Интерферон при лечении ревматоидного артрита

Ученые из нью-йоркской ортопедической больницы Hospital for Special Surgery в сотрудничестве с ревматологами из Университета Южной Каролины обнаружили, что инерферон-бета может служить биомаркером, с помощью которого врачи могут с высокой точностью определить, кому из страдающих ревматоидным артритом поможет назначение блокаторов фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) – внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, образующийся в основном моноцитами и макрофагами.

Ревматоидный артрит – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система человека, призванная бороться с инфекционными и вредными агентами, попадающими в организм извне, атакует клетки собственного организма, вызывая воспаление и разрушение соединительной ткани, приводящее к поражению мелких суставов. Заболевание часто приводит к инвалидности в следствии нарушения двигательных функций и постоянных болей.

В развитии ревматоидного артрита фактор некроза опухоли играет заметную негативную роль: он опосредует сильный локализованный иммунный ответ, вызывая воспаление и последующее разрушение соединительной ткани.

Блокаторы фактора некроза опухоли, такие как энбрель (Enbrel), хумира (Humira) и ремикад (Remicade), применяются уже около десяти лет и приносят заметное облегчение больным ревматоидным артритом, однако не всем, а только 50-70%. Одним из побочных эффектов препаратов данной группы является повышенный риск развития инфекционных заболеваний и микозов. Ввиду очень высокой стоимости (лекарства обходятся пациентам в 16000 $ в год), а также их потенциальной токсичности, неоправданное назначение этих препаратов наносит удар по кошельку и здоровью больных.

Ранее было найдено несколько факторов, ассоциированных со слабой эффективностью блокаторов фактора некроза опухоли (активность некоторых генов), однако не один из них не подошел для роли биомаркера.

Группа исследователей под руководством Мэри Кроу (Mary Crow) обратили внимание на интерфероны типа I, в частности, на интерферон-бета, поскольку было известно, что этот подавляющий рост клеток белок обнаруживается в суставах некоторых больных ревматоидным артритом. Интерфероны – белки, вырабатывающиеся в организме человека в ответ на вторжение вирусов и бактерий и обладающие широким спектром биологической активности: противовирусной, иммуностимулирующей и противораковой.

Ученые предположили, что различный уровень активности интерферона-бета в крови может быть связан с эффективностью лечения блокаторами фактора некроза опухоли. Ввиду того, что интерферон-бета стимулирует выработку другого белка, антагониста рецептора интерлейкина-1 (interleukin-1 receptor antagonist, IL-1Ra), исследователи также определяли уровни этого белка в крови больных РА.

Исследование проводилось на трех группах людей: 1) больные ревматоидным артритом, принимающие блокаторы TNF (35 человек), 2) больные, не принимающие никаких лекарств (12 человек) и 3) здоровые волонтеры (50 человек). Ученые определяли активность интерферона-бета и уровень IL-1Ra в крови участников до начала эксперимента и в промежутке от трех до девяти месяцев после окончания лечения, для более точной диагностики состояния испытуемых. Оценку клинического состояния больных проводили с помощью тестирования по Шкале прогрессии заболевания в 28 суставах (the Disease Activity Score/28), традиционно применяемой для определения состояния при ревматоидном артрите, и относили пациентов к одной из трех групп по эффективности лечения: хорошая, средняя и отсутствие реакции.

Оказалось, что у пациентов с высокой активностью интерферона-бета в крови терапия TNF-блокаторами наиболее вероятно будет эффективной. У испытуемых с хорошей реакцией на лечение наблюдались также высокие уровни IL-1Ra в крови по сравнению с пациентами со средней и отсутствующей реакцией.

Несмотря на то, что исследование было проведено на относительно небольшой группе добровольцев, полученные данные достоверны и клинически значимы.

Внедрение интерферона-бета в качестве биомаркера прогноза эффективности назначения TNF-блокаторов станет возможным после проведения более широкомасштабных исследований.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Р.М. Балабанова, О.Н. Егорова

Благодаря достижениям молекулярной биологии уточняются наши представления о патогенетических механизмах ревматических заболеваний (РЗ). При лечении РЗ используются так называемые препараты, воздействующие на болезнь, которые в той или иной мере влияют и на иммунные процессы.
Однако развитие достаточно серьезных побочных реакций при использовании этих препаратов ограничивает возможность их применения при РЗ.
Сейчас наметилось несколько подходов к решению этой проблемы: создание моноклональных антител (МКАТ) к рецепторам Т-, В-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, МКАТ к СД18 и СД54, МКАТ к цитокинам; поиск естественных ингибиторов цитокинов; использование цитокинов, в том числе рекомбинантных интерферонов (ИФН).
К настоящему моменту получены обнадеживающие результаты клинического использования ИФН при РЗ. Наш опыт применения рекомбинантных форм a- и g -ИФН при РЗ согласуется с этими данными.

Advances in molecular biology form a true notion of the pathogenetic mechanisms of rheumatic diseases (RD). To treat the latter, the drugs which affect the disease itself, as well as immune processes in some way or another are used.
However, many serious side effects due to the use of these agents restrict their application in RD. Nowadays there are several evident approaches to solving this problem: the advent of monoclonal antibodies (MAb) to the receptors of T and B Iymphocytes, antigen-presenting cells, MAb to CD18 and CD54 and those to cytokines; search for natural cytokine inhibitors, the use of cytokines, including recombinant interferons (IFN).
The encouraging results of clinical use of IFN in RD have been obtained to date. The authors’ findings while using the recombinant forms of a - and g - interferons in RD are in agreement with these data.

В лекарственной терапии ревматических заболеваний (РЗ) за последние годы достигнуты определенные успехи за счет расширения арсенала лекарственных препаратов и рационализации схем терапии, однако данные относительно роли цитокинов в процессах иммунного и неиммунного воспаления диктуют необходимость поиска новых путей патогенетической терапии РЗ.

Система интерферона и цитокинов при РЗ

Несмотря на очевидное клиническое своеобразие РЗ, имеются общие закономерности развития патологического процесса, в котором ведущая роль отводится цитокинам иммунных и неиммунных клеток: Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, вызывающих деструкцию ткани [1]. Повреждение ткани идет либо прямым путем посредством цитотоксических реакций, либо косвенным - через активацию аутореактивных и воспалительных клеток, индуцирующих продукцию воспалительных цитокинов, протеаз и других компонентов, участвующих в реакции воспаления [1]. Так, при ревматоидном артрите (РА) тканевая деструкция изначально появляется в участке, где Т-лимфоциты тесно контактируют с моноцитами и фибробластподобными синовиальными клетками, что предполагает прямой контакт клеток. В то же время активированные Т-лимфоциты, получившие сигнал от антигенпрезентирующих клеток, начинают секретировать цитокины, действие которых проявляется как in situ, так и через систему микроциркуляции.
Известно более 80 цитокинов, в том числе интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующий фактор, интерфероны (ИФН) и др.
В поддержании гомеостаза макроорганизма наряду с иммунной большая роль отводится системе ИНФ, которая помимо специфического (противовирусного) оказывает и иммуномодулирующее воздействие, проявляющееся регуляцией экспрессии генов главной системы гистосовместимости, модуляцией клеточной дифференцировки и созревания, подавлением пролиферации клеток, а также влияющее на эндокринную систему [2].
Имеются данные, указывающие на взаимодействие системы иммунитета и ИФН. Так, ФНО и g -ИНФ потенцируют действие друг друга в отношении стимуляции миграции нейтрофилов и секреции кислородных радикалов [3]. b -ИЛ-1 и ФНО индуцируют синтез 26 кД белка, который является b -ИФН, он же – ИЛ-6 [4]. Предобработка макрофагов a -, b -, g -ИФН способствует гиперпродукции ИЛ-1 этими клетками, что может объяснить лихорадочную реакцию организма в ответ не введение ИФН [5].
Существует прямая и обратная связь между синтезом ИЛ-2 и g -ИФН, в то же время g -ИФН индуцирует секрецию ИЛ-2 активированными Т-клетками [6]. ИФН способен ингибировать дифференцировку В-клеток, в то же время стимулируя их пролиферативный ответ [2].
Интересны данные о том, что g -ИФН наряду с ИЛ-4 подавляет цитокинстимулированную резорбцию костной ткани, оказывая кальцитонинподобное ингибиторное действие на зрелые остеокласты [1].
Исследование особенностей системы ИФН при РЗ позволило нам выявить сходные изменения ИФН-статуса при РА, системной красной волчанке (СКВ) и болезни Бехчета (ББ): гипопродукцию лейкоцитами in vitro a -ИФН у 89% больных РА И СКВ и у 60% пациентов с ББ, выраженное угнетение выработки g -ИФН у 96% больных РА и СКВ и у 80% больных ББ, гиперпродукцию сывороточного ИФН при РА и СКВ, тестируемого как a -кислотолабильный ИФН – a -КЛИ (О.Н.Щегловитова и А.Н. Кулиева, 1989). Аналогичные результаты получены Hooks и соавт. (1979), обнаружившими в сыворотке больных СКВ, РА и пациентов синдромом Шегрена повышенный уровень сывороточного ИФН, представленного высоким содержанием a -КЛИ, на фоне гипопродукции a - и g -ИФН (J. Barnier и соавт., 1984; Y. Kim и соавт., 1987).
Исследователи расходятся в оценке способности лейкоцитов к продукции ИНФ в ответ на специфическую индукцию.
Так, Т. Stolzenburg и соавт. (1988) при исследовании сыворотки больных РА, СКВ, системной склеродермией (ССД), болезнью Рейтера (БР) и остеоартрозом (ОА) выявили дефект продукции g - ИФН у пациентов с СКВ, РА, ССД, а при БР и ОА уровень исследуемого ИФН не был изменен. Другие, напротив, отмечают снижение продукции a -ИФН у пациентов с СКВ и РА (A. Renter и соавт., 1989; M. Seitz, 1987).
Вышеизложенное свидетельствует о том, что в комплексную терапию РЗ необходимо включать препараты, способные модулировать иммунный ответ пациента и восстановить нормальное функционирование системы ИНФ.

Препараты ИНФ в лечении РЗ

Существующие и широко используемые в клинической практике медицинские препараты ИФН делятся по типу активного компонента на a, b и g, а также по технологии получения и времени создания – на природные (ИФН I поколения) и рекомбинантные (ИФН II поколения).
Человеческий лейкоцитарный ИФН (ИФН I поколения) впервые был использован при СКВ; ряд исследователей (В.А. Галенок, 1971; О.В. Синяченко, 1975; З.С. Алекберова и соавт., 1980) показали положительное влияние этого препарата на течение кожного васкулита, люпус-нефрита.

Схема острой фазы воспаления при ревматическом поражении сустава.

Ранее была предпринята попытка лечения человеческим лейкоцитарным ИФН больных РА, что способствовало уменьшению длительности утренней скованности, числа воспалительных суставов и некоторому снижению активности процесса по данным лабораторных исследований (Р.М. Балабанова и соавт., 1988; M. Peddinani и соавт., 1986).
Однако невозможность полной технической очистки и связанные с этим выраженные побочные явления, опасность ВИЧ-инфекции, а также дефицит сырья - лейкоцитов донорской крови ограничивали применение ИНФ I поколения.
Разработан способ продукции, выделения и очистки генно-инженерными методами различных препаратов ИФН:
a _2а-ИФН - реаферон, виферон, роферон-А;
a _2в-ИФН - интрон-А, инрек, реальдирон;
a _2с-ИФН - берофор;
b -ИФН – ферон;
g -ИФН - инфлаген, полиферон, имукин.
К настоящему времени проведено большое число открытых, плацебо-контролированных и пролонгированных (12 мес) испытаний, свидетельствующих об эффективности препаратов ИФН.
Исследователи использовали различные способы (подкожный, внутримышечный, ректальный) и схемы (ежедневно, прерывистыми курсами и др.) введения, а также разные дозы препаратов - от 40 000 до 9000000 МЕ.
G. Firestein и соавт. (1987) при использовании рекомбинантного g -ИФН в дозе 1 800 000 МЕ/сут у 12 больных РА наблюдали улучшение лишь у двух. У 6 пациентов имела место выраженная лихорадочная реакция. Е. Lemmel и соавт. (1988) предприняли попытку лечения больных РА рекомбинантным g -ИФН в сравнительно низких дозах (40 000 МЕ 1 раз в неделю), что позволило получить положительный эффект у половины больных и избежать побочных реакций, однако выраженного иммунологического эффекта не отмечалось. В Германии в 1996 г. было проведено многоцентровое испытание g -ИФН (полиферона) при подкожном введении 2 000 000 МЕ по 7 инъекций в течение 3 нед, в последующие 4 нед по 3 инъекции в неделю (через день) и еще 5 нед по 2 инъекции в неделю. В результате проведенной терапии отмечено снижение утренней скованности, уменьшение числа воспалительных суставов, снижение иммунологической активности.
При ювенильном РА a -ИФН (реаферон), который применяли ректально не более 2 000 000 МЕ/сут в сочетании с антиоксидантами первые 10 дней каждые 12 ч, далее 3 раза в неделю однократно в течение 6 мес, способствовал уменьшению системных проявлений, положительной динамике суставного и ИНФ-статуса, нормализации лабораторных показателей (Н.Н. Кузьмина и М.К. Щербакова, 1991).
В последнее время в литературе появились сообщения о применении рекомбинантных форм ИНФ при ББ. Так, G. Fierlback и соавт. (1989) выявили обратную корреляцию между активностью ББ и уровнем эндогенного ИФН, что дало основание применять g -ИФН для лечения этого заболевания; препарат назначали в дозе 100 мкг подкожно ежедневно в течение 2 нед 10 больным, затем в той же дозе раз в неделю. В результате терапии исчезли афты у 4 из 8 больных, папулезные высыпания или узловатая эритема у 4 из 7, полиартралгии у 3 из 4 больных. Наиболее устойчивыми к лечению оказались глазные проявления, не исчезнувшие ни у одного из 4 больных. Vedat Hamuryudan и соавт. (1994) также использовали для лечения 20 пациентов с ББ a _2в-ИФН в дозе 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 нед, затем в той же дозе 1 раз в неделю в течение 10 нед. Отмечено выраженное влияние на суставной синдром и слабое - на течение язвенного васкулита.
J. Sanchez-Roman и соавт. (1995) применяли a _2в-ИФН у 2 больных с кишечной формой ББ в дозе 5 000 000 МЕ/день в течение 12 дней, затем в той же дозе еженедельно. На фоне лечения нормализовался абдоминальный симптом, что подтверждено колоноскопией, уменьшились или исчезли генитальные афты.
С середины 80-х годов мы проводим открытое неконтролированное лечение больных РА и СКВ рекомбинантными формами ИФН: g -ИФН (реафероном, реальдироном) и g -ИФН (инфлагеном) производства фирмы “Biofa”, Литва, в комбинации как с нестероидными противовoспалительными препаратами, так и со средствами, воздействующими на заболевание, преимущественно с цитостатическими иммунодепрессантами и кортикостероидами (при СКВ), используя различные схемы и дозы введения:

• внутримышечное введение 1 000 000 МЕ a - или g -ИФН через день 1 мес, в последующие 2 мес - 1 раз в неделю;
• внутримышечно по 3 000 000 МЕ a - или g -ИФН по вышеописанной схеме;
• 3 000 000 МЕ внутривенно через день 10 инъекций, а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в неделю внутримышечно;
• 3 000 000 МЕ внутривенно 3 дня подряд (по типу пульс-терапии) с интервалом 1 мес.
• 3 000 000 МЕ внутривенно 3 дня подряд, затем в течение 1 мес та же доза 1 раз в неделю внутримышечно, курсы повторяются.

Включение рекомбинантных форм ИФН в комплексную терапию РА и СКВ в первую очередь способствовало нормализации ИФН-статуса и за счет этого препятствовало обострению и развитию хронических интеркуррентных инфекций. Нами отмечено уменьшение частоты побочных реакций, особенно при использовании цитостатических иммунодепрессантов.
Эффект проводимой терапии выразился в уменьшении системных проявлений и положительной динамике суставного статуса при РА и регрессии периферического васкулита, люпус-нефрита при СКВ.
Оценивая отдаленные результаты терапии ИФН у больных РА и СКВ, мы отметили недостаточность однократного курса лечения этими препаратами: у 53% больных возобновились респираторно-вирусные и другие инфекции, у 20% развились осложнения терапии иммунодепрессантами, у 55% заболевание приняло типичное течение. У 87,8% больных, получавших повторные курсы препаратов ИФН (22 с РА и 12 с СКВ), удалось стабилизировать активность процесса.
К настоящему моменту нами получены обнадеживающие результаты применения реальдирона или инфлагена при ББ, ССД и синдроме Шегрена, однако для окончательной оценки роли ИФН-терапии при этих заболеваниях необходимо дальнейшее накопление клинического материала.
При введении ИФН, как и при использовании других биологических препаратов, наблюдаются в основном гриппоподобные побочные реакции.
К настоящему времени еще не сформировалось единое мнение о целесообразности использования ИФН в комплексной терапии РА, что объясняется малой доступностью этих препаратов для широкого круга практикующих ревматологов. Однако исследования в этом направлении необходимы, так как становится возможным использование селективных иммуномодулирующих препаратов, биологических иммуномодуляторов.

1. Dayer IM, Burger D. Rheumat in Europe 1995;12:24-6.
2. Ф.Е. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии. – М. Медицина, 1996;11-120.
3. Old LJ. Science 1985;230:630.
4 . Van Damme J., Opdenakker G., Simpson RJ. et al. Exp Med 1987;165:515-21.
5. Dinarello Ch. A. Horizon in cytokine research. The 3d Internat. Mochida memor. symp. - Tokyo, 1993;49.
6. Staeheli P, Horisberger MA, Haller O. Virology 1984;132:456-68.

Комбинация Pegylated Interferon-alpha (PEG-IFN-α) и рибавирина является текущим стандартом лечения для лечения HCV-инфекции. К сожалению, ИФН-α может привести к индукции или обострению аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, тиреоидит, системная красная волчанка и, реже, ревматоидный артрит (РА).

Мы сообщаем о случае человека, страдающего хроническим гепатитом С (ХГС) из-за инфекции генотипа 3а HCV, которая развила РА после полного курса ПЭГ-ИФН-α и рибавирина. Через девять недель после прекращения антивирусного лечения у пациента развился симметричный полиартрит, боль и отек в запястьях, коленях, плечах и метакарпофаланговых суставах; магнитно-резонансная томография выявила начальные костные эрозии с юкста-суставной остеопенией в суставах запястья, колена и руки. Антициклические цитруллинированные пептидные (анти-CCP) антитела были положительными.

Аутоиммунные заболевания, в том числе РА, могут возникать при лечении хронического гепатита С с помощью ПЭГ-ИФН-α и рибавирина; поэтому следует тщательно наблюдать за появлением аутоиммунных явлений при установлении управления ВГС.

Вирус гепатита C (HCV) является наиболее распространенной причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) в западных странах, как в иммунокомпетентных, так и в иммунодефицитных хозяевах [1,2].

Комбинация Pegylated Interferon-alpha (PEG-IFN-α) и рибавирина является текущим стандартом лечения HCV-инфекции [3]; К сожалению, эта терапия сопровождается широким спектром возможных побочных эффектов, что может привести к раннему или позднему прекращению лечения [4]. Текущие исследования сосредоточились на новых терапевтических молекулах и стратегиях, чтобы найти схемы без IFN с лучшим профилем переносимости [5,6].

Аутоиммунные явления часто отмечались у пациентов с хронической HCV-инфекцией, получавших лечение IFN-α 7. Спектр аутоиммунных побочных эффектов варьируется от бессимптомного появления аутоантител к сыворотке крови до развития открытых аутоиммунных заболеваний [9,10]. Хотя ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, развитие RA после IFN-α плюс рибавирин редко встречается 12 (таблица 1). Мы сообщаем о случае 53-летнего мужчины с хроническим гепатитом C (CHC), который развил RA после полного курса терапии PEG-IFN-α и рибавирина.

Предыдущие литературные сообщения о ревматоидном артрите, индуцированном IFN-α, у пациентов с ХСН

Anti-CCP Ab: антициклическое цитруллинированное белковое антитело; ANA: антиядерное антитело; BAFF: активирующий фактор В-лимфоцитов; ХСН: хронический гепатит С; CRP: C-реактивный белок; ESR: скорость седиментации эритроцитов; М: человек; НПВС: нестероидные противовоспалительные препараты; ПЭГ-ИФН: пегилированный