Генетическая инфекция у ребенка

Что такое генетические болезни? Обременительное наследство

Для начала необходимо разобраться в терминах. Начнем с того, что генетические заболевания и заболевания, к которым выявлена наследственная предрасположенность, — разные понятия.

Теперь разберемся в механизме наследования. Формируясь, зародыш получает половину хромосом от матери, а половину — от отца. Именно поэтому организм ребенка не копирует ни одного из родителей, а имеет свою индивидуальность. Передача хромосом, генов, а значит, и передача информации о наследственных заболеваниях, возможна по нескольким схемам:

К наиболее распространенным генетическим заболеваниям относятся:

• дальтонизм — около 850 случаев на 10 000;
• расщепление позвоночника — 10–20 случаев на 10 000 человек;
• синдром Клайнфельтера (эндокринные нарушения, которые могут стать причиной мужского бесплодия) — 14–20 на 10 000;
• синдром Дауна — 9–13 на 10 000;
• синдром Тернера (болезнь, которая приводит к половому инфантилизму) — около 7 на 10 000;
• фенилкетонурия (нарушение метаболизма аминокислот) — до 3,8 на 10 000;
• нейрофиброматоз (заболевание, при котором у больного возникают опухоли) — около 3 на 10 000;
• муковисцидоз — 1–5 на 10 000;
• гемофилия — до 1,5 на 10 000 [8] .

Сегодня врачи выявляют генетические заболевания с высокой точностью, так как передовые технологии позволяют буквально заглянуть внутрь гена, определить, на каком уровне произошло нарушение.

Есть несколько направлений обследований.

Диагностическое тестирование проводится, если у пациента есть симптомы или особенности внешнего развития, служащие отличительной чертой генетического заболевания. Перед направлением на диагностическое тестирование проводят всесторонний осмотр пациента. Одна из отличительных черт наследственных заболеваний — это поражение нескольких органов и систем [10] , поэтому при выделении целого ряда отклонений от нормы врач направляет пациента на молекулярно-генетическую диагностику.

Так как многие наследственные заболевания (например, синдромы Дауна, Эдвардса, Патау) связаны с нарушением количества хромосом (кариотипа), то для их подтверждения проводят кариотипирование, то есть изучение количества хромосом. Для анализа требуются клетки крови, которые в течение нескольких дней выращивают в особой среде, а затем окрашивают. Так врачи выделяют и идентифицируют каждую хромосому, определяют, нарушен ли их количественный состав [11] , отмечают особенности внешнего строения.

Для выявления мутаций конкретных генов применяется метод ПЦР — полимеразной цепной реакции. Его суть состоит в выделении ДНК и многократном воспроизводстве интересующего исследователя участка. Как отмечают специалисты, преимущество ПЦР — его высокая точность: здесь почти невозможно получить ложноположительный результат. Метод удобен еще и тем, что для исследования может быть взята любая ткань организма [12] .

Если вы знаете, что у вас в семье или в семье супруга были случаи наследственных болезней, то, конечно, захотите выяснить, какова вероятность проявления их у ваших детей. Врачи часто предлагают будущим родителям сделать пренатальную диагностику. А если пара использует вспомогательные репродуктивные технологии, то и предимплантационную генетическую диагностику плода (ПГД).

Пренатальная генетическая диагностика проводится, когда ребенок еще находится в утробе матери. Предположить наличие генетических отклонений врач может на основании анализов крови матери или по результатам УЗИ плода. Поэтому на начальном этапе беременная проходит трехмаркерный скрининг: в ее крови определяют уровень АФП, β-хорионического гонадотропина и эстриола. Если их концентрация отлична от нормы, то врач рекомендует выполнить генетическое обследование ребенка. Для этого с помощью пункции берут амниотическую жидкость и проводят кариотипирование плода. Единственный недостаток этого метода — долгий период ожидания результатов. Если последний будет негативным, то женщина просто может не успеть принять решение о прерывании беременности. Есть и альтернатива — анализ ворсин хориона. Его можно сделать на раннем сроке, но получение материала представляет угрозу для протекания беременности [14] .

В последнее время появилась еще одна возможность пренатального обследования плода — неинвазивный пренатальный ДНК-тест (НИПТ-тест). В этом случае нужна только кровь матери. Точность теста достигает 99%, причем можно сделать обследование как на самые часто встречающиеся генетические патологии, так и полное исследование плода [15] .

Рассматривая виды наследования генетических заболеваний, мы упомянули об аутономно-рецессивном способе и о наследовании, сцепленном с полом. Человек может быть здоров, но в его генотипе при этом присутствует патологический ген. Выявить это помогает анализ на носительство. Многие делают его на стадии планирования беременности, чтобы вычислить вероятность рождения ребенка с генетическими заболеваниями.

Например, такая болезнь, как гемофилия, проявляется только у мужчин, женщины не болеют, но могут быть носителями. Поэтому женщинам, у которых есть родственники с проблемами свертывания крови, перед зачатием рекомендуется сделать скрининг гетерозиготного носительства, чтобы определить вероятность рождения мальчика с гемофилией [16] .

По итогам ДНК-идентификации врач дает пациенту рекомендации: начиная от образа жизни и диеты и заканчивая профессиональными рисками. Следование им помогает избежать развития многих заболеваний.

В зависимости от того, чем вызвано генетическое заболевание, врач выбирает и методы обследования пациента. Рассмотрим основные группы патологий.

Причиной этих генетических заболеваний служит нарушение в количественном составе хромосом или в их строении. Например, при наличии дополнительной (третьей) 21-й хромосомы формируется синдром Дауна. Причиной синдрома Шершевского-Тернера является наличие всего одной Х-хромосомы у женщин. А если у мужчины половые хромосомы присутствуют в сочетании XXY, а не XY, то ему ставится синдром Клайнфельтера.

Для диагностики проводят кариотипирование. В качестве примера можно привести синдром Клайнфельтера — редкое генетическое заболевание, которым страдают мужчины. Внешне оно выражается в евнухоподобной внешности, увеличении грудных желез, нарушении половой функции. Подробное изучение состава половых хромосом помогает определить, какое именно нарушение произошло у пациента (лишних Х-хромосом может быть несколько). В зависимости от кариотипа варьируется и степень выраженности признаков заболевания [20] .

Пациентам с хромосомными заболеваниями назначают цитогенетическое обследование. Обычно ему подвергаются и родители, чтобы установить, имеет ли место наследуемая патология или же это единичный случай [22] .

Нарушения могут произойти не в хромосоме, а лишь на одном ее участке. Тогда мы говорим о генной мутации. Эти заболевания называются моногенными, к ним, в частности, относятся многие нарушения метаболизма: муковисцидоз, фенилкетонурия, андрогенитальный синдром и т.д. Многие из этих заболеваний могут быть выявлены при обязательном скрининге всех младенцев в роддоме. Ребенок, у которого есть отклонения от нормы, может быть направлен на дополнительное генетическое обследование. А принятые вовремя меры позволяют в некоторых случаях предотвратить развитие серьезных нарушений.

В то же время существуют заболевания, вызванные генными мутациями, которые не проявляются ярко и однозначно. В качестве примера можно привести синдром Вольфрама, который дебютирует как сахарный диабет в раннем возрасте, затем проявляется ухудшением зрения или слуха. Врач может подтвердить синдром только по результатам генетической экспертизы.

Они выявляются при ДНК-идентификации. Анализ подтверждает наличие или отсутствие предрасположенности практически к любой патологии: от сахарного диабета до формирования различных зависимостей [23] . Так как роль генетических факторов и факторов внешней среды в развитии заболеваний различна не только для каждой патологии, но и для каждого пациента [24] , рекомендации здесь могут быть только строго индивидуальными, сделанными на основании результатов анализов.

Наследственные заболевания отличаются большим разнообразием: это могут быть патологии, вызванные мутацией генов, нарушением строения хромосом, сочетанием нескольких факторов, в том числе факторов внешней среды. Именно поэтому генетическое обследование лучше выполнять в лаборатории, которая предоставляет максимально широкий спектр услуг. Желательно, чтобы в лаборатории проводилось и кариотипирование, и ПЦР, и пренатальная диагностика, и анализ на носительство.

Второй важный момент — наличие в лаборатории современного сертифицированного оборудования. Оно позволяет делать анализ максимально подробным и полным. Популярные экспресс-системы дают результат в тот же день, однако глубокий анализ генотипа им недоступен. Специализированные лаборатории предоставляют результаты через 2–3 дня, однако это более подробное и детализированное исследование, позволяющее точно установить и наличие заболевания, и предрасположенность к тем или иным патологиям.

Стоимость обследования в специализированной лаборатории во многом зависит от объема: при составлении генетического паспорта цена обследования может достигать 75 000–80 000 рублей [26] .

Беседовал Кирилл Сотников

— В России на днях объявлено о создании трех геномных центров международного уровня. Для каких целей они создаются и на каком этапе проект?

— Вы сказали о поддержке технологий генетического редактирования. Означает ли это, что будут реализованы, скажем, планы российского молекулярного биолога Дениса Ребрикова, который вслед за китайцами собирается отредактировать человеческий эмбрион и пересадить его в матку?

— Ни в России, ни в мире нет ни одной лаборатории, которая доказала бы безопасность редактирования генома половых клеток или эмбрионов. Технология, которой предполагает пользоваться команда Ребрикова, может вызывать непредсказуемые повреждения. И это один из главных ограничителей применения технологии геномного редактирования. Всегда остается риск задеть соседние здоровые гены. При этом случайно задетый ген может стать причиной развития наследственного или онкологического заболевания.

— Насколько уровень развития генетики в РФ сегодня соответствует мировым трендам?

— Недавний конгресс, посвященный пятидесятилетию Медико-генетического научного центра и медико-генетической службы России, показал, что развитие медицинской генетики в нашей стране находится на очень высоком уровне. Об этом свидетельствует и предложение зарубежных организаций провести международный конгресс генетики человека именно в России. В частности, на зарубежных коллег большое впечатление произвел тот факт, что у нас существует столь развитая система медико-генетической службы. Она объединяет 92 консультации почти во всех регионах страны. Кроме того, в ряде регионов работают медико-генетические центры — отдельные лечебные учреждения, где осуществляются консультирование и лабораторная диагностика. Также существуют крупные федеральные центры разного профиля, которые не только оказывают медико-генетическую помощь, но и ведут научную работу. Столь развитая система есть далеко не во всех странах, для Европы это уникально.

— Сергей Иванович, а что такое генетическое заболевание в принципе? Речь о болезнях, которые передаются по наследству?

— И сколько мы умеем лечить?

— Сегодня мы умеем лечить около 300 таких заболеваний, и это огромное достижение медицины последних десятилетий. Вероятно, вскоре сможем излечивать ряд заболеваний с помощью таких современных технологий, как генотерапия и редактирование генома. И мы подошли близко к тому, чтобы получить лекарственные препараты для ряда наследственных заболеваний.

— И в чем основные проблемы отечественной медицинской генетики?

— Можно предположить, сколько это будет стоить?

— Мы оценивали и предлагали программу постепенного включения регионов в расширенный неонатальный скрининг. Несколько лет назад для ее старта требовалось примерно 6 млрд рублей. Эти средства пошли бы на покупку оборудования, реактивов, расходных материалов. А затем, чтобы программа функционировала, нужно, по нашим оценкам, около 1,5–2 млрд рублей в год.

— Что мешает сделать это, кроме проблем с финансами?

— В стране не хватает врачей-генетиков: в медико-генетических консультациях их должно быть в 3 раза больше. Конечно, это в среднем по стране; в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе, Краснодаре или Томске специалистов хватает, а вот в других городах — нет. Также у нас мало лабораторных генетиков, поскольку технологии развиваются достаточно динамично.

Еще проблема — совершенствование нормативной базы здравоохранения, чем сейчас активно занимается министерство. В частности, речь идет о сфере использования для диагностики незарегистрированных медицинских изделий. Например, такой современный метод исследования, как секвенирование нового поколения, позволяет в результате одного анализа определять структуру сотен и даже тысяч генов. Это очень важно для диагностики заболеваний, которые вызваны мутациями в разных генах. В частности, речь идет о наследственных формах эпилепсии. В России использование этого метода затруднено, потому что такие приборы и тест-системы не зарегистрированы как медицинские изделия. Для этого нужно изменить федеральный закон и тогда у людей будет больше возможностей вовремя узнать диагноз. Ведь когда речь заходит о редких генетических заболеваниях, иногда упущенное время лишает шанса на нормальную жизнь

По статистике, примерно 5 процентов населения страдают врожденными или наследственными болезнями.

Россия в этом плане не отличается от других стран. Чаще всего такие болезни проявляются в младенчестве, но не обязательно. Увы, практически все эти болезни ведут к инвалидизации человека.

— Реально ли сократить инвалидизацию?

— Для этого нужно улучшать диагностику и профилактику наследственных и врожденных заболеваний. Сегодня мы можем осуществлять профилактику на самых разных уровнях: диагностировать наследственное заболевание у эмбриона, пока он еще во время процедуры ЭКО находится в пробирке, можем внутриутробно или у новорожденных.

При обнаружении наследственного заболевания в поле зрения врача-генетика попадает вся семья. Необходимо обследовать всех ее членов на предмет того, являются ли они носителями той или иной мутации, и если выявляется определенный риск развития генетического заболевания, то надо принимать профилактические меры.

В том случае, если появились какие-то симптомы наследственных заболеваний, очень важно как можно раньше поставить правильный диагноз — все упирается в достаточно быструю и эффективную диагностику. Поэтому я не устаю повторять: расходы на профилактику невелики по сравнению с тем, какие суммы государство тратит на содержание инвалидов.

— Какие виды скрининга вы считаете наиболее эффективными для выявления наследственных заболеваний?

— Самый эффективный — массовый скрининг, при котором обследуются все новорожденные или все беременные женщины. Например, неонатальный скрининг всех новорожденных на фенилкетонурию за многие годы показал очень высокую эффективность — более 10 тысяч пациентов сохранили свое здоровье и избежали инвалидности. При фенилкетонурии нарушено расщепление аминокислоты под названием фенилаланин. Эта аминокислота находится в продуктах, в составе которых есть белок. И если такие дети находятся на грудном вскармливании, это ведет к необратимым отклонениям в развитии мозга. Если кормить детей специализированными продуктами лечебного питания без фенилаланина, то дети остаются здоровыми.

Второй способ — выборочный скрининг, он проводится с использованием различных химических и молекулярных методов для определенной группы пациентов, у которой мы можем подозревать, скажем, наследственные заболевания обмена веществ. В частности, болезнь Фабри, мукополисахаридоз и другие. Если мы выявляем их рано, когда не развилась клиническая картина в полном объеме, пациенты имеют значительно больше преимуществ в существенно более эффективном лечении. Например, если выявить такое тяжелое заболевание, как мукополисахаридоз I типа у детей в возрасте до 1,5 лет, то возможна трансплантация костного мозга с очень хорошим клиническим эффектом.

Третий способ, который получает сейчас все большее развитие,— семейный скрининг. Если мы в какой-то семье выявляем наследственное заболевание, то можно предположить, что какие-то члены этой семьи могут являться носителями мутантных вариантов гена. Тогда обследуется вообще вся семья на носительство, и мы можем говорить о наличии рисков рождения детей с наследственным заболеванием.

— Для каких болезней проводят семейный скрининг?

— Он считается очень эффективным для той же болезни Фабри. Эта болезнь характеризуется X-сцепленным типом наследования, который означает, что болеют преимущественно лица мужского пола. Тем не менее мы проводим скрининги не только мужчин, но и женщин, поскольку выясняется, что в некоторых ситуациях женщины тоже могут страдать этим заболеванием. И, конечно, все эти скрининги эффективны и должны обязательно присутствовать в практике здравоохранения.

— Как вы относитесь к взаимодействию медиков с фармацевтическими компаниями, которые тоже проводят генетические скрининги?

— Какова сейчас ситуация с младенческой смертностью из-за наследственных патологий в России в сравнении с развитыми странами?

— В настоящее время младенческая смертность в нашей стране немного превышает 5 промилле, то есть 5 случаев на 1 тысячу. Это очень хорошее значение, оно соответствует европейскому уровню. Тем не менее сейчас перед всем здравоохранением стоит задача уменьшить уровень младенческой смертности до 4 промилле. И большое значение в этом будет играть раннее выявление наследственных заболеваний, которые можно лечить. Считаю, что около половины случаев из этого 1 промилле могут быть связаны с наследственными заболеваниями, которые мы должны выявлять на раннем этапе, чтобы оказать своевременную медицинскую помощь и тем самым снизить младенческую смертность.

— Ведущая роль в выявлении наследственных патологий принадлежит генетикам, но как быть, если патологии не выявляются? Зачастую люди годами ходят по врачам и им не могут поставить диагноз…

— Сложности в диагностике орфанных заболеваний отмечаются во всем мире, абсолютно во всех странах. Именно потому, что это редкие болезни. Все наследственные заболевания имеют очень специфическую клиническую картину. Поскольку есть генетический дефект, он присутствует во всех клетках организма и затрагивает разные системы органов. Поэтому мы просим, чтобы врачи всегда поддерживали контакты с врачами-генетиками. И если клиническая картина заболевания им не ясна, есть подозрение на наследственное заболевание, то пациента следует отправлять к врачу-генетику.

Но бывают настолько редкие болезни, что и врач-генетик не всегда может справиться с их диагностикой на местах в регионах. Для таких случаев существуют федеральные центры, которые действительно имеют значительно больший опыт диагностики. Например, в нашем МГНЦ за 2018 год проконсультировано более 12 тысяч семей, в которых есть пациенты с подозрением на наследственные заболевания. Но учитывая, что сейчас насчитывается более 7 тысяч наследственных заболеваний, это, конечно, существенно затрудняет диагностику у врачей первичного звена.

Разумеется, мы стараемся участвовать в различных образовательных мероприятиях для врачей разных специальностей, снабжать их последней информацией, расширять кругозор. Но нужно понимать, что эта ситуация — объективная трудность.

— Входят ли скрининги в систему обязательного медицинского страхования? Если да, то какие?

Если врач какой-то специальности заподозрил орфанное заболевание, то он направляет пациента в региональную медико-генетическую консультацию. При этом в ряде регионов есть не просто консультации, а региональные медико-генетические центры — отдельные лечебные учреждения. Например, в 2018 году создан Республиканский медико-генетический центр в Уфе. Возможности этого центра сопоставимы с лучшими федеральными центрами, занимающимися медицинской генетикой. Это впечатляющий пример внимания региональной власти к решению проблем медико-генетической помощи. И там осуществляется консультирование и лабораторная диагностика в рамках тех возможностей, которыми они располагают. Все это бесплатно для пациентов за счет бюджетных субсидий. Если же региональный центр не справляется, их направляют в федеральный центр. Там консультирование и лабораторная диагностика проводятся за счет федерального бюджета.

— А какие виды генетической диагностики необходимы для своевременного диагностирования, но не входят в число тех, что оплачиваются государством?

— Государством, например, не оплачивается доимплантационная генетическая диагностика. Представьте себе, что в семье уже родился ребенок с наследственным заболеванием. Выясняется его генетический дефект, который привел к этому заболеванию, и риск возникновения этого заболевания у другого ребенка. Если семья решает пойти в центр экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), то тогда нужно осуществлять диагностику эмбрионов на наличие этого наследственного заболевания. И если сама процедура ЭКО бесплатна, то генетическая диагностика платна и не покрывается ОМС. Ее стоимость может доходить до 200 тысяч рублей, поскольку в этой ситуации разрабатывается метод исследования конкретной семьи. Поэтому медицинская общественность и организации, объединяющие пациентов, очень остро ставят вопрос о необходимости финансирования этой процедуры.

— Можно ли сделать те процедуры, которые не оплачиваются из бюджетов разных уровней, более доступными?

— Мне кажется, что государство постепенно поворачивается лицом к проблемам наследственных заболеваний.

В частности, достаточно вспомнить, что в прошлом году из федерального бюджета была выделена крупная сумма на финансирование лечения мукополисахаридозов. Также обсуждается включение в стандарты предымплантационной диагностики и соответственно возможности ее оплаты. Идет диалог по расширению неонатального скрининга. Министерство здравоохранения поддерживает эту идею и в прошлом году направляло соответствующие документы правительству, поскольку вопрос находится на контроле администрации президента. Тем не менее пока эта инициатива не была поддержана Министерством экономического развития и Министерством финансов.

Выявление генетических заболеваний у детей является составляющей частью в работе врача-невролога. На практическом семинаре, посвященном проблеме неврологических синдромов у детей раннего возраста, состоявшемся 1 ноября в Городской детской клинической больнице № 2 г. Алматы, специалисты из Великобритании поделились опытом диагностики и лечения неврологических нарушений у детей со своими казахстанскими коллегами.

Несмотря на то, что в Казахстане с каждым годом растут профессионализм и опыт врачей в снижении количества инфекционных заболеваний, на повестке дня все так же остро стоит вопрос о правильной диагностике и лечении генетических патологий.

1. Менделевские (генные) заболевания: причина заболевания кроется в мутации одного из генов. Если врачу известно, в каком гене произошла мутация, тогда будет понятно, что это за заболевание. И наоборот, если существует точное определение заболевания, тогда известно, в каком гене произошла мутация.
2. Хромосомные болезни. Нарушение количества хромосом у человека становится причиной развития того или иного недуга.
3. Врожденные пороки развития (к примеру, расщелина верхней губы).

Очень важными в данном случае являются вопросы, носит ли заболевание наследственный характер и может ли оно повториться у следующего поколения. В случае с менделевскими заболеваниями (Mendels diseases, traits) (заболевания или признаки, являющиеся результатом экспрессии единичного гена, который оказывает большое влияние на фенотип) за возникновение дефекта или же хромосомной патологии отвечает определенный ген. Если подтверждена информация о повреждении хромосомы, есть вероятность повторения в данной семье возникновения данного порока. В случае неуверенности врача о наличии менделевской или хромосомной патологий можно сказать, что заболевание в семье, скорее всего, носит характер единичного случая. Следует помнить, что любое заболевание детерминировано в хромосомах или в ДНК. Хромосомная диагностика или анализ ДНК в современной практике становятся все популярнее, и в то же время – эффективнее и экономичнее.

Наследственные заболевания делятся на несколько видов.Доминантное заболевание, или синдром Марфана: тип наследования – аутосомно-доминантный, поражаются оба пола, тип передачи – от мужчины к мужчине. Каждое поколение будет иметь разные варианты данного синдрома, соответственно, с разными симптомами.

Следовательно, имеет место родословно-доминированное наследование, при котором данный синдром в каждом поколении встречается в 50% случаев. Следующий тип наследования известен как рецессивная передача – кистозно-фиброзная дисплазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. В данном случае носителями могут быть представители обоих полов. Если два родителя являются носителями, но ребенок родился без патологий, то в 25% случаев остается риск рождения следующего ребенка с дефектами.

Фенотип таких детей будет всегда одинаковым, то есть если у одного ребенка кистозно-фиброзная дисплазия, у другого будут такие же изменения. Профессор Кристофер Вудс (Кембридж, Англия) отмечает, что многие британские семьи, которые практикуют близкородственные браки, находятся в группе риска по рецессивным заболеваниям. Благодаря последним достижениям терапии люди с генетическими патологиями могут доживать до 30–40 лет, некоторым производится трансплантация легких, некоторые даже имеют возможность рожать и растить детей. Но мужское поколение с подобными отклонениями в большинстве случаев бесплодно.

Выходом в данной ситуации становится искусственное оплодотворение. Современная наука и медицина без труда определяет, как возникает мутация, к какому типу она относится, благодаря чему открываются широкие возможности лечения данного состояния. На вопрос, могут ли генетические заболевания в Казахстане отличаться от тех, что развиваются в Великобритании, профессор Кристофер Вудс ответил, что тип мутации в британской популяции, вызывающий кистозный фиброз, отличается последовательностью в мутации гена F508. В Казахстане существует иной вид мутации, типичный для казахстанской популяции. Следующий наследственный тип передачи – это Х-сцепленные наследования.

Генети-ческий дефект расположен на Х-хромосоме. В основном поражаются мальчики, девочки переносят заболевания намного легче. Мужчины не являются переносчиками заболевания по наследству, так как имеют Y-хромосомы и передают только то, что находится на Y-хромосоме. Все девочки, рожденные в семье мужчины-носителя, будут носительницами данного гена, потому что ген связан с Х-хромосомой. Женщина, которая является носителем Х-сцепленного заболевания, передаст данный ген половине своих детей. Если в семье появится хотя бы один случай подобного заболевания, он будет тяжелым, и это, к сожалению, коснется и всех последующие поколений. Х-сцепленный синдром ломкой хромосомы проявляется в виде умственной отсталости, и в следующем поколении заболевание проявит себя в более тяжелой степени. Всем пациентам обоих полов в Великобритании с подозрением на данную патологию проводят два анализа на Х-ломкую и Х-сцепленную хромосомы.

Изменения в гене определяются в виде многократного повторения одной из частей гена. У здорового человека количество пов-торений варьируется от 6 до 50 раз. Когда число повторов достигает 50–200, развивается носительство в стадии премутации, а при достижении числа поворотов больше 200 происходит повреждение гена или состояние полной мутации. Если у мальчиков встречается более 200 неправильных копий в одной хромосоме, заболевание будет носить тяжелый характер. У девочек встречаются как тяжелые поражения, так и легкие дефекты. Таким образом, синдром Мартина–Белл (синдром ломкой X-хромосомы) подразумевает тяжелую умственную отсталость, но у девочек будет наблюдаться меньшая степень деменции. По генетическому анализу невозможно определить, будет ли девочка отставать в развитии или же родится здоровым ребенком.

По статистике, у 1/6 части женщин с ломкой Х-хромосомой на стадии премутации абортов больше, а следствием является невынашивание беременности. Интересным является тот факт, что у женщин с полной мутацией гена случаев недоношенности не встречается, именно по этой причине так важно знать количество копий.Десятая часть мужчин в стадии премутации страдают от синдрома Паркинсонизма с атаксией, что обычно развивается после 50 лет. Новая методика полного секвенирования генов хорошо подходит для определения ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой X-хромосомы является сложным дефектом при выявлении на уровне генетической лаборатории, поэтому при попытке установить одну мутацию в определенном гене часто допускаются ошибки. В этом случае рекомендуется метод полного секвенирования гена. Заболевание зависит от количества повторений дефектного гена при спинально-мозжечковой атаксии, аутосомно-доминантном заболевании. Количество повторений при таких нарушениях будет стабильным и не увеличится в каждом последующем поколении. Митохондриальные заболевания встречаются довольно редко, но они являются причинами очень тяжелых случаев детской энцефалопатии. Передаются только от матери. У женщины с митохондриальными заболеваниями все дети будут также поражены. Если данная патология встречается у мужчины, все его дети будут здоровыми.

Мальчик, 10 месяцев. Диагноз – врожденный порок развития головного мозга и синдром Корнелия де Ланге, задержка речевого развития, косоглазие, постгипоксическая ангиопатия сетчатки, врожденная обструкция слезного канала. Из акушерского анамнеза известно, что у матери третья беременность, которая протекала на фоне хронического пиелонефрита, эзофагита, хронического тонзиллита, фиброзно-кис-тозной мастопатии.

– на 6–7 неделе – угроза прерывания;
– на 14–15 неделе – ретрохориальная гематома;
– на 30–33 неделе – задержка внутриутробного развития, антенатальная гипоксия плода, угроза преждевременных родов.

Пациентка получала стационарное лечение. Роды состоялись на 40–41-й неделе. Произведено плановое кесарево сечение, отмечались зеленые околоплодные воды, но без запаха. Задержка внутриутробного развития сохранилась при рождении. Вес ребенка составил 2 кг 42 г при росте 44 см. Оценка по шкале Апгар составила 6–7 баллов. Обхват головы 31 см, обхват груди 30 см.

Состояние ребенка при рождении было довольно тяжелым: отмечалась асфиксия тяжелой степени на фоне незрелости. Ребенка перевели в отделение реанимации по поводу нарастания дыхательной недостаточности. Стационарное лечение ребенок получал в перинатальном центре.

– церебральная ишемия 2-й степени;
– синдром угнетения;
– внутрижелудочковое кровоизлияние 2-й степени;
– врожденные пороки развития;
– микроцефалия;
– маловесный срок гестации;
– по нейросонографии наблюдались постгипоксические изменения паренхимы;
– признаки незрелости сетчатки;
– на МРТ прослеживалась микрополигирия.

Из внешних признаков у ребенка наблюдались множественные стигмы дизэмбриогенеза, сглаженность носогубных складок, гиперемия лица, деформированные ушные раковины, микрогнатия, сросшиеся брови, широкая переносица, деформированные фаланги пальцев рук и ног. При определении кариотипа хромосомной патологии не обнаружено. Ангиокардиография показала, что в дополнительной хорде левого желудочка хорошая сократимость.

В гормональном профиле изменений не выявлено. После осмотра ребенка узкими специалис-тами, в частности генетиком, офтальмологом и эндокринологом, были выставлены следующие диагнозы: синдром Корнелия Де Ланге, косоглазие содружественное, сходящееся, постоянное, постгипоксическая ишемическая ангиопатия, двусторонний крипторхизм.

Комментарий профессора Аласдара Паркера: «У мальчика очень быстрые рефлексы, при ударе молоточком по одной ноге рефлекс передается на вторую. Наблюдаются признаки спастичности в ногах и руках, но при церебральном параличе эти признаки заметны на более раннем этапе развития данного заболевания. Состояние мальчика в большей степени схоже с генетическими нарушениями, чем с церебральным параличом. У матери и ребенка наблюдается одинаковый фенотип, с клинически схожими симптомами. Возможно, речь идет о наличии аутосомно-доминантной семейной параплегии, так как если бы мама была поражена в большей степени, врачи могли бы предположить Х-сцепленное повреждение. Изменения закодированы на 40 генах, поскольку виден яркий фенотип матери, повторяющийся у ребенка. Поэтому дополнительной диаг-ностики не требуется.

Правомочен ли диагноз?
Необходимы ли дополнительные генетические исследования?
Каковы прогнозы заболевания?

В отношении этого синдрома, для подтверждения микроделеции в 22-й хромосоме необходимо проверить обмен кальция, выяснить, имеются ли проблемы с иммунной системой, патологии сердца. Для постановки диагноза необходимо знание семейной истории: имеется ли повторение недуга в семье? Для подтверждения или, напротив, исключения опасений необходимо обследовать обоих родителей. Если выяснится, что у одного из родителей имеется данная микроделеция, у каждого последующего ребенка патология будет проявляться намного тяжелее. Требуется проведение хромосомного анализа.

По словам специалистов, при постановке диагноза большую роль играют как КТ, так и МРТ-диагностика. На КТ-снимках можно без труда визуализировать кальций, железо и хром. МРТ-сканы детей, в свою очередь, проблематично интерпретировать из-за незрелости детского организма. Более того, данные снимки крайне сложно получить, так как во время процедуры трудно удержать ребенка в состоянии покоя. Трудность заключается еще и в том, что у маленьких детей сложно дифференцировать белое и серое вещество. В первые 2 года жизни ребенка изолированные формы нервов преобразуются из серого вещества в белое (изолированные формы глубоких нервов становятся белым веществом). Для хорошей интерпретации МРТ снимков необходима совместная работа с радиологом.