Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости

Зомета: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Zometa

Код ATX: M05BA08

Действующее вещество: Золедроновая кислота

Производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

Актуализация описания и фото: 07.08.2019

Цены в аптеках: от 8080 руб.

Зомета – ингибитор резорбции костной ткани при метастазах в кости.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Зометы:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость (по 5 мл в пластиковых бесцветных флаконах, в картонной пачке 1 флакон);
Раствор для инфузий: бесцветная прозрачная жидкость (по 100 мл в пластиковых флаконах, в картонной пачке 1 флакон).

Действующее вещество Зометы – золедроновая кислота:

1 флакон концентрата – 4,264 мг моногидрата золедроновой кислоты, что эквивалентно содержанию 4 мг золедроновой кислоты безводной;
1 флакон раствора – 4 мг.

Концентрат: натрия цитрат, маннитол, азот, вода для инъекций;
Раствор: маннитол, натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Золедроновая кислота – действующее вещество Зометы – является высокоэффективным бисфосфонатом, селективно воздействующим на костную ткань. Соединение уменьшает резорбцию костной ткани путем влияния на остеокласты. Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань объясняется высоким сродством к минерализованной костной ткани. Точный механизм процесса на молекулярном уровне, обеспечивающий торможение активности остеокластов, на данный момент остается неизученным.

Для золедроновой кислоты нехарактерно негативное воздействие на образование, минерализацию и механические характеристики кости. Соединение также обладает противоопухолевыми свойствами, делающими Зомету эффективной при лечении метастаз в костях. In vivo вещество тормозит резорбцию костной ткани, за которую отвечают остеокласты, имеет антиангиогенную активность, способствует уменьшению роста клеток опухоли, трансформирует микросреду костного мозга. Снижение костной резорбции клинически выражается в уменьшении интенсивности болевых ощущений у пациента.

In vitro золедроновая кислота характеризуется прямой цитостатической, проапоптотической, анти-инвазивной и анти-адгезивной активностью, уменьшает скорость пролиферации остеобластов, проявляет синергичный цитостатический эффект при совместном применении с противоопухолевыми препаратами.

Золедроновая кислота путем подавления пролиферации и индуцирования апоптоза оказывает прямое противоопухолевое действие на клетки рака молочной железы и миеломы у человека. Также она уменьшает пенетрацию клеток человеческого рака молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс вследствие наличия у нее антиметастатических свойств.

При онкологических заболеваниях с метастазами, поразившими кости, Зомета снижает риск переломов и сдавливание спинного мозга, а также препятствует развитию опухолевой гиперкальциемии и является ингибитором выведения кальция с мочой. Это приводит к снижению потребности в лучевой терапии.

Бисфосфонаты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому специалисты рекомендуют применять растворы для внутривенного введения. Проведение инфузии обуславливает увеличение концентрации золедроновой кислоты в сыворотке крови, максимальное значение которой достигается к концу инфузии. Через 4 часа уровень вещества в крови понижается на 10%, а через 24 часа – еще на 1%.

Золедроновая кислота связывается с белками плазмы на 50%. Она выводится через почки поэтапно, причем общий период полувыведения составляет 146 часов. Повторные введения (через 28 дней) не вызывают кумулятивный эффект. В первые сутки в моче содержится 40±16% активного компонента Зометы от всей введенной дозы. Остальная часть золедроновой кислоты откладывается в костной ткани и постепенно высвобождается в системный кровоток. Соединение не метаболизируется и в неизмененном виде выводится преимущественно через почки (с калом – менее 3%).

Показания к применению

Метастазы в кости злокачественных распространенных опухолей (рак молочной железы, рак предстательной железы), миеломная болезнь, включая профилактику снижения риска компрессии спинного мозга, патологических переломов, гиперкальциемии на фоне опухоли, и потребности в проведении хирургических операций на кости или лучевой терапии;
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественным новообразованием.

Противопоказания

Период беременности и грудного вскармливания;
Детский возраст;
Гиперчувствительность к бисфосфонатам и компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Зомету при выраженных нарушениях функции печени.

Применение препарата при нарушении функции почек у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, возможно в случае, если потенциальная польза терапии преобладает над существующим риском. Не рекомендуется введение препарата больным с тяжелыми нарушениями функции почек: при уровне креатинина в сыворотке крови более 265 мкмоль/л у пациентов с метастазами в кости, и более 400 мкмоль/л при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Инструкция по применению Зометы: способ и дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий и раствор для инфузий применяют путем внутривенного (в/в) капельного введения.

