Интерферон при герпесвирусной инфекции

Результаты исследования показали высокую клиническую эффективность и безопасность комплексных схем терапии генитального герпеса, выраженную в нормализации клинической картины и снижении количества рецидивов заболевания, отсутствии изменений основных биохи

The results showed a high clinical efficacy and safety of complex regimens of genital herpes, expressed in the normalization of clinical picture and reducing the number of relapses of the disease, absence of changes in the basic biochemical parameters of peripheral blood.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность использования препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ в терапии герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа.

В результате исследования количества рецидивов за период в 270 дней во всех группах сравнения установлено: 20 человек из 1-й группы не отмечали рецидивов за период наблюдения (получали Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг). 17 человек из группы 2 (28,33%) не отмечали рецидивов за период наблюдения 270 дней (получали Виферон® 1 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг), 3 человека (5%) их группы 2 отмечали в среднем 4,12 ± 0,11 рецидива за период в 270 дней. В группе 3 за период наблюдения отмечено в среднем 5,0 ± 1,34 рецидива у 7 (11,67%). Наименьший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных по схеме Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг, наибольший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных без использования препарата Виферон®. Длительность рецидива в днях в среднем в группах 1–2 составила 4,2 ± 0,11 дня, в группе пролеченных без использования препарата Виферон® составила 7,1 ± 0,5 дня.

Анализ результатов ряда биохимических показателей сыворотки крови пациентов с ГГ до начала терапии и на 10-й день лечения показал, у всех пациентов с ГГ, включенных в исследование, имелись случаи отклонения лабораторных тестов, выходящие за пределы референсных значений, что свидетельствует о влиянии ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа не только на местные процессы в репродуктивных органах, но и на общее состояние организма. Повышение содержания общего белка, активности аминотрансфераз по сравнению показателями здоровых характерно как для острых, так и хронических инфекций, причем повышение содержания общего белка стать следствием компенсаторной дегидратации и одновременного возрастания синтеза белков острой фазы, кроме того, содержание общего белка в крови может нарастать в результате активации иммунных реакций и повышенного образования иммуноглобулинов [5]. Повышение активности аминотрансфераз, при неизмененных значениях щелочной фосфатазы, зарегистрированное у пациентов с ГГ, может указывать на наличие внешне бессимптомных активных процессов в печени, желудочно-кишечном тракте при ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа. Биохимические показатели сыворотки крови больных ГГ, леченных с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ, на момент завершения лечения представлены в табл. 5.

Уровень активности трансаминаз, содержание общего белка сыворотки крови на момент завершения терапии с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ или Виферон® 1 000 000 МЕ продемонстрировали тенденцию к нормализации, возможно связанную с тем, что по мере освобождения от патогена снижается активность компенсаторных биохимических процессов. В группе 3 показатели биохимической активности сыворотки крови остались на исходном уровне, т. е. соответствовали показателям до лечения. Несмотря на то, что лабораторных критериев, требующих отмены исследуемого препарата, ни в одной из групп, включенных в исследование зафиксировано не было, выявленные в процессе анализа случаи отклонения уровней АЛТ, АСТ, общего белка диктуют необходимость проведения клинического и биохимического исследования пациентов с ГГ перед началом лечения с целью персонифицированной оценки клинико-лабораторной ситуации при данной патологии, а также лабораторного контроля за пациентами.

1. Установлена высокая клиническая эффективность препарата препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ в комплексной терапии генитального герпеса.
2. Биохимические показатели сыворотки крови после окончания терапии с использованием препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ остались в пределах референсных значений, что позволяет судить об отсутствии побочных эффектов терапии препаратом Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ на организм.

Литература

1. Looker K. G., Garnett G. P., Schmid G. P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805–812.
2. Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // В помощь практическому врачу. 2010. № 5. С. 96–101.
3. Исаков В. А., Архипова Е. В., Исаков Д. А. Герпесвирусные инфекции человека. Litres, 2015.
4. Петрунин Д. Д. Использование препаратов интерферона альфа для лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. № 2. С. 6–12.
5. Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., Рышков В. Л., Колобов А. А., Симбирцев А. С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58–62.
6. Гизингер О. А., Летяева О. И., Долгушин И. И. НАДФ-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция лазером низкой интенсивности // Южно-Уральский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 11–15.
7. Баранов А. В., Мишкина Л. В. Взаимосвязь показателей гуморального иммунного ответа и активности аминотрансфераз в сыворотке крови больных с хроническим течением гепатита В // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2010. № 14. С. 65–68.
8. Буданов П. В. Дифференцированный подход к выбору метода иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная фармакотерапия. № 5. 2007. С. 4–11.
9. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2013) по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями/Под ред. А. А. Кубановой. М., 2013. 45 с.
10. Гизингер О. А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на состояние местного иммунитета репродуктивной системы у женщин с хламидийной инфекцией: Дисс. … канд. биол. наук. Челябинск, 2004. 216 с.
11. Aynaud O., Poveda J. D., Huynh B. et al. Frequency of herpes simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD AIDS. 2002; 13: 8: 547–550.

О. А. Гизингер 1 , доктор биологических наук, профессор
М. А. Шеметова**
О. Р. Зиганшин*, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО Южно-Уральский ГМУ МЗ РФ, Челябинск
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябинск

ЧАСТЬ ІІ

ЛЕЧЕНИЕ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

Лечение детей с различными клиническими формами герпесвирусной инфекции следует проводить с учетом своеобразия этиопатогенеза этих заболеваний, которое состоит в том, что активная репликация и последующее длительное персистирование герпесвирусов оказывает супрессирующий эффект на иммунную систему макроорганизма и способствует развитию вторичной иммунной недостаточности. Нарушения работы иммунной системы проявляются в угнетении реакций клеточного иммунитета, снижении α- и γ- интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов, что, в свою очередь, приводит к хроническому рецидивирующему течению инфекционного процесса. Поэтому в соответствии с общими правилами лечения оппортунистических инфекций, в данном случае, должен быть использован комплекс средств этиотропной, иммуномодулирующей и симптоматической терапии. Конкретный набор медикаментозных средств и лечебных мероприятий зависит от вида герпесвируса, клинической формы болезни, характера течения и активности инфекционного процесса. Это может быть острое течение с выраженной клинической симптоматикой, затяжное со стертой клинической картиной – от минимальной выраженности клинических симптомов до их практически полного отсутствия (латентная инфекция), или хроническое с эпизодами реактивации и набором симптомов и синдромов, характерных также для других нозологических форм заболеваний (фарингит, паротит, панкреатит, артрит, синдром Гийена-Барре и др.).

Этиотропная терапия противовирусными препаратами.

По отношению ко всем возбудителям герпесвирусных инфекций в настоящее время этиотропной терапией считается применение аномальных нуклеозидов, в конечном итоге, блокирующих синтез вирусной ДНК в инфицированной клетке за счет включения их метаболитов в геном вируса.

В организме ацикловир путем фосфорилирования под влиянием фермента вирусной тимидинкиназы превращается в активную форму трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и как аналог нуклеозида встраивается в вирусную ДНК. Это приводит к быстрому разрыву нуклеиновой цепи, прекращению синтеза ДНК и, в результате, к блокированию репликации вируса.

Наиболее распространенными являются Ацикловир (Зовиракс), Ганцикловир (Цимевен), Фамцикловир (Фамвир), Валацикловир (Валтрекс), Пенциклавир (Вектавир), Ацигерпин и др. [16, 44, 55, 56, 85, 109, 122, 124, 125, 132, 136, 137, 166, 188, 226, 237, 243, 250, 280, 283, 291].

Кроме того, существует группа синтетических аналогов нуклеозидов, применяемых для подавления репликации вирусов гепатита В при хронических гепатитах В – Ламивудин (Зеффикс), Энтекавир (Бараклюд), Телбивудин (Себиво), также нарушающих синтез вирусной ДНК [16, 44, 55, 85, 109, 132, 136, 162, 166].

При инфекции, вызываемой вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа, показано применение Ацикловира в дозе 30- 60 мг/кг/сут. внутривенно, или энтерально курсом продолжительностью в 2 недели при локализованных формах и до трех недель при генерализованных формах и поражениях нервной системы (менингоэнцефалит). В случаях любых местных проявлений применяется также крем Пенцикловира или Ацикловира до исчезновения очагов воспалительных изменений на коже и слизистых оболочках ротовой полости и гениталий. Энтеральное применение Ацигерпина наиболее эффективно при герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа. Таблетки по 200 мг в суточной дозе до 1000 мг применяются у взрослых пациентов от 5 до 10 дней, а крем 5% Ацигерпина наносится на очаги поражения до 5 раз в сутки в течение 5 дней. Также у взрослых при острой инфекции вызванной ВГЧ-1, или ВГЧ-2, или ВГЧ-3 применяются таблетки Фамцикловира, или Валацикловира в суточной дозе от 500 до 1500 мг в течение 5 – 7 дней.

При инфекции, вызванной ВГЧ-3 у иммуноскомпроментированных взрослых и детей старшего возраста и у детей раннего возраста при тяжелых формах, также применяются аномальные нуклеозиды – Ацикловир и его производные.

При инфекционном мононуклеозе, вызванном ВГЧ-4, некоторые авторы сообщают об успешном применении Ацикловира и Фамцикловира, тогда как другие пишут о клинической неэффективности этих средств, а также о том, что проведение противовирусной терапии при остром ИМ не влияет на исход заболевания.

При клинически выраженных формах инфекции, вызванной ВГЧ-5 (цитомегаловирусом) у детей применяется Ганцикловир внутривенно в дозах от 5 до 10 мг/кг/сут. в течение 2 –3 недель. Внутрь во время еды – от 500 мг до 1500 мг до 2-х недель.

Следует подчеркнуть, что применение аномальных нуклеозидов при герпесвирусных инфекциях у детей показано только в случаях выраженных клинических проявлений этих заболеваний в сочетании с лабораторными подтверждениями активной вирусной репликации: высокие титры противогерпетических IgM-антител, низкая авидность ( 20%). Как правило, не показано применение этих препартов при латентной персистирующей инфекции без клинических проявлений даже при обнаружении генома герпесвирусов в других биологических средах организма (например, выявление ВГЧ-5 в слюне и моче методом ПЦР).

Дело в том, что виростатическое действие этих препаратов проявляется только в периоде активной репликации вируса, а вирусы, находящиеся внутри клеток в состоянии низкой репликативной активности (эпителиальные клетки слизистых оболочек, лимфоузлы, эндотелий сосудов, нейроны периферических ганглиев), т.е. персистирующие латентно, не элиминируются под действием синтетических виростатиков. В результате, после прекращения их применения репликация вируса начинается вновь и в некоторых случаях – даже более интенсивно.

Кроме того, в ряде случаев могут образовываться мутантные штаммы вирусов, приобретающие резистентность к уже использованным синтетическим виростатикам, что делает дальнейшую терапию с использованием этих препаратов неэффективной.

Следует также учитывать и возможность известных токсичекских эффектов этих препаратов (поражения печени и почек).

Другая группа аналогов нуклеозидов, сходных по биохимическим параметрам с промежуточными продуктами биосинтеза вирусных РНК и ДНК и способным вмешиваться в репликацию вирусов представлена такими препаратами, как Иду, Рибавирин, Видарабин, Бромуридин, Вироптик, Цитозар. Один из них – Рибавирин (Виразол) входит в группу противовирусных препаратов, применение которых показано у детей раннего возраста при гриппе А и В, тяжелых респираторных инфекциях, вызываемых респираторно-синцитиальными вирусами и при активно протекающих формах простого герпеса. Назначается для перорального применения по 10 мг на килограмм веса в сутки на 3 – 4 приема в течение 7 – 10 дней или в ингаляциях в условиях стационара. Однако, большая часть этих препратов действует местно, не индуцируя выработку интерферона и не препятствуя фиксации вирусов на поверхности или проникновению их в клетку.

Группа препаратов растительного и синтетического происхождения, вызывающих деструкцию герпесвирусов, персистирующих вне клеток.

Алпизарин – растительный противовирусный препарат, подавляющий продукцию герпесвирусов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-3, ВГЧ–5) на ранних этапах развития, применяется в виде таблеток (в зависимости от возраста от 0,5 до 2 табл. 3 раза в сутки курсом до 3-х недель) и 2% мази на очаги поражения на коже и слизистых.

Хелепин (Хельпин, Бривудин) – противовирусный препарат в таблетках по 0,125 г. детям по 5 мг/кг массы тела 3 раза в день 5-7 дней. Местно в виде 1% или 5% мази.

Полирем и флакозид – перспективные противовирусные препараты, таблетированные формы, применяемые у взрослых.

Панавир – отечественный противовирусный препарат, полученный на основе выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений. Является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов. Противовирусное действие связано с подавлением синтеза вирусных белков, что приводит к прекращению репликации герпесвирусов, а также респираторных вирусов и вируса клещевого энцефалита. Препарат повышает также содержание в организме эндогенных интерферонов, т.е. является интерфероногеном.

В настоящее время клиническая апробация препарата проведена только у взрослых, однако, в ближайшие 1-2 года появятся формы Панавира, пригодные к использованию у детей.

Противовирусные мази рекомендуется применять в сочетании с противовирусными препаратами. Глазные мази, мази на кожные покровы и слизистые оболочки наносятся в возможно более ранние сроки при появлении клинических признаков активации инфекции (гиперемия, кожная инфильтрация с появлением мелких везикул с чувством жжения, зуда) и применяются до эпителизации эрозий от 2-3-х до 5-6 раз в день. Это 1% – 5% мази (кремы, гели), в которые входят ацикловир, полудан. алпизарин, бромуридин, изопропилурацил (гевизош), оксолин, панавир, теброфен, трифлюридин, тромантадин, флореналь, риодоксол, метисазон.

Иммунотерапия

Иммунотерапия является важной составляющей, а, иногда, и основой лечения ребенка с любой формой герпесвирусной инфекции [4, 8, 14, 21, 23, 25, 26, 38, 48, 51, 52, 86, 93, 106, 108, 115, 120, 126, 127, 128, 130, 138, 140, 147, 154, 156, 184, 240, 266, 267, 279].

При данной патологии имеются следующие показания для проведения иммунотерапии.

1. Острые формы герпетических инфекций с выраженными клиническими проявлениями (генерализация инфекции, вызванной ВГЧ-1 и ВГЧ-2, тяжелые формы ветряной оспы у детей раннего возраста, или ее осложнения – пиодермия, атаксический энцефалит; тяжелая форма герпес зостер; острый период инфекционного мононуклеоза; висцеральные формы цитомегаловирусной инфекции; фебрильная лихорадка при герпесвирусной инфекции 6-го типа). Все эти заболевания в этом периоде протекают со значительной репликацией герпесвирусов на фоне (и по причине) очевидной супрессии иммунологического ответа макроорганизма, что выражается в резком падении уровней α- и γ- интерферонов, снижении процентного содержания В-лимфоцитов и лимфоцитов CD4, а также в уменьшении отношения хелперов к супрессорам 38˚С) показана замена индуктора интерферона на другой [38, 44, 45, 47, 73, 92].

Арбидол входит в группу препаратов - индукторов интерферонов с выраженным противовирусным действием, применение которых показано у детей при гриппе А и В, острых респираторных вирусных инфекциях и при реактивации герпесвирусной инфекции, вызванной вирусами ВГЧ-1 и ВГЧ-4. Может назначаться детям с двухлетнего возраста в таблетках по 50 мг 4 раза в день и с 7-летнего возраста по 100 мг 3 раза в день, а детям старше 10 лет и взрослым – по 100 мг 4 раза в день. Обычная длительность курса – 5-7 дней. Повышает уровни эндогенных интерферонов в организме. Профилактический курс – 100 мг 2 раза в неделю в течение 3-х недель (ЛЕНС-ФАРМ ООО).

Циклоферон (метилглюкамина акридонацетат) представляет из себя метаболит акридонуксусной кислоты, который индуцирует продукцию интерферона 1 типа (α-интерферон и γ-интерферон), уровень которого в культурах лимфоцитов человека начинает повышаться через 4 часа после его введения и достигает максимума через 8 часов, постепенно снижаясь к 24 часам и исчезая к 48 часам. Клетками, продуцирующими интерферон, являются нейтрофилы, В-лимфоциты и макрофаги. Циклоферон применяется в лечении герпесвирусных инфекций, вызываемых ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-4, ВГЧ-5 и ВГЧ-6 у детей в возрасте от 1 года 2 месесяцев и старше.

При заболеваниях, вызываемых вирусами простого герпеса, циклоферон быстро нормализует температуру тела, снимает явления интоксикации, а также ускоряет ликвидацию кожных проявлений (сыпи) и афтозных поражений слизистых оболочек ротоглотки.

При инфекционном мононуклеозе при назначении циклоферона&

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекция, вирус, герпесвирус, пиелонефрит, сколиоз, остеохондроз, гайморит, фарингит, Виферон

Несмотря на достигнутые успехи в контроле герпесвирусных инфекций, сегодня существующая противорецидивная терапия не является оптимальной.

Рецидивирование инфекции обычно наблюдается у людей, имеющих специфический комбинированный иммунодефицит лимфоидного типа. Вирусная инвазия контролируется системой интерферонов. При рецидивирующем герпесе способность лейкоцитов вырабатывать интерфероны снижается в 100 раз во время рецидива и в 10 раз – в период ремиссии.

В настоящее время особое внимание уделяют коррекции нарушений неспецифического и специфического звеньев иммунитета. Учитывая важную роль интерферонов в патогенезе герпесвирусной инфекции, нами был изучен препарат интерферона Виферон-3 для системного применения.

В состав Виферона-3, кроме собственно рекомбинантного интерферона альфа-2b, входят препараты, стабилизирующие клеточные мембраны: альфа-токоферола аце­тат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах. Входящий в состав препарата Виферон-3 рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b обладает противовирусным (в том числе в отношении вирусов простого герпеса 1 и 2 типов), антипролиферативным эффектом, иммуномодулирующей активностью. При воздействии интерферона происходит усиление активности естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности, интенсивности дифференцировки В-лимфоцитов. Перечисленные свойства интерферона позволяют ему эффективно участвовать в процессах элиминации возбудителя, предупреждения инфицирования и возможных осложнений. Это достигается двумя путями: непосредственным ингибированием интерфероном процессов репликации и транскрипции (антивирусный, антипролиферативный эффекты) и активацией иммунной системы.

Цель исследования: оценить лечебную эффективность препарата Виферон-3, суппозитории по 1000000 МЕ, изготовленного из субстанции интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2b, при лечении герпетической инфекции у взрослых.

Возраст пациенток колебался от 21 года до 50 лет (средний возраст 36,1 лет). Длительность инфицирования – от 1 года до 32 лет, в среднем составила 10,05 лет. Количество рецидивов в год в среднем составило 4,5 раз. По тяжести заболевания легкая степень течения герпетической инфекции отмечена у 9 пациенток, среднетяжелое течение отмечено у 11 пациенток. Продолжительность рецидивов – от 7 до 20 дней, в среднем составила 9,2 дней.

По локализации герпетических высыпаний: генитальная форма – у 7 пациенток, лабиальная форма отмечена у 15 женщин, назальная форма – у 3 женщин, смешанная – у 5 женщин.

Развитие атипичных, висцеральных или генерализованных форм герпетической инфекции у всех 20 пациенток не наблюдалось.

Из сопутствующих соматических заболеваний были отмечены патология органов дыхания (хронический гайморит, фарингит, бронхиальная астма), сердечно-сосудистой системы (ВСД по гипотоническому типу, гипертоническая болезнь), органов пищеварительного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь 12-перстной кишки, гастродуоденит, хронический холецистит), опорно-двигательной системы (сколиоз, остеохондроз), органов мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит). Из сопутствующих гинекологических заболеваний отмечены в анамнезе: хронический сальпингоофорит, внутренний эндометриоз, полип эндометрия, кистозное изменение яичников, первичное бесплодие.

Оценка эффективности препарата Виферон-3 проводилась в соответствии с критериями лечебной эффективности препарата, суппозитории. При клиническом обследовании у всех 20 пациенток были выражены общие, местные и субъективные признаки рецидива герпетической инфекции. У всех пациенток отмечались жалобы на общую слабость, повышение температуры тела, зуд, жжение, гиперемию, отек в области локализации герпетического высыпания, трансформацию папул в везикулы. Подъем температуры тела до субфебрильных цифр отмечался у 8 (40%) пациенток, у всех пациенток – наличие пузырьков, отека и гиперемии на коже и слизистых оболочках в местах рецидива герпесвирусной инфекции. Проведенное исследование клинического анализа крови и мочи не выявило явных отклонений от нормы у больных до начала терапии препаратом Виферон-3.

Схема терапии составляла 20 ректальных свечей препарата Виферон-3, суппозитории на 1 курс. Нежелательные явления на фоне приема препарата не отмечены. По медицинским показаниям препарат Виферон-3 отменен не был.

При клиническом наблюдении на 5-е сутки у 18 (90%) женщин были выражены местные проявления в виде корочек и пигментаций, отмечалось быстрое исчезновение субъективных ощущений и высыпаний в течение 4-5 дней лечения (наличие эффекта терапии). У 1 (5%) пациентки на 5-й день, в связи с присоединением ОРЗ, отмечалось сохранение интоксикации, элементов сыпи, кожных проявлений, сохранялась общая слабость, головная боль, повышение температуры тела и образование новых везикул (отсутствие эффекта). У 1 пациентки (5%) на 6-й день приема препарата Виферон-3 наблюдалось появление новых везикул локализованных на слизистой оболочке верхней губы. Лечение было продолжено. Продолжительность рецидива составила 9-10 дней. У 1 женщины сохранялся отек и единичные везикулы, что совпадало с периодом менструации. Во время второго визита пациенток (10-е сутки) жалоб зарегистрировано не было. При клиническом осмотре выраженных общих субъективных симптомов не было отмечено. На 10-е сутки отсутствовали местные проявления у 12 (60%) женщин, оставались следы пигментации у 7 (35%) пациенток, корочки – у 1 больной. Длительность заболевания в днях в процессе терапии препаратом Виферон-3 у 90% пациенток составила 5,05 дней. Средняя длительность заболевания в днях до лечения препаратом Виферон-3 у всех 20 пациенток составила 9,7 дней.

Таким образом, анализируя показатели средней продолжительности рецидивов до и после лечения, представлена степень эффективности терапии препаратом Виферон-3. Данные об эффективности терапии препаратом Виферон-3 представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, у 90% пациенток была отмечена эффективность терапии препаратом Виферон-3. Терапия препаратом Виферон-3, суппозитории, по причине неэффективности лечения не была отменена. При изучении переносимости и эффективности применения препарата было отмечено, что препарат Виферон-3 переносился больными хорошо и является безопасным в терапии рецидивирующей герпетической инфекции. Оценка безопасности препарата проводилась на основании субъективных и объективных явлений непереносимости.

Исследование клинического анализа крови и мочи не выявило явных отклонений от нормы у больных на 10-й день от начала терапии и к моменту заключительного визита через 6 месяцев после лечения.

Итоговая оценка клинического состояния пациентов, с выводом о противорецидивном эффекте препарата Виферон-3, суппозитории, была проведена через 6 месяцев от начала исследования.

Проведен анализ обращений пациентов при рецидивах, с подробным указанием на частоту и длительность обострений, выраженность и распространенность кожных проявлений, развитие атипичных, висцеральных или генерализованных форм, сведений о проводимой терапии, сопутствующих заболеваниях.

В течение 6 месяцев наблюдения только у 6 (30%) пациенток отмечено по одному эпизоду рецидива герпетической инфекции, а у 14 (70%) пациенток не наблюдалось эпизодов рецидива заболевания в течение 6 месяцев после лечения препаратом Виферон-3. У 1(5%) пациентки рецидив наступил спустя 1,5 месяца после терапии препаратом Виферон-3. У 2 (10%) пациенток рецидив отмечен через 5 месяцев, у 1(5%) – через 6 месяцев, локализация герпетического поражения отмечена в области слизистой носа и на коже верхней губы. Проводилась местная терапия препаратом Ацикловир-мазь. У 2 (10%) пациенток рецидив наступил к концу 6-го месяца наблюдения. У 3 (15%) пациенток лечение не проводилось, у одной пациентки герпетический процесс локализовался в области слизистой ротовой полости.

Частота рецидивов у 6 пациенток составила по 1 эпизоду обострения герпетической инфекции за 6 месяцев наблюдения после лечения препаратом Виферон-3.

Длительность рецидива в днях в среднем составила 6,8 дней. Длительность рецидивов после лечения Вифероном-3 через 6 месяцев лечения осталась без изменений. У 2 (10%) пациенток длительность рецидива продолжалась 3-4 дня, у 2 (10%) женщин продолжительность рецидива составила 7 дней и у 2 (10%) пациенток эпизод обострения длился до 10 дней. У всех 6 (30%) пациенток зарегистрирована легкая форма течения рецидива герпетической инфекции.

Эффективность терапии препаратом Виферон зарегистрирована у 18 (90%) пациенток. Данные о частоте, длительности и тяжести рецидивов представлены в таблице 4.

Получены результаты по длительности, тяжести и частоте рецидивов.

Рецидивы отмечены в основном через 5-6 месяцев, в одном наблюдении рецидив наблюдался через 1,5 месяца.

Таким образом, длительность рецидивов после лечения Виферо­ном-3 через 6 месяцев лечения не увеличивалась. Анализ данных катамнеза позволяет сделать заключение о влиянии проведенного лечения препаратом Виферон-3, суппозитории, в качестве противорецидивного.

1. Терапия препаратом Виферон-3 позволяет пролонгировать период ремиссии рецидивирующей формы герпетической инфекции.
2. Терапия препаратом Виферон-3 позволяет сократить длительность рецидива в днях.
3. Длительность последующих рецидивов герпетической инфекции после лечения препаратом Виферон-3 не увеличивается.
4. Применение препарата Виферон-3 является безопасным по критериям безопасности.
5. Препарат Виферон-3 хорошо переносится пациентами с герпетической инфекцией.
6. Эффективность препарата Вифе­рон-3, суппозитории, при лечении герпетической инфекции в обеих группах сопоставима.
7. Побочных реакций при лечении герпетической инфекции препарат Виферон-3 не вызывает.

Рекомендовано назначать пациенткам с хроническим рецидивирующим течением герпетической инфекции препарат Виферон-3 по следующей схеме: по 2 ректальной свечи в сутки с интервалом в 12 часов в качестве противовирусной и противовоспалительной терапии рецидивов герпетической инфекции различной локализации. Наиболее оптимальной схемой терапии рецидивирующей герпетической инфекции является назначение профилактических курсов 1 раз в 6 месяцев в периоды наиболее частых обострений.

Коллектив авторов: Березина Л. К., Косякова Н. П., Веткова Л. Г., Степанова Т. Н., Савойская С. Л., Зубашев И. К., Клицунова Н. В., Ольшанская А. А., Рахманина М. М., Элизбарашвили Э. И., Мезенцева М. В., Куриц Т., Пронин А. В., Санин А. В., Наровлянский А. Н.; ГУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, ВГНКИ ветеринарных препаратов, г. Москва, РФ; Окриджская национальная лаборатория, Окридж, США.

Вирусы группы герпеса вызывают у домашних животных целый ряд заболеваний — болезнь Ауески, респираторные и глазные заболевания, герпесвирусный энцефалит, инфекционный ринотрахеит кошек и др. Возбудители относятся к семейству герпесвирусов — эти вирусы характеризуются наличием липопротеиновой оболочки и содержат 2-цепочечную ДНК. На основании фенотипических и генетических данных семейство герпесвирусов подразделяют на 3 подсемейства: α-, β-, и γ-герпесвирусов. Ранее, при лечении кошек, больных инфекционным ринотрахеитом (возбудитель — FHV-1, герпесвирус кошек типа 1, относящийся к подсемейству α-герпесвирусов), была установлена высокая терапевтическая эффективность таких противовирусных средств как фоспренил и максидин (1). При лечении других вирусных инфекций фоспренилом было показано, что в ряде случаев противовирусный эффект препарата может быть результатом активации некоторых звеньев врожденного иммунитета (синтез интерферона и ряда других цитокинов, активация макрофагов и естественных киллерных клеток), обеспечивающих повышение неспецифической резистентности организма (2). В настоящей работе изучали противовирусную эффективность аналога фоспренила — МПФ, фосфорилированного полипренола, выделенного из древесной листвы и отличающегося от фоспренила не только происхождением (полипренолы для фоспренила выделяют из хвои), но и длиной полипренольной цепи. Оценку эффективности МПФ проводили при экспериментальной герпетической инфекции у мышей, при экспериментальном генитальном герпесе у морских свинок, при летальной инфекции кроликов, вызванных вирусом болезни Ауески, а также при инфекционном ринотрахеите кошек.

1. Экспериментальная герпетическая инфекция у мышей

Модель экспериментальной герпетической инфекции у мышей воспроизводили на белых беспородных мышах массой 10 – 12 г . Для заражения использовали вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) штамм Л2 (коллекция вирусов НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского) в титре 7 lg ЛД50/0,03 мл. Мышей заражали внутрибрюшинно (в/б) вируссодержащей 10%-ной суспензией мозга мышей (доза — 100 ЛД50). МПФ вводили в дозе 400 мкг/мышь/0,2 мл в/б по 2-м схемам: профилактической (за 24 часа до заражения ВПГ-1) и лечебно-профилактической (одновременно с ВПГ-1). В качестве референс-препарата использовали коммерческий препарат ридостин, который вводили в дозе 100 мкг/мышь за 24 часа до заражения ВПГ-1. В каждой группе было по 10 мышей, срок наблюдения составил 15 дней. Противовирусную активность определяли по увеличению процента выживаемости животных, увеличению средней продолжительности жизни (СПЖ). Наибольший эффект был обнаружен у МПФ при лечебно-профилактической схеме введения (0 час) — выживаемость составила 90%, защита — 50%, а СПЖ — 14,1±0,85. Аналогичным эффектом обладал и эталонный противовирусный препарат ридостин (защита составила 50%, а СПЖ — 14,3±0,66. В контроле выживаемость была 40%, а СПЖ — 10,0±1,31.

Для доказательства противовирусной активности препаратов были проведены опыты биологического титрования вируса из мозга мышей на клетках VERO. Титр ВПГ-1 в ткани мозга опытных и контрольных мышей, взятой на 6-й день после заражения, определяли в результате обработки культуры клеток 10-кратными разведениями суспензии мозга мышей. Наблюдение и учет ЦПД осуществляли на 3 – 4 день после контакта клеток с инфекционным материалом. Титр ВПГ-1, полученного из мозга контрольных мышей составил 5 lg ТЦД50/мл. Титры ВПГ-1 из мозга мышей, которым вводили МПФ, составляли 2,0 (-24 ч) и 1,5 (0 ч) lg ТЦД50/мл, соответственно. Таким образом, МПФ существенно снижал титр вируса (на 3,5 – 2,0 lg), что было сопоставимо с противовирусным действием ридостина, который снижал титр вируса на 3,5 (-24 ч) lg ТЦД50/мл.

2. Генитальный герпес морских свинок

При воспроизведении модели экспериментального генитального герпеса у самцов морских свинок использовали ВПГ 2 типа (штамм ЕС, титр 6 lg ТЦД50/мл). Степень выраженности инфекционного процесса оценивали по 4-балльной шкале, учитывая 4 основных признака: гиперемию, отечность, специфические элементы (везикулы, пустулы, изъязвления), орхит. МПФ вводили в/б в дозе 4мг, 4-кратно: за 24 часа до инфицирования, в момент заражения, через 24 и 48 часов после инфицирования. Показано, что МПФ оказывал выраженный статистически достоверный (р

3. Болезнь Ауески кроликов

4. Инфекционный ринотрахеит кошек

Исследование влияния МПФ на течение инфекции, вызванной вирусом ринотрахеита (ВРТ), проводили на 9 беспородных разнополых котятах в возрасте от 1,5 до 3,5 месяцев. До заражения смывы носоглоточные и конъюнктивы глаз, а также кал исследовали на наличие герпес-, парво- и калицивирусов методом ПЦР. После заражения ВРТ кал котят также исследовали методом электронной микроскопии. Сыворотку крови котят, полученную до заражения, исследовали на наличие вируснейтрализующих антител к ВРТ в реакции нейтрализации на культуре клеток.

В опытную группу были взяты 5 котят, а в контрольную — 4 котенка. Заражение каждого котенка проводили внутримышечно (в/м) по 1,0 мл, перорально (п/о) и интраназально по 0,5мл вируса (активность вируса равна 6,0 ТЦД50/мл). При обнаружении клинических признаков заболевания проводили лечение 0,4% раствором МПФ перорально в дозе 0,3 – 0,7мл. Наблюдение за состоянием котят вели с момента заражения до выздоровления в опыте в течение 3 – 5 недель.

Обследование котят до заражения, проведенное с помощью ПЦР, показало, что у двоих котят был обнаружен калицивирус, а у одного из них также и ВРТ. Титр нейтрализующих антител к вирусу герпеса у всех обследованных котят варьировал от 4,0 до 9,0 lоg.

По результатам электронной микроскопии были обнаружены единичные вирионы герпеса и калицивирусов у двух котят, а единичные вирионы калицивируса и парвовируса — у четырех.

Таким образом, заражение животных ВРТ в некоторых случаях производилось на фоне смешанной инфекции.

Лечение с помощью МПФ начинали с момента появления клинических признаков заболевания (депрессия, тусклая шерсть, обезвоживание, понос, рвота, отказ от еды, язвы в ротовой полости). МПФ вводили п/о в дозе 0,3 мл первые 2 дня, а затем по 0,5мл, а также орошали слизистую ротовой полости дважды в день. В качестве вспомогательной терапии использовали кламоксил, гамавит и пиобактериофаг, а для снятия обезвоживания — физиологический раствор и глюкозу 5%.

По предварительным результатам, клиническое выздоровление наступило у двух котят на 6 – 8-е сутки (исчезновение язв, снижение обезвоживания, повышение активности, улучшение состояния шерсти), а у трех котят лечение МПФ в дозе 0,7 мл дважды в день в сочетании с орошением ротовой полости привело к выздоровлению на 3 – 4-е сутки. Исчезновение признаков заболевания в контрольной группе животных наступало на 22 – 30-е сутки.

Таким образом, МПФ — препарат, во многом аналогичный фоспренилу, обладает высокой эффективностью при лечении инфекций, вызванных вирусами группы герпеса у различных животных. Возможные механизмы терапевтической активности МПФ служат предметом дальнейшего изучения.

Библиография

2. Pronin A. V., Grigorieva E. A., Sanin A. V., Narovlyansky A. N., Ozherelkov S. V., Deyeva A. V., Danilov L. L., Maltsev S. D., Najid A. Polyprenols as possible factors that determine the instructive role of innate immunity in the acquired immune response. Russian J. Immunol. 2002, v. 7, № 2, p. 135 – 142.

Summary

NOVEL APPROACH TO TREATMENT OF ANIMAL HERPES VIRUS INFECTIONS

Berezina L. K., Kosyakova N. P., Vetkova L. G., Stepanova T. N., Savoyskaya S. L., Zubashev I. K., Klitsunova N. V., Olshanskaya A. A., Rakhmanina M. M., Elizbarashvilli E. I., Mezentseva M. V., Kuritz T., Pronin A. V., Sanin A. V., Narovliansky A. N. N. F.Gamaleya Research Inst. for Epidemiology and Microbiology, Moscow, D. I. Ivanovsky Research Inst. for Virology, Moscow, All-Russian State Research Institute for Control, Standardization and Certification of Veterinary Preparations, Moscow, National Oak Ridge Lab., Oak Ridge, USA.

A novel approach has been attempted to treat herpes virus infections in animals using MPP, a new medicine derived from plant polyprenols. MPP was shown to possess a very high therapeutic efficiency during treatment of some herpes virus infections: experimental mouse herpes virus infection, guinea pig genital herpes infection, Aueski disease of rabbits and feline viral rhinotracheitis.

По материалам Ветеринарного Конгресса, 2005 г .