Фаготерапия в практике инфекционных болезней

Фаготерапия (греческий phagos пожирающий + therapeia лечение) — лечение инфекционных больных и бактерионосителей препаратами бактериофага.

Открытие бактериофагов (см.) позволило разработать новый метод лечения инфекционных больных. Бактериофаги стали применять при лечении больных дизентерией, холерой, брюшным тифом, дифтерией, чумой. раневыми инфекциями, особенно газовой гангреной. Преимущества фаготерапии заключались в возможности избирательного лизирования определенных микробов и безвредности для больных. Однако широкое применение фаготерапии в клинической практике далопротиворечивые результаты. Выраженный терапевтический эффект во многих случаях отсутствовал. Это объясняется наличием большого количества фаготипов одного и того же возбудителя, что требует индивидуального подбора фага, а также быстрым формированием фагорезистентных форм бактерий. С появлением антибактериальных препаратов (сульфаниламидов, антибиотиков) интерес к фаготерапии значительно уменьшился, но в связи с распространением антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов возникла необходимость совершенствования других методов воздействия на возбудителей инфекции, в том числе и фаготерапии.

В природе не существует абсолютно устойчивых к фагу микроорганизмов, что позволяет при правильном подборе фагов добиться повышения лечебного эффекта фаготерапии. При отборе эффективных фагов необходимо выявление условий оптимального взаимодействия бактериофагов с теми или иными бактериями. Для получения хорошего эффекта фаготерапии обязательно предварительное определение чувствительности возбудителя к используемому бактериофагу и раннее начало лечения. Противопоказаний к применению фаготерапии нет.

В СССР бактериофаги выпускают в сухой и жидкой форме. Сухие фаги — в виде таблеток (например, брюшнотифозный, дизентерийный, сальмонеллезный), свечей (дизентерийный). Таблетки покрывают кислотоустойчивой оболочкой для защиты от действия желудочного сока, разрушающего фаг. При отсутствии такой оболочки фаг в любом виде следует принимать внутрь за 1,5 —2 часа до еды после предварительного приема 25—30 мл 3% раствора гидрокарбоната натрия. Жидкие фаги выпускают во флаконах (брюшнотифозный) или в ампулах (стафилококковый, коли-протейный, стрептококковый и др.), их можно применять внутрь, в клизмах, подкожно или внутримышечно, для обкалывания гнойных очагов, введения в гнойные полости, в виде полосканий, орошений, примочек, для смачивания тампонов.

Фаготерапию назначают при различных кишечных инфекциях, но преимущественно в педиатрической практике. Дизентерийные бактериофаги активны в отношении шигелл Зонне, Флекснера, Ньюкасла, Штуцера — Шмитца, Григорьева-Шиги. Получены фаги, лизирующие до 98% штаммов шигелл. Бактериофаг можно применять как в остром периоде болезни одновременно с антибактериальными препаратами, так и для долечивания и санации бактерионосителей. Длительность лечения обычно 5—7 дней, возможны повторные курсы. Доза препарата варьирует в зависимости от возраста: детям от 6 мес. до 3 лет назначают по 1 таблетке 2 раза в день-3—7 лет — по 2 таблетки 2 раза в день, детям старше 7 лет и взрослым — по 2—4 таблетки 3—4 раза в день. Дизентерийный бактериофаг применяют также внутрь в жидком виде, в микроклизмах, в свечах. При лечении больных сальмонеллезом и носителей сальмонелл можно использовать внутрь поливалентный сальмонеллезный бактериофаг, в состав которого входят фаги, активные в отношении всех распространенных серотипов сальмонелл. При коли-инфекции применяют жидкий колифаг. Сальмонеллезный и колифаги применяют по той же методике, что и дизентерийный фаг.

При дисбактериозе кишечника (см. Дисбактериоз) на основании имеющихся данных о преимущественном размножении того или иного условно-патогенного микроба можно назначать внутрь жидкий стафилококковый и колипротейный фаги.

Фаготерапию применяют также при различных гнойных инфекциях, например, гнойных ранах, фурункулах, ангине и др. При этом используют следующие виды жидких бактериофагов: стафилококковый, стрептококковый, пиоцианеус, протейный, колифаг, а также пиофаг, содержащий фаги всех этих видов. Способы применения бактериофагов при гнойных инфекциях разнообразны и выбор их зависит от характера процесса. Парентерально стафилококковый бактериофаг вводят обычно по 0,5—2 мл ежедневно или через день. Более длительное парентеральное применение не рекомендуется из-за возможности появления в организме антифаговых антител, способных нейтрализовать действие препарата.

Библиогр.: Материалы Юбилейного симпозиума, посвященного 50-летию Тбилисского научно-исследовательского института вакцин и сывороток, под ред. И. А. Георгадзе и др., с. 360, 1974; Многотомное руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней, под ред. H. Н. Жукова-Вережникова, т. 4, с. 201, М., 1964; Руководство по вакцинному и сывороточному делу, под ред. П. Н. Бургасова, с. 79, М., 1978; Сутин И. А. Бактериофаги и их применение в медицинской практике, М., 1958; Niсоlle P. A propos de la therapeutique par les bacteriophages, Bull. Acad. nat. Med. (Paris), t. 163, p. 58, 1979; Vieu J. - F. e. a. Donnees actuelles sur les applications therapeutiques des bacteriophages, ibid., p. 61.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шигина Ю.В.

Инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов , несмотря на широкое внедрение в клиническую практику антимикробных препаратов, остаются и по сей день актуальной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии. Они являются одной из причин бесплодия, привычного невынашивания беременности, плацентарной недостаточности и внутриутробной инфекции плода. Немаловажное значение имеет также снижение качества жизни, обусловленное возникновением хронических тазовых болей. Использование фаготерапии с лечебной и профилактической целью представляется весьма перспективным для решения данной проблемы.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шигина Ю.В.

Options for phage therapy in gynecological practice

Infectious inflammatory pelvic diseases , in spite of a widespread clinical use of antimicrobials, remain a challenge for obstetrics, gynecology and perinatology. They are a cause of infertility, recurrent miscarriage, placental insufficiency and intrauterine fetal infection. Equally important is also a reduced quality of life due to chronic pelvic pain. Phage therapy for the purpose of treatment and prevention is a very promising area in addressing the problem.

Ю.В. ШИГИНА, к.м.н., врач общей практики, г. Нижний Новгород

ОЦЕНКА МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ

В ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов, несмотря на широкое внедрение в клиническую практику антимикробных препаратов, остаются и по сей день актуальной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии. Они являются одной из причин бесплодия, привычного невынашивания беременности, плацентарной недостаточности и внутриутробной инфекции плода. Немаловажное значение имеет также снижение качества жизни, обусловленное возникновением хронических тазовых болей. Использование фаготерапии с лечебной и профилактической целью представляется весьма перспективным для решения данной проблемы.

Этиология инфекционно-воспали-тельных заболеваний женских половых органов разнообразна и включает в себя десятки различных возбудителей, причем зачастую она оказывается полимикробной. Главенствующая роль в возникновении заболеваний принадлежит главным образом условно-патогенным микроорганизмам: стафилококкам, кишечной палочке, протею, клебсиелле, синегнойной палочке [1]. С каждым годом растет количество случаев, когда заболевание вызывается ан-тибиотикорезистентными штаммами. Все это затрудняет терапию и способствует хронизации процесса. В связи с ростом резистентности микроорганизмов постоянно меняются схемы антибиотикотера-пии, появляются схемы лечения, включающие назначение одновременно нескольких антибактериальных препаратов [2]. В связи с этим перспективным направлением в лечении акушерских и гинекологических инфекций является использование препаратов бактериофагов в виде монотерапии или в комбинации с антибактериальными препаратами. Преимущества фаготерапии очевидны:

1. Высокая специфичность. Одна разновидность бактериофага подавляет рост только одной разновидности бактерий. При этом бактериофаги не оказывают негативного влияния на нормальную микрофлору влагалища и кишечника.

2. Высокая эффективность. Значительная часть принятого антибиотика может инактивироваться печенью, накапливаться в жировой ткани, антибиотики с трудом проникают в биопленки. В отличие

инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов, фаготерапия, бактериофаги

Keywords: infectious inflammatory pelvic diseases, phage therapy, bacteriophages

Infectious inflammatory pelvic diseases, in spite of a widespread clinical use of antimicrobials, remain a challenge for obstetrics, gynecology and perinatology. They are a cause of infertility, recurrent miscarriage, placental insufficiency and intrauterine fetal infection. Equally important is also a reduced quality of life due to chronic pelvic pain. Phage therapy for the purpose of treatment and prevention is a very promising area in addressing the problem. Y.V. SHIGINA, PhD in Medicine, general practitioner, Nizhniy Novgorod. OPTIONS FOR PHAGE THERAPY IN GYNECOLOGICAL PRACTICE.

вероятность возникновения эффекта ускользания от терапии (происходит актуализация фаговых клонов). Литическая активность фагов в век широко распространенной антибиотикорезистентности достаточно высока: 72—88% против стафилококков, 60—82% против стрептококков, 29—82% против протея, 30—85% против кишечной палочки, 59—74% против сине-гнойной палочки, до 70% против клебси-еллы [1, 4]. Бактериофаги эффективны против антибиотик-резистентных микроорганизмов.

3. Саморегуляция численности бактериофагов. Чем выше концентрация бактерий, тем больше образуется новых бактериофагов. Как только концентрация микробов падает, репликация бактериофагов ослабевает, и они элиминируются из организма.

4. Безопасность. В отличие от антибиотиков бактериофаги не оказывают токсических и тератогенных эффектов и поэтому могут применяться во время беременности. С этим же связана хорошая переносимость фаготерапии. В связи с этим фаготерапия может использоваться в качестве альтернативы при лечении пациентов с аллергией к антибиотикам. Фаготерапия может применяться как в виде монотерапии в качестве альтернативы антибиотикам, так и в комбинации с антибиотиками. По данным некоторых исследований, эффективность комбинированной терапии выше, чем монотерапии [1]. Препараты бактериофагов делятся на монокомпонентные, содержащие фаги к различным видам и сероварам возбудителя одного рода (поливалентные), и комбинированные, содержащие фаги к бактериям нескольких родов. В гинекологической практике наибольшее значение нашли комбинированные препараты фагов вследствие их эффективности при инфекциях, вызванных ассоциациями инфекционных агентов. При хронических заболеваниях возможно определение чувствительности возбудителя к фаговым препаратам, по результатам которой можно использовать монокомпонентные поливалентные фаговые препараты.

По данным ряда авторов, в гинекологической практике наибольшее применение

АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ, ИМЕЮЩИХ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИЕМУ АНТИБИОТИКОВ

ЭФФЕКТИВНАЯ И БЕЗОПАСНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Против болезнетворных бактерий лечить тогда почти не умели. Всего за десять лет до того был введен в медицинскую практику сальварсан. Это мышьяковое соединение для лечения сифилиса, очень ядовитое, но худо-бедно справляющееся. Здесь же лечение происходило достаточно быстро и эффективно. И в 1920-х годах произошел настоящий взрыв приложений бактериофагов для лечения самых разных бактериальных болезней и в медицине, и в ветеринарии, и в растениеводстве. Многие статьи достаточно убедительно показывали такое приложение, но известно было о бактериофагах очень мало. Не знали толком ни что это такое, ни как их культивировать, ни как их применять, ни насколько они чувствительны, ни насколько они специфичны, ни какими путями их применять в медицине. В результате происходило накопление отрицательных или неправильно трактуемых результатов, то есть это был в известной степени фальстарт.

В конце 1930-х — начале 1940-х годов, когда были открыты антибиотики в нашем нынешнем понимании — низкомолекулярные соединения, которые уничтожают микроорганизмы, — мировое медицинское сообщество легко переключилось на них, потому что это было логично, это было просто, это было относительно дешево, это было универсально. Но за полвека активного применения антибиотиков появилась новая проблема: микробы приспособились к ним. Появилось множество разновидностей болезнетворных микроорганизмов, на которые антибиотики не действовали, причем сразу несколько классов, вплоть до того, что вообще все антибиотики не действуют на конкретный болезнетворный микроб. И поэтому последние лет десять-пятнадцать постоянно происходят дискуссии, что можно человечеству придумать и предложить медицине в качестве дополнений и альтернативы существующим антибиотикам.

Среди возможных методов рассматривается и возвращение к фаготерапии на новой научной основе с учетом того, что биологическая наука накопила за эти сто лет. В целом фаготерапия выглядит достаточно научно обоснованным логичным методом, хотя и очень непростым. Не стоит забывать о том, что все остальные методы, которые предполагаются как замена антибиотикам, — это и различные вакцины, и наночастицы, и ферменты, и противомикробные пептиды — тоже не такие уж простые соединения, применять их сложнее, необходима достаточно точная диагностика. Делать их существенно дороже, нежели выделять из природных продуцентов антибиотики. Здесь можно с грустью констатировать, что время простых решений кончилось. Любое научное развитие, любое направление научного развития требует определенных усилий.

Давайте поговорим о том, какие существуют требования, какие проблемы встают перед применением бактериофагов в медицинских целях. Во-первых, бактериофаг должен быть достаточно подробно описан. Известно, что есть несколько инфекционных путей, то есть как бактериофаг может действовать на бактерию. Есть так называемый литический путь, когда бактериофаг неизбежно уничтожает своего хозяина. Есть так называемый лизогенный, или умеренный, путь, когда в ожидании более благоприятных условий развития бактериофаг встраивает свой геном в геном бактерии и ждет благоприятных условий. Это не очень хорошо, потому что это не позволяет четко предсказывать то, как он будет действовать. К тому же такое внедрение собственной ДНК чревато тем, что привнесется что-то еще ненужное. Соответственно, бактериофаг должен быть литический.

Сейчас прочтение генетической информации, которая содержится в бактериофаге, — это сугубо технический и уже не запредельно дорогой способ. А зная последовательность генома бактериофага, мы можем предсказать, способен ли он к лизогенному пути развития и его не стоит применять в терапии или же он профессионально литический и ему все пути открыты. Это чисто научный момент, который сейчас уже научились довольно унифицированно и быстро решать.

Дальше начинаются проблемы другого плана. Например, у бактериофагов достаточно узкая специфичность. Если антибиотики могут действовать против всех бактерий вообще или в крайнем случае против грамотрицательных или грамположительных бактерий, то бактериофаг действует очень узко, даже не против таксономического вида, а против группы более узких разновидностей штаммов. Возникает необходимость в более точной диагностике, то есть насколько этот диагноз оправдан.

Берем какую-то болезнетворную бактерию, например стафилококк. У него существует множество групповых разновидностей, некоторые из них получают преимущества в одних условиях, в конкретной географии, среди конкретной группы населения. Поэтому примерно в этой географической локации, где происходит вспышка стафилококковой инфекции, есть смысл точно определить болезнетворный агент и подобрать бактериофагов именно под него. Сейчас как раз прилагаются очень большие усилия, чтобы это рационализировать, чтобы эти разновидности бактерий назывались не сибирским стафилококком и не европейским стафилококком, потому что это не биологическая характеристика, а географическая, а вот чем сибирский отличается от европейского. То есть почему одни бактериофаги с большей эффективностью уничтожают один тип, а другие — другой. Это связано с рецепторами на поверхности бактерий, к которым присоединяется бактериофаг. Селекцию необходимо проводить именно к конкретным штаммам, пытаясь одновременно понять, какие рецепторы используются для присоединения бактериофагов. То есть эта тема достаточно активно разрабатывается в мировой науке. Кое-какие подвижки есть. В общем, здесь есть надежда, что к какой-то разумной унификации подбора прийти можно будет.

Далее необходимо ограничить сферы, в которых целесообразно применение бактериофагов. Если бактериофаг можно прикладывать напрямую к болезнетворному агенту в случае кожных болезней, раневых инфекций, полосканий, клизм и так далее — это одно дело. Но самый распространенный и естественный путь применения — это оральное применение в виде таблетки или микстуры. Проблема заключается в том, каким образом бактериофаг переходит из кишечника в кровоток. Частицы довольно велики для этого, и этого происходить не должно, но оно происходит, причем достаточно успешно. Были доклады об успешном лечении бактериофагами бактериальных заболеваний внутренних органов, например почек. Здесь вполне возможно, что есть разница в проникаемости стенок кишечника в норме и в патологии. Но это строго индивидуально, и какие-то закономерности здесь поймать сложно.

Обычно при селекции бактериофагов используется культура бактерий, то есть жидкая или на агаровой чашке Петри. В живом организме с жертвами отношения более сложные. Бактерии не находятся в таком виде взвеси в жидкости, а они, как правило, формируют биопленки на стенках внутренних органов, на слизистых оболочках и ведут себя по-другому. И проникнуть бактериофагу к этой бактерии, которая защищена слоем каких-то биопленочных полисахаридов, затруднительно. То есть динамика работы бактериофагов в идеале в культуре достаточно сильно отличается от того, как он себя ведет в живом организме.

Считается, что бактериофаги не иммуногенны, то есть иммунная система организма на них не реагирует. Но когда мы применяем бактериофаги в медицине, там примерно в миллион раз больше концентрация этих бактериофагов. Та же самая проблема, что и с антибиотиками. Антибиотики в природе, когда в какой-то почве бактерии конкурируют друг с другом, и когда антибиотик применяют в медицине — разница в десятки тысяч раз. Защитная система организма вынуждена на это реагировать. Можно добиться иммунной реакции и на соль, и на сахар, и на что угодно, что мы обычно едим без опаски. Проводились исследования, и выяснилось, что какая-то реакция есть, но очень несущественная и для более-менее здорового организма без патологии, без повышенной аллергии и чего-то еще вряд ли она будет как-то сильно мешать. Но опять же учитывать это нужно.

Эти проблемы касаются науки опосредованно. Скорее, они связаны именно с производством, сертификацией, утверждением того или иного препарата в виде лекарственного средства, регламента, как его применять. Это и составляет terra incognita, которая непонятно почему препятствует внедрению фаготерапии как лекарственного метода. Во всем мире существуют группы врачей-энтузиастов, которые достаточно успешно применяют терапию. Это не только на территории бывшего Советского Союза, где бактериофаги всегда расценивались как альтернатива антибиотикам, и прежде всего в военной медицине. Соответственно, у нас есть отечественная школа фаготерапии, есть достаточно неплохая школа в Грузии, Белоруссии. То есть время от времени выходят доклады о том, что успешно применяли фаготерапию. Но это же происходит в Польше, Испании, Бельгии, Соединенных Штатах, где фаготерапия не считается сертифицированным методом лечения, но тем не менее в том случае, когда традиционные лекарственные схемы бессильны, людям предоставляют возможность лечиться чем угодно. И в этих случаях фаготерапия достаточно регулярно помогает даже в случае очень запущенных болезней. Буквально пару недель назад вышла статья в очень приличном медицинском журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy об успешном лечении очень сложной инфекции — ацинетобактерной, устойчивой к практически всем антибиотикам. Не сразу, но с помощью бактериофагов с инфекцией справились.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Для цитирования. Костюкевич О.И. Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения // РМЖ. 2015. № 21. С. 1258–1262.

Предпосылки к применению бактериофагов
На сегодняшний день бактериальные инфекции представляют собой крайне актуальную проблему здравоохранения. И причинами этого являются не только возрастающая антибиотикорезистентность, но и крайне негативные последствия для здоровья нерациональной антибиотикотерапии.

Побочные эффекты антибиотикотерапии
Кроме того, клиницисты в своей практике все чаще сталкиваются с неудовлетворительной переносимостью АБП. Так, частота антибиотико-ассоциированной диареи за последние годы существенно возросла и составляет от 2 до 30% в зависимости от применяемого антибиотика [6]. Все больше пациентов отказываются от приема АБП в связи с развитием побочных эффектов или вследствие боязни (порой вполне обоснованной) кишечных дисбиозов. И все чаще, к сожалению, мы сталкиваемся с нарушением принципов рациональной антибиотикотерапии со стороны самих врачей, что, безусловно, усугубляет ситуацию и с резистентностью к АБП, и с безопасностью антибиотикотерапии.
В этой связи ключевыми задачами являются разработка и внедрение в клиническую практику дополнительных средств борьбы с инфекционными заболеваниями, в качестве которых, несомненно, можно рассматривать бактериофаги.

Бактериофаг (бактерии + греч. phagos – пожирающий; синоним: фаг, бактериальный вирус) – вирус, избирательно поражающий бактерии. Бактериофаги широко распространены в природе, каждый грамм почвы, каждый кубический сантиметр воды и воздуха, продукты питания, растения и животные содержат миллионы фаговых частиц (от 10 до 100 млн). Это древнейшие обитатели планеты, являющиеся естественными ограничителями распространения бактерий.

В 1921 г. Д. Мэйсин и Р. Брайонг впервые описали успешный способ лечения стафилококковых инфекций кожи с помощью стафилококкового фага. До середины ХХ в. на Западе бактериофаги широко изучались и эффективно использовались в качестве лечебного средства против ряда заболеваний, включая дизентерию, тиф, паратиф, холеру и гнойно-септические инфекции.
Однако с момента открытия А. Флемингом в 1928 г. пенициллина началась новая эра борьбы с инфекционными заболеваниями – эра антибиотиков. И бактериофаги, на тот период оказавшиеся менее эффективными, были преданы забвению в западном мире. В СССР же разработки и исследования препаратов бактериофагов не прекращались и активно поддерживались на самом высоком уровне. В 1930-е гг. был создан Институт исследования бактериофагов в Тбилиси, который в 1951 г. вошел в состав группы институтов вакцин и сывороток.
В литературе указывается, что в СССР в 1930–1940 гг. фаготерапия активно использовалась для лечения широкого спектра бактериальных инфекций в области дерматологии (Беридзе, 1938), офтальмологии (Родигина, 1938), урологии (Цулукидзе, 1938), стоматологии (Ручко и Третьяк, 1936), педиатрии (Александрова, 1935; Лурье, 1938), отоларингологии (Ермолиева, 1939) и хирургии (Цулукидзе, 1940, 1941). Эти статьи были опубликованы на русском языке и не были доступны западным ученым. Тем не менее прошлый опыт указывает на высокую эффективность фаготерапии и профилактики.

Клиническое применение препаратов бактериофагов в настоящее время
Фаготерапия с позиций доказательной медицины
За последние 10 лет количество публикаций в ведущих мировых медицинских изданиях, затрагивающих вопросы лечебного и профилактического применения бактериофагов, возросло в несколько раз и превысило уже 3000 (в базе данных PubMed). Количество опубликованных в последнее время работ свидетельствует о возрождении интереса к фаготерапии. Недавно завершившиеся клинические исследования предоставляют убедительные доказательства в отношении безопасности и эффективности фаготерапии у животных и человека [13–15]. Двойная терапия с использованием фагов и антибиотиков приводила к значимо лучшим результатам, чем монотерапия антибиотиками [16]. Показано, что бактериофаги могут быть более эффективными, чем традиционные антибиотики для разрушения бактериальных биопленок [17].

Механизм действия бактериофагов
Антибактериальный эффект бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют уже другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.

Достоинства фаготерапии
Таким образом, на основании накопленных данных можно сформулировать следующие предпосылки к широкому применению препаратов бактериофагов в лечебных и профилактических целях:
1. Эффективность в терапии инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, в т. ч. ИСМП.
2. Возможность применения при аллергических реакциях на АБП.
3. Низкая токсичность, позволяющая считать их самыми безопасными препаратами, что определяет возможность их широкого применения у детей, беременных и кормящих женщин.
4. Высокая специфичность (отсутствие влияния на нормальную микрофлору человека) дает существенное преимущество в лечении любых инфекционных заболеваний у пациентов с различными нарушениями кишечной микрофлоры (в т. ч. с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и другими дисбиозами), распространенность которых в последние годы значимо возросла.
5. Высокая эффективность в терапии хронических инфекций, особенно ассоциированных с образованием бактериальных биопленок.
6. Возможность применения в виде различных форм: местных аппликаций, жидких и таблетированных; парентеральных.

Ограничения фаготерапии
В то же время бактериофаги в настоящее время в реальной практике применяются намного реже, чем можно было бы ожидать, учитывая большой объем позитивной информации.
Можно выделить следующие причины, ограничивающие применение бактериофагов:
1. Прежде всего это отсутствие нормативно-правовых документов и недостаточная информированность специалистов [21].
2. Есть еще некоторые патогенные для человека бактерии (согласно утвержденному перечню биологических агентов [22]), для которых до сих пор не найдены литические фаги, в т. ч. представители 3-го уровня биобезопасности, такие как Rickettsia, Ehrlichia и Coxiella (возбудители эрлихиоза, эпидемического сыпного тифа, лихорадки Скалистых гор).
3. Выработка антифаговых антител. Проблема иммунного взаимодействия организма человека и фагов пока находится на стадии изучения. Наименьшее количество антител к бактериофагам вырабатывается у новорожденных и грудных детей, что определяет наибольшую эффективность фаготерапии именно в этой группе.
4. Довольно редко, но все же встречаются побочные эффекты употребления фагов, которые обычно связаны с массивным распадом бактериальных клеток с выделением эндотоксина. Справедливости ради надо отметить, что подобные эффекты гораздо более значимы при антибиотикотерапии. Нивелировать данные нежелательные явления в большинстве случаев можно при помощи энтеросорбентов.

Принципы рациональной фаготерапии
Необходимо отметить, что применение бактериофагов, как и любых АБП, должно основываться на рациональных принципах.
1. Предварительное определение чувствительности бактерий к препарату и литической активности бактериофагов в лаборатории.
Все бактериофаги можно разделить на умеренные и вирулентные (или литические).
А. Умеренные бактериофаги включают свой генетический материал в хромосомы бактерий и размножаются синхронно с клеткой хозяина, долгое время не вызывая лизиса. Умеренные бактериофаги играют существенную роль в эволюции бактерий, способствуя приобретению возбудителями дополнительных факторов вирулентности и антибиотикорезистентности. В настоящее время доказано, что множество факторов вирулентности у патогенных бактерий закодировано именно с помощью профаговых генов.
Б. Вирулентные фаги всегда приводят к разрушению бактерий (литический эффект) и высвобождению зрелых фаговых частиц, поражающих новые бактериальные клетки.
В связи с этим бактериофаги, применяемые для лечения инфекционных заболеваний, должны быть исключительно вирулентными, т. е. приводить к гибели бактерий. Литическая активность назначаемых для лечения препаратов бактериофагов обязательно должна быть предварительно проверена в лаборатории.
2. Выбор системы доставки играет ключевую роль в успешной фаготерапии.
Последние достижения в области фаготерапии показывают, что местная (адресная) доставка была более успешной для локализованной инфекции, в то время как для системных инфекций рекомендован парентеральный путь введения [23]. При использовании пероральных форм препаратов необходимо учитывать чувствительность фагов к действию соляной кислоты желудка и в этом случае отдавать предпочтение доставке в кислотоустойчивой оболочке.

Применение бактериофагов при заболеваниях ЖКТ
Лечение бактериофагами инфекций ЖКТ обладает существенным преимуществом по сравнению с антибиотиками в отношении влияния на нормальную кишечную микрофлору. Показана эффективность фаготерапии в отношении таких возбудителей инфекций ЖКТ, как энтеропатогенные E. coli [25], S. sonnae, flexneri, Salmonella E, P.vulgaris, mirabilis, S. aureus, P. aeruginosa, Enterococcus и др.
В практике гастроэнтеролога можно выделить 2 основные группы пациентов, которым может быть показана терапия бактериофагами:
1) с острыми бактериальными инфекциями (острый гастроэнтерит, гастроэнтероколит);
2) с различными нарушениями нормальной кишечной микрофлоры (СИБР в тонкой кишке, дисбиоз толстой кишки), встречающимися в той или иной степени у большинства пациентов с заболеваниями ЖКТ.

Фаготерапия острых бактериальных диарей
Лечение острых бактериальных диарей представляет порой значительные сложности из-за низкой эффективности АБП и развития побочных эффектов. Показано, что вследствие влияния антибиотиков на нормальную кишечную микрофлору угнетается механизм природной колонизационной резистентности. Кроме того, известен прямой механизм иммуносупрессивного действия антибиотиков. Все это может привести к длительной персистенции возбудителя острой кишечной инфекции (ОКИ) на фоне антибиотикотерапии [26, 27]. Так, по данным некоторых исследований, у пациентов, получавших АБП в острую фазу сальмонеллеза, достоверно чаще впоследствии встречалось бактериовыделение сальмонелл в сравнении с лицами, получавшими только патогенетическую терапию [28].
Показания к использованию бактериофагов при ОКИ на сегодняшний день можно сформулировать следующим образом:
– в качестве монотерапии – при легких формах ОКИ;
– в сочетании с антибактериальной терапией или последовательно – при среднетяжелых и тяжелых формах ОКИ;
– при бактериовыделении (у реконвалесцентных или транзиторных бактерионосителей);
– в комплексе терапии энтероколитов условно-патогенной и стафилококковой этиологии;
– для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника [29].
Обязательным условием фаготерапии является посев кала с определением фаговой чувствительности. В случае неверифицированного возбудителя предпочтение следует отдавать комплексным препаратам бактериофагов (интести-бактериофаг), обладающим широким спектром действия в отношении возбудителей основных кишечных инфекций.

Перспективы применения бактериофагов
Мы стоим на пороге "Эпохи Возрождения" бактериофаготерапии, которая открывает новые перспективы в лечении антибиотикорезистентной микрофлоры, а также имеет хороший профиль безопасности. В России уже сегодня фаготерапия с успехом применяется при широком спектре заболеваний, и, безусловно, оправдывает себя при различных нарушениях кишечной микрофлоры. Прицельное действие препаратов позволяет сохранить тонкую грань баланса нормофлоры, что крайне важно для наших пациентов.