Раствор для разведения концентрата не должен содержать кальций! Раствор для инфузии готовят с соблюдением правил асептики. Непосредственно перед введением содержимое 1 флакона концентрата следует развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Неиспользованный раствор можно хранить не более 24 часов с момента приготовления при температуре 2-8 °C, а перед введением его следует довести до комнатной температуры, предварительно достав из холодильника.

Согласно инструкции, Зомету нельзя смешивать с содержащими кальций или любые двухвалентные катионы растворами (раствор Рингера лактат) и с другими лекарственными средствами, поэтому для введения раствора золедроновой кислоты необходимо использовать отдельную систему для инфузий.

Капельное в/в введение должно длиться не менее 15 минут.

Метастазы в кости распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь: по 4 мг 1 раз в 3-4 недели. Препарат следует назначать с одновременным приемом внутрь 500 мг кальция и 400 международных единиц (МЕ) витамина D в сутки;
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью (уровень содержания кальция с коррекцией по концентрации альбумина более 12 мг/дл или 3 ммоль/л): 4 мг;
Лечение метастаз в кости у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 30-60 мл/мин): при КК: 30-39 мл/мин – 3 мг, 40-49 мл/мин – 3,3 мг, 50-60 мл/мин – 3,5 мг золедроновой кислоты.

Перед введением Зометы, параллельно или после него больному следует назначить введение физиологического раствора, чтобы обеспечить адекватную гидратацию.

Перед каждым введением препарата следует определять концентрацию сывороточного креатинина, при нарушении функции почек введение очередной дозы следует отложить. Параметры нарушения функции почек:

Пациенты с нормальными (менее 1,4 мг/дл) исходными значениями креатинина – при повышении уровня концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл;
Пациенты с исходным уровнем креатинина более 1,4 мг/дл – при повышении содержания сывороточного креатинина на 1 мг/дл.

Возобновить лечение в прежней дозе можно только после восстановления концентрации креатинина до исходного (плюс или минус 10%) уровня.

Побочные действия

Передозировка

При острой передозировке Зометы наблюдаются дисфункция почек, в том числе почечная недостаточность, и изменения электролитного состава, в том числе снижение уровня магния, кальция и фосфатов в крови.

При значительном превышении рекомендуемой дозы пациент должен оставаться под постоянным наблюдением врача. При развитии гипокальциемии, сопровождающейся клиническими симптомами, рекомендуется проведение инфузии кальция глюконата.

Особые указания

При назначении Зометы при нарушении функции почек у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием, главным критерием оценки целесообразности терапии является превышение пользы применения препарата над потенциальным риском.

Перед каждым введением раствора требуется определить уровень содержания креатинина в сыворотке крови.

При костных метастазах у пациентов с нарушением функции почек слабой и средней степени тяжести лечение следует начинать с введения пониженных доз. При появлении функционального расстройства почек в период лечения продолжать терапию можно только после восстановления до исходного (плюс/минус 10%) уровня концентрации креатинина.

Из-за риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне гипергидратации пациента введение препарата следует начинать только после оценки состояния гидратации организма. В случае нарушений больному следует ввести физиологический раствор до, во время или после инфузии препарата.

Применение Зометы необходимо сопровождать постоянным контролем уровня содержания креатинина, фосфора, кальция, магния в сыворотке крови. При развитии гипофосфатемии, гипокальциемии или гипомагниемии больному дополнительно назначают введение соответствующих средств.

При введении препарата для профилактики снижения риска компрессии спинного мозга, патологических переломов, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, снижения потребности в проведении хирургических вмешательств на кости или лучевой терапии следует учитывать, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца лечения.

К факторам риска, влияющим на развитие нарушений функции почек, относятся: предшествующая почечная недостаточность, дегидратация, многократное введение бисфосфонатов, применение нефротоксичных средств, слишком быстрое введение раствора Зометы.

В период лечения не рекомендуется проведение каких-либо стоматологических манипуляций, поэтому перед назначением препарата больной должен пройти стоматологическое обследование, вылечить проблемные зубы и получить рекомендации о необходимости строгого соблюдения правил гигиены рта.

У онкологических больных существует риск остеомиелита, инфекционно-воспалительных патологий полости рта, остеонекроза челюсти на фоне противоопухолевой терапии.

К факторам риска остеонекроза челюсти относятся: рак и сопутствующее ему лечение (применение кортикостероидов, химиотерапии, лучевой терапии), сопутствующие патологии (включая анемию, предшествующее заболевание полости рта, коагулопатию, инфекции).

На фоне применения золедроновой кислоты возможно развитие сильной преходящей боли в суставах, мышцах и костях.

Противопоказано одновременное применение Акласты, действующим веществом которой является золедроновая кислота.

Влияние Зометы на способность больного к управлению транспортными средствами и механизмами не установлено.

Применение при беременности и лактации

Назначение Зометы в период беременности запрещено. Препарат может негативно воздействовать на плод. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое влияние на репродуктивную функцию последних. Достоверная информация о применении Зометы во время беременности у человека отсутствует.

Зачатие во время лечения бисфосфонатами повышает риск развития внутриутробных аномалий у плода (к примеру, нарушения роста скелета и другие пороки развития). Связь риска с величиной промежутка времени, прошедшего между отменой Зометы и оплодотворением, неизвестна. Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использования надежных методов контрацепции на протяжении лечения.

Неизвестно, проникает ли активный компонент Зометы в грудное молоко, поэтому во время лактации назначение препарата противопоказано.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечено клинически значимого взаимодействия при сочетании Зометы с противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками и другими средствами противоопухолевой терапии.

Установлено, что золедроновая кислота не ингибирует ферменты системы цитохрома P₄₅₀ и не имеет значительного связывания с белками плазмы.

Следует соблюдать осторожность при применении в комбинации с аминогликозидами (поскольку из-за одновременного действия препаратов возрастает риск повышения уровня концентрации кальция в плазме крови) и лекарственными средствами, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом.

При множественной миеломе сочетание с талидомидом способствует повышению риска нарушений функции почек.

Препарат фармацевтически несовместим с инфузионными кальцийсодержащими растворами, в том числе раствором Рингера.

Для введения Зометы разрешено использовать стеклянные флаконы, инфузионные системы, поливинилхлоридные, полиэтиленовые и полипропиленовые мешки с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

Аналоги

Аналогами Зометы являются: Резоскан, Золендроник-Рус 4, Акласта, Блазтера, Золедроновая кислота, Золерикс, Золедрэкс, Золедронат-Тева, Резокластин ФС, Резорба, Верокласт.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Зомете

Несмотря на высокую стоимость, отзывы о Зомете подтверждают эффективность лекарственного средства. На сегодня золедроновая кислота считается бисфосфонатом с наиболее мощным воздействием на организм, поэтому препарат часто назначается при остеопорозе в постменопаузальном периоде.

При применении Зометы на протяжении года (1 мг 4 раза в год, по 2 мг 2 раза в год или 4 мг однократно) наблюдается повышение плотности шейки бедра и позвонков поясничного отдела. Препарат также подходит для лечения вторичного остеопороза, вызванного метастатическим процессом.

Клинические испытания подтвердили эффективность лекарственного средства в лечении онкологических заболеваний, поэтому он широко используется в практике врачей-онкологов. Специалисты полагают, что торможение резорбции костной ткани может положительно повлиять на прогрессию рака в целом и пролонгирование периода ремиссии рака молочной железы после оперативного вмешательства или лучевой терапии.

Достаточно часто больные отмечают наличие побочных эффектов, связанных с приемом Зометы. Введение золедроновой кислоты внутривенно в первый раз может спровоцировать лихорадку, общее недомогание, боли в мышцах и симптомы, напоминающие грипп, однако эти проявления исчезают при последующих инфузиях. При этом болевые ощущения уменьшаются, а уровень кальция нормализуется.

В единичных случаях после недавнего удаления зуба у пациента наблюдался остеонекроз челюсти.

Цена на Зомету в аптеках

Приобрести флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл в аптеках можно примерно за 10 700–12 000 рублей. Цена на Зомету в виде раствора для инфузий 4 мг/100 мл в среднем составляет 11 900–13 500 рублей (за 1 флакон).

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, светло-желтого цвета, с маркировкой "BONEFOS"; содержимое капсул - белый, частично гранулированный порошок.

1 капс.
динатрия клодроната тетрагидрат	500 мг,
в т.ч. динатрия клодронат безводный	400 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, тальк, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки капсулы: желатин твердый, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы пластмассовые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, овальные, с риской и нанесенным кодом "L 134".

1 таб.
динатрия клодроната тетрагидрат	1 г,
в т.ч. динатрия клодронат безводный	800 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силицинизированная, натрия кроскармеллоза, стеариновая кислота, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения прозрачный, бесцветный, без видимых частиц.

1 мл	1 амп.
динатрия клодроната тетрагидрат	75 мг	375 мг,
в т.ч. динатрия клодронат безводный	60 мг	300 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

5 мл - ампулы стеклянные (5) - вкладыши из картона (1) - коробки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости

Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат. Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены.

Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.

In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформацию в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.

При применении клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.

Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Фармакокинетика

Всасывание клодроновой кислоты из ЖКТ происходит быстро и составляет приблизительно 2%. После приема внутрь однократной дозы C_max препарата в сыворотке крови достигается через 30 мин. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин – 69% соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания показателей всасываемости клодроновой кислоты из ЖКТ также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания показателей всасывания у одного и того же пациента, количество получаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты остается постоянным.

Распределение

Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое.

Клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью.

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T_1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (около 20% всосавшейся дозы), выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса.

Четкая связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Фармакокинетичексий профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

— остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома);

— профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы;

— гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь и в/в в виде инфузий.

Капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая. Таблетки по 800 мг можно разделить на две части, однако обе части следует принять одновременно. Не следует измельчать или растворять таблетки перед приемом.

Суточную дозу в 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других лекарственных средств.

При превышении суточной дозы 1600 мг ее принимают в два приема. Первую дозу нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую дозу следует принять в промежутке между приемами пищи, через два часа после или за час до еды, питья (кроме обыкновенной воды) или приема внутрь каких бы то ни было других лекарственных средств.

Бонефос нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.

Для приготовления раствора для инфузии необходимую дозу растворяют в 500 мл 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы.

До и во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости больному, а также контролировать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями

Препарат назначают по 300 мг в/в капельно в течение 2 ч (не менее) ежедневно (не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови (что обычно происходит в течение 5 дней) или 1500 мг в/в капельно в течение 4 ч однократно. При необходимости инфузию можно повторить или назначить Бонефос внутрь. При развитии гипокальциемии рекомендуется кратковременный перерыв в лечении.

Если в/в введение невозможно, то Бонефос назначают внутрь в начальной дозе 2.4-3.2 г ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно сокращают до 1600 мг.

Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы

Назначают по 1.6 г ежедневно внутрь.

Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии

Дозу в каждом случае определяют индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1.6 г/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально - до 3.2 г/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью препарат не следует назначать внутрь в дозах, превышающих 1.6 г/сут, в течение длительного времени.

При в/в введении дозы должны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями:

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: около 10% - тошнота, рвота и диарея обычно в легкой форме (чаще при применении препарата в высоких дозах); часто - повышение уровня аминотрансфераз обычно в пределах нормы; редко - повышение уровня аминотрансфераз, в 2 раза превышающее нормальный показатель, не сопровождающееся нарушением функции печени.

Со стороны обмена веществ: часто - бессимптомная гипокальциемия, редко - гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями; возможны изменения концентрации ЩФ в сыворотке. У пациентов с метастазами уровень ЩФ также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях.

Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании со снижением уровня кальция).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Дерматологические реакции: редко - кожные проявления, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность, особенно после быстрого в/в вливания клодроната в высоких дозах.

Побочные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его в/в введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.

Противопоказания

— сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;

— детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта);

— повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять Бонефос у пациентов с нарушением функции почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции почек

При в/в введении дозы должны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями:

Особые указания

Во время проведения терапии Бонефосом необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Бонефоса в виде в/в инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.

В/в введение Бонефоса в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность данного препарата у детей не доказаны.

Передозировка

Симптомы: при в/в введении клодроновой кислоты в высоких дозах возможно повышение содержания креатинина в сыворотке крови и нарушение функции почек.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови.

Лекарственное взаимодействие

Имеются данные о связи между приемом клодроната и нарушением работы почек при одновременном назначении НПВС, чаще всего диклофенака.

Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении клодроната вместе с аминогликозидами.

Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина фосфата вместе с клодронатом приводит к увеличению концентрации эстрамустина фосфата в сыворотке крови до 80%.

Клодронат образует с двухвалентными катионами плохо растворимые комплексы, поэтому одновременный прием пищевых продуктов или лекарств, содержащих двухвалентные катионы, например, антацидных препаратов или препаратов железа, ведет к значительному снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Фармацевтическое взаимодействие

Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась. Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с указанными рекомендациями.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности концентрата для приготовления раствора для в/в введения - 3 года; для таблеток и капсул - 5 лет.

Приготовленный раствор для инфузии можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С .

К патологии костной ткани у онкологических больных относят потерю костной массы на фоне противоопухолевой лекарственной терапии (остеопороз) и метастазы в костях при распространённом опухолевом процессе. Метастазы в костях имеют более 1,5 млн. больных со злокачественными опухолями во всем мире, а погибают ежегодно до 500 тыс. человек. Наиболее часто кости поражаются при таких опухолях как рак молочной железы и рак предстательной железы - 75% больных, при немелкоклеточном раке лёгкого - 40% больных, а также при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, почки, неходжкинских лимфомах и множественной миеломе.

Поражение костей значительно ухудшает качество жизни онкологических больных и снижает их выживаемость.

Кроме того, лечение больных с метастазами в костях требует существенных экономических затрат.

Условно выделяют несколько типов метастазов в костях:

• остеолитические (преобладает остеолизис);

• остеобластические (характеризуются склеротическими явлениями);

• смешанные (в равной степени присутствует остеолизис и склеротические изменения).

Изучение биопсийного материала показало, что не бывает только остеолитических или остеобластических очагов, поскольку процессы резорбции и восстановления костной ткани идут с разной интенсивностью в обоих типах очагов.

Диагностика метастатического поражения костей осуществляется с помощью остеосцинтиграфии (радиоизотопное сканирование скелета), R-графии, КТ и МРТ.

• Остеосцинтиграфия - рутинный скрининговый метод диагностики метастазов во всем скелете, позволяющий в 59% случаев обнаружить метастазы в костях задолго до появления изменений на рентгенограммах. Данный метод обладает высокой чувствительностью и низкой специфичностью (радиоактивный изотоп технеция Тс 99т является маркёром остеобластической активности и увеличения кровотока). Ложноотрицательные результаты возможны при литических очагах, так как нет субстрата для радиоактивной метки - повышенного притока крови, формирования остеоидов и их повышенной минерализации. Очаги гиперфиксации РФП требуют обязательного подтверждения с помощью R-графии, КТ, МРТ.

• R-графия используется для выявления метастазов в костях (очаги повышенной фиксации радиофармпрепарата) и для оценки эффективности лекарственного лечения. Метод чувствителен при литических и остеобла стических очагах. Отмечено, что около 50% метастазов в костях, подтверждённых данными аутопсии, не определялись на R-граммах.

Причинами ложноотрицательных результатов могут быть применение данного метода
в R-негативной фазе; потеря до 30% минерального состава костной ткани на момент обследования; массивное поражение костного мозга.

• КТ - основной метод в уточняющей диагностике метастазов в кости. Недостатком метода являются лучевая нагрузка на пациента и применение больших доз йодсодержащего контрастного препарата.

• МРТ - уточняющий и высокочувствительный метод выявления R-негативных и минимальных очагов в костях; может быть использован для оценки эффективности лечения. Ограничения при проведении МРТ: наличие у больного конструкций, содержащих металл (кардиостимуляторы, слуховые протезы и стимуляторы, металлические протезы, искусственные клапаны сердца и др.).

Диагностика остеопороза осуществляется при помощи двухуровневой рентгеновской денситометрии.

2. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Метастатическое поражение костей может протекать бессимптомно, однако, нередко сопровождается характерными симптомами:

• появление или усиление болевого синдрома;

• патологические переломы, в том числе, компрессионные переломы тел
позвонков;

• компрессия спинного мозга (костными отломками);

• необходимость в проведении паллиативных оперативных вмешательств или лучевой терапии;

Эти осложнения приводят к ухудшению качества жизни больных, препятствуют продолжению специфического противоопухолевого лечения и могут негативно сказываться на выживаемости.

2.2. Лабораторные показатели

Под гиперкальциемией понимают повышение уровня кальция >ВГН, которая составляет 2,6 ммоль/л. Выделяют три степени гиперкальциемии в зависимости от уровня кальция:

• лёгкая: 2,6-3,0 ммоль/л;

• средняя: 3,0-3,38 ммоль/л;

• выраженная: >3,38 ммоль/л.

Гиперкальциемия встречается у онкологических больных при распространённых формах болезни (до 10%); при уровне кальция >3,0-3,2 ммоль/л является жизнеугрожающим состоянием, поскольку может приводить к нарушению функции почек вплоть до почечной недостаточности (полиурия, тошнота/рвота, снижение СКФ, электролитные нарушения, прогрессирующая дегидратация,
вплоть до комы и сердечного коллапса). Такое состояние требует экстренного начала интенсивной инфузионной терапии под контролем общего состояния, уровня электролитов в сыворотке крови и диуреза. Основные принципы лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях заключаются в регидратации, которая способствует выведению кальция с мочой, назначении ГКС и антирезорбтивной терапии различными ОМА (бисфосфонаты, деносумаб, кальцитонин).

Остеопороз - системное прогрессирующее метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, нарушением микроархитектоники, повышением хрупкости костей и, как следствие, нарастающим риском переломов. Факторами риска являются возраст >65 лет, малотравматичные переломы в анамнезе, приём ГКС, курение и др. У онкологических больных возникновению и развитию остеопороза может способствовать противоопухолевая терапия, снижающая уровень половых гормонов в крови: овариальная супрессия (независимо от способа достижения), особенно ранняя и необратимая менопауза, а также длительный приём ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной ГТ при раке молочной железы, при раке предстательной железы - гормондепривационная терапия.

Для профилактики и лечения остеопороза и связанных с ним осложнений также применяются ОМА (бисфосфонаты, деносумаб).

Применение ОМА, наряду со специфической противоопухолевой терапией и другими методами поддерживающей терапии, является частью мультидисциплинарного подхода к лечению онкологических больных, имеющих ту или иную патологию костной системы.

3.1.1. Общая характеристика бисфосфонатов

Бисфосфонаты это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса, в котором атом кислорода замещён на атом углерода, необходимый для связывания гидроксиапатита. Они действуют на уровне остеокластов, нарушая их метаболизм, адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляя их миграцию и инвазию, а также ангиогенез; активируют естественную гибель (апоптоз) остеокластов.

Выделяют два основных класса бисфосфонатов:

• не содержащие азот (этидроновая кислота, клодроновая кислота);

• азотсодержащие бисфосфонаты (алендроновая, ибандроновая, памидроновая, золедроновая кислоты)

Существуют лекарственные формы бисфосфонатов для в/в введения и для приёма внутрь. При метастазах рака молочной железы в костях было доказано преимущество парентеральных лекарственных форм золедроновой, памидроновой и ибандроновой кислоты по сравнению с пероральными препаратами в отношении снижения риска скелетных осложнений.

К основным побочным реакциям в/в лекарственных форм относятся острые реакции (гриппоподобный синдром, артралгия или миалгия) и отсроченные осложнения (гипокальциемия, гипофосфатемия).

Почечная недостаточность, которая зачастую зависит от дозы и длительности введения препаратов, может быть как острой, так и хронической. Одно из серьёзных осложнений азотсодержащих бисфосфонатов — остеонекроз нижней челюсти, чаще наблюдающийся при лечении золедроновой кислотой и зависящий от её кумулятивной дозы.

Для пероральных препаратов характерна низкая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (0,5-4%), диарея, эзофагит, тошнота.

По данным непрямого сравнения максимальной активностью среди бисфосфонатов обладает золедроновая кислота.

Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровень кальция и креатинина в сыворотке крови, при необходимости применять гидратацию (500-1000 мл 0,9%раствора NaCl) перед введением препарата.

Требуется также консультация стоматолога и санация полости рта.

В настоящее время бисфосфонаты входят в стандарт лекарственного лечения метастазов в костях и остеопороза, а также гиперкальциемии при различных злокачественных опухолях. Показаниями для назначения бисфосфонатов являются:

• остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы в костях;

• профилактика и лечение постменопаузального и лекарственного остеопороза (в т.ч. у больных раком молочной железы, получающих адъювантную ГТ ингибиторами ароматазы).

Противопоказания (общие для бисфосфонатов):

• повышенная чувствительность к препарату;

• одновременный приём других ОМА (бисфосфонатов, деносумаба);

• выраженное нарушение функции почек: при клиренсе креатинина 3 ммоль/л) однократно вводят 4 мг ибандроновой кислоты.

Читайте также: