмечались на Тайване (1998, 2000 гг., заболело около 3 тысяч человек, преобладали вирусы ECHO 13, 30, энтеровирус 71-го типа) и в Сингапуре (2000 г., 1 тысяча случаев, 4 смертельных исхода, вспышка вызвана энтеровирусом 71-го типа), Тунисе (2003 г., 86 человек, представлена вирусами ECHO 6, 13). На постсоветском пространстве наиболее крупные вспышки в последние годы наблюдались в России, в Приморском крае (Хабаровск, 1997 г., преобладали вирусы Коксаки В3, 4, 5, EСНО 6, 17, энтеровирус 70-го типа) и в Калмыкии (2002 г., 507 случаев, вирус ECHO 30), а также в Украине (1998 г., заболело 294 человека, вирус Коксаки В4).

Одной из основных особенностей этих инфекций является здоровое вирусоносительство, постоянно обусловливающее возникновение спорадических форм и массовых заболеваний, которое, как и заболеваемость, наблюдается не только среди детей младшего и старшего возраста, но и среди взрослых. Установлено, что продолжительность пребывания энтеровирусов в кишечнике не превышает 5 месяцев.

Однако основное значение в поддержании циркуляции энтеровирусов среди населения, по-видимому, имеют два фактора — наличие восприимчивых контингентов и значительная длительность вирусоносительства. Последняя особенность позволяет вирусу после инфицирования неиммунных лиц, создавая высокоиммунную прослойку, дождаться новых восприимчивых контингентов.

Что провоцирует / Причины Энтеровирусной инфекции:

Современная классификация энтеровирусов была разработана в 2000 году на основании накопленных к этому времени данных о генетической структуре и филогенетических взаимоотношениях разных представителей рода Enterovirus. В данный род входит семейство Picornoviridae, которое, в свою очередь включает 5 видов неполиомиелитных энтеровирусов, а именно Enterovirus А, В, С, Д, Е. Полиовирусы по данной классификации составляют отдельный вид в составе рода Enterovirus. В состав вида А входят вирусы Коксаки А2–8, 10, 12, 14, 16 и энтеровирус 71.

Вид Enterovirus В является самым многочисленным и включает все вирусы Коксаки В и ЕСНО, за исключением ЕСНО 1, а также вируса Коксаки А9 и энтеровирусов 69, 73, 77, 78-го типов. Вид Enterovirus С объединяет оставшихся представителей вирусов Коксаки А, в том числе 1, 11, 13, 15, 17–22, 24-го типов. Виды Enterovirus D и Е сравнительно немногочисленны и включают 2 (Enterovirus68 и 70) и 1 (А2 plaque virus) представителя соответственно. Кроме того, в состав рода входит значительное количество неклассифицируемых энтеровирусов. Таким образом, род Enterovirus включает в себя более 100 опасных для человека вирусов. Они распространены повсеместно и высокоустойчивы к воздействиям физико-химических факторов.

Патогенез (что происходит?) во время Энтеровирусной инфекции:

Описывается вертикальный путь передачи энтеровирусных инфекций. Высокий риск врожденной энтеровирусной инфекции, как правило, определяется не острым энтеровирусным заболеванием, перенесенным матерью во время беременности, а наличием у женщины персистентной формы энтеровирусной инфекции. С врожденной энтеровирусной инфекцией связывают синдром внезапной детской смерти.

Источник инфекции — больной человек или вирусоноситель. Механизм передачи — воздушно-капельный или фекально-оральный. Чаще болеют дети и молодые люди. Характерна летне-осенняя сезонность. Иммунитет после перенесенного заболевания достаточно продолжительный (до нескольких лет).

Входные ворота инфекции – слизистые оболочки верхних дыхательных путей или пищеварительного тракта, где вирус размножается, накапливается и вызывает местную воспалительную реакцию, что проявляется симптомами герпетической ангины, ОРЗ, фарингита или кишечной дисфункцией. В результате последующей вирусемии вирусы гематогенно разносятся по всему организму и оседают в различных органах и тканях.

Тропность энтеровирусов к нервной ткани, мышцам, эпителиальным клеткам обусловливает многообразие клинических форм инфекции. При проникновении вируса в ЦНС возможно ее поражение с развитием асептического менингита, менингоэнцефалита или паралитических полиомиелитоподобных форм.

Вирусы ЭКХО обычно не диссеминируют из мест первичного проникновения, лишь иногда гематогенно заносятся в другие органы.

Симптомы Энтеровирусной инфекции:

Широкая пантропность энтеровирусов лежит в основе большого разнообразия вызываемых ими клинических форм инфекции, затрагивающих практически все органы и ткани организма человека: нервную, сердечно-сосудистую системы, желудочно-кишечный, респираторный тракт, а также почки, глаза, мышцы кожи, слизистую полости рта, печень, эндокринные органы. Особую опасность энтеровирусных инфекций представляет у иммунодефицитных лиц.

Большинство случаев энтеровирусных инфекций протекает бессимптомно. Большая часть клинически заметных проявлений — простудоподобные заболевания, причем энтеровирусы считаются вторым по частоте возбудителем ОРВИ.

Условно можно выделить две группы заболеваний, вызываемых энтеровирусами:
I. Потенциально тяжелые:
— серозный менингит;
— энцефалит;
— острый паралич;
— неонатальные септикоподобные заболевания;
— мио-(пери-)кардит;
— гепатит;
— хронические инфекции иммунодефицитных лиц.

II. Менее опасные:
— трехдневная лихорадка с сыпью или без;
— герпангина;
— плевродиния;
— везикулярный фарингит;
— конъюнктивит;
— увеит;
— гастроэнтерит.

1. Герпетическая ангина. В первые сутки заболевания появляются красные папулы, которые располагаются на умеренно гиперемированной слизистой небных дужек, язычка, мягком и твердом нёбе, быстро превращаются в везикулы размером 1–2 мм, числом от 3–5 до 15–18, не сливающиеся между собой. Через 1–2 дня пузырьки вскрываются с образованием эрозий либо бесследно рассасываются к 3–6 дню болезни. Боль при глотании отсутствует или незначительная, иногда появляется слюнотечение. Увеличение шейных и подчелюстных лимфоузлов небольшое, но пальпация их болезненна.

3. Менингеальный синдром сохраняется от 2–3 дней до 7-10 дней, санация ликвора происходит на 2-й — 3-й неделе. Возможны остаточные явления в виде астенического и гипертензионного синдромов.

Из других неврологических симптомов при менингите энтеровирусной этиологии могут быть расстройства сознания, повышение сухожильных рефлексов, отсутствие брюшных рефлексов, нистагм, клонус стоп, кратковременные глазодвигательные расcтройства.

4. Паралитические формы энтеровирусной инфекции отличаются полиморфизмом: могут развиться спинальная, бульбоспинальная, понтинная, полирадикулоневрическая формы. Чаще других встречается спинальная форма, которая характеризуется развитием острых вялых параличей одной или обеих ног, реже – рук с выраженным болевым синдромом мышечного характера. Течение этих форм легкое, не оставляет стойких парезов и параличей.

5. Энтеровирусная лихорадка (малая болезнь, 3-х дневная лихорадка). Это наиболее частая форма энтеровирусной инфекции, но трудно диагностируемая при спорадической заболеваемости. Характеризуется кратковременной лихорадкой без выраженных симптомов локальных поражений. Протекает с умереными общеинфекционными симптомами, самочувствие нарушено мало, токсикоза нет, температура сохраняется 2–4 дня. Клинически может быть диагносцирована при наличии вспышки в коллективе, когда встречаются и другие формы энтеровирусной инфекции.

7. Кишечная (гастроэнтеритическая) форма. Протекает с водянистой диареей до 5–10 раз в сутки, болями в животе, метеоризмом, нечастой рвотой. Симптомы интоксикации умеренные. У детей до 2-х летнего возраста кишечный синдром часто сочетается с катаральными явлениями со стороны носоглотки. Продолжительность болезни у детей раннего возраста в течение 1–2-х недель, у детей старшего возраста 1–3 дня.

8. Респираторная (катаральная) форма проявляется слабо выраженными катаральными явлениями в виде заложенности носа, ринита, сухого редкого кашля. При осмотре выявляется гиперемия слизистой ротоглотки, мягкого нёба и задней стенки глотки. Могут отмечаться легкие диспепсические расстройства. Выздоровление наступает через 1–1,5 недели.

9. Миокардит, энцефаломиокардит новорожденных, гепатит, поражение почек, глаз (увеит) – эти формы энтеровирусной инфекции у детей встречаются редко. Клиническая диагностика их возможна только при наличии манифестных форм энтеровирусной инфекции или эпидемических вспышек заболевания. Чаще они диагносцируются при проведении вирусологических и серологических исследований.

Высокая тропность энтеровирусов к нервной системе характеризуется многообразием клинических форм наиболее часто встречающихся поражений нервной системы: серозных менингитов, энцефалитов, полирадикулоневритов, невритов лицевого нерва.

Ведущее место среди детских нейроинфекций по-прежнему занимают менингиты, которые составляют 70–80 % от общего числа инфекционных поражений центральной нервной системы. Ежегодно отмечается повышение заболеваемости энтеровирусными менингитами в летне-осенний период. Болеют преимущественно дети дошкольного и школьного возраста. Клинически асептический серозный менингит, вызванный разными типами полиовирусов, вирусов ЕСНО, вирусами Коксаки А и В, практически невозможно различить. Изменения цереброспинальной жидкости также неотличимы. К настоящему времени наиболее часто встречающаяся клиническая форма энтеровирусного менингита хорошо описана.

По данным ВОЗ, энтеровирусные инфекции сердца являются регулярно регистрируемой в мире патологией. В зависимости от возбудителя энтеровирусные инфекции сердца имеют вполне определенную долю в структуре общей инфекционной заболеваемости, составляющую около 4 % от общего числа зарегистрированных вирусных заболеваний. Наибольшее число энтеровирусных инфекций сердца обусловлено вирусами Коксаки В, второе место среди возбудителей энтеровирусных инфекций сердца (по удельному весу в инфекционной патологии) занимают вирусы Коксаки А, далее следуют вирусы ECHO и полиовирусы.

Выделяют следующие клинические формы вирусиндуцированных сердечных заболеваний: мио-, пери-, эндокардит, кардиомиопатии, врожденный и приобретенный пороки сердца.

Клинические проявления энтеровирусных инфекций сердца зависят от степени вовлечения миокарда в патологический процесс и могут сопровождаться как практически полным отсутствием нарушений функциональной активности миокарда, так и тяжелым поражением сердечной деятельности, сопровождающимся дилатацией всех камер сердца со значительным нарушением систолической функции. Энтеровирусы обладают высокой тропностью к тканям сердца, в которых сначала развиваются альтернативно-деструктивные процессы, обусловленные прямым цитопатическим действием вируса, а в последующем возникает вирусиндуцированное воспаление с формированием мио-, эндо- и эпикардита, диффузного кардиосклероза, приводящих к развитию дилатационной кардиомиопатии.

Интерес представляют сообщения о сосудистых поражениях при Коксаки-инфекциях, выявленных у больных с энтровирусными миокардитами.

Энтеровирус 70 в последние годы вызвал многочисленные вспышки острого эпидемического геморрагического конъюнктивита, склонного к распространению. У некоторых пациентов через промежуток времени от начала заболевания развивались параличи и парезы различной выраженности и локализации. Встречаются увеиты, вызванные ЕСНО 11, 19.

Наибольшую опасность энтеровирусные инфекции представляют для иммуносупрессивных лиц: больных со злокачественными заболеваниями крови, новорожденных, лиц после трансплантации костного мозга, ВИЧ-инфицированных больных.

Инфекция, вызванная вирусом Коксаки А9, связана с развитием аутоиммунных заболеваний. Доказана роль энтеровирусов в развитии диабета 1-го типа.

В литературе обсуждается вопрос о роли энтеровирусных инфекций, в частности Коксаки-вирусной, в этиологии самопроизвольных выкидышей.

Поражение половой сферы проявляется клиникой паренхиматозного орхита и эпидидимита, вызывается наиболее часто вирусами Коксаки В1–5, ЕСНО 6, 9, 11. Энтеровирусы как причина инфекционного орхита занимают второе место после вируса эпидемического паротита. Особенность данного заболевания заключается в том, что на первом этапе развивается клиника другого симптомокомплекса, свойственного энтеровирусной инфекции (герпангина, менингит и др.), а через 2–3 недели появляются признаки орхита и эпидидимита. Заболевание встречается у детей пубертатного возраста и протекает относительно доброкачественно, но может закончиться и развитием азоспермии.

Диагностика Энтеровирусной инфекции:

Диагностика энтеровирусной инфекции включает 4 основных метода:
1) серологический;
2) иммуногистохимический;
3) молекулярно-биологический;
4) культуральный.

К числу наиболее старых, но актуальных серологических методов относится выявление вирусней¬трализующих противовирусных антител в реакции нейтрализации, 4-кратное и более нарастание титра считается диагностически значимым.

Вирусологические методы исследований направлены на выделение из клинического материала (кровь, фекалии, ликвор) энтеровирусов на культурах чувствительных клеток.

Основной целью иммуногистохимических методов является обнаружение in situ энтеровирусных антигенов. К числу наиболее доступных методов иммуногистохимии относятся иммунофлюоресцентный и иммунопероксидазный анализы.

Молекулярно-биологические методы исследования направлены на выявление генетического материала энтеровирусов.

Для диагностики энтеровирусных инфекций используется полимеразная цепная реакция со стадией обратной транскрипции, которая обладает рядом преимуществ перед вышеуказанными методами: высокой специфичностью, чувствительностью и быстротой исполнения.

Лечение Энтеровирусной инфекции:

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Эта группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, обладающих в том числе антипикорновирусной активностью, вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов. Показано повышение уровня эндогенного интерферона в ликворе у детей с острыми эпидемическими энтеровирусными менингитами, что играет большую роль в освобождении от инфекции. Образуются интерфероны в самом начале вирусной инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Для интерферонов характерен широкий противовирусный спектр (специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают). Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает.

В настоящее время в качестве противовирусных средств в основном используются препараты альфа-интерферонов (альфа-2а, альфа-2в), как естественных, так и рекомбинантных. Применяют интерфероны местно и парентерально.

Вторая группа препаратов, используемых для лечения энтеровирусных инфекций, — иммуноглобулины. Показана их клиническая эффективность у больных энтеровирусной инфекцией на фоне иммунодефицитного состояния (врожденного или приобретенного), а также в неонатальной практике у заболевших энтеровирусными инфекциями новорожденных, у которых отсутствовали антитела к энтеровирусным инфекциям (с неонатальным сепсисом при врожденной энтеровирусной инфекции). Наиболее эффективным оказалось внутривенное введение препарата, широко применяемое в лечении иммунодефицитных больных с острыми и хроническими менингоэнцефалитами, вызванными энтеровирусами. Однако опыт применения иммуноглобулинов в данной ситуации недостаточно изучен. Есть данные об успешном излечении менингоэнцефалитов при внутрижелудочковом введении гамма-глобулина.

Третья группа — капсидингибирующие препараты. Наиболее эффективным из этой группы является плеконарил. Это наиболее широко используемое этиотропное средство, которое прошло клинические испытания. Плеконарил продемонстрировал широкий спектр противовирусной активности в отношении как риновирусной, так и энтеровирусной инфекции, отличается высокой биодоступностью (70 %) при энтеральном приеме.

Данный препарат может быть использован и используется у новорожденных детей при энтеровирусных менингитах в дозе 5 мг/кг энтерально 3 раза в день в течение 7 дней. Отмечается высокий уровень плеконарила в ЦНС и эпителии носоглотки. При использовании плеконарила в разных возрастных группах не отмечалось побочных эффектов. Широко применяется данный препарат для лечения менингитов, энцефалитов, респираторных инфекций, вызванных энтеровирусами. При использовании плеконарила в лечении менингитов у детей достоверно отмечено сокращение менингеальных симптомов на 2 дня.

Профилактика Энтеровирусной инфекции:

Специфическая профилактика. Не разработана.

Неспецифическая профилактика. В очаге инфекции контактным детям можно закапывать лейкоцитарный интерферон по 5 капс. в носовые ходы 3–4 раза в день в течение 7 дней. Защитное действие оказывает иммуноглобулин в дозе 0,2 мл/кг, в/м.
Проветривание и дезинфекция помещений, соблюдение правил удаления и обеззараживания нечистот, обеспечение населения безопасными в эпидемиологическом плане продуктами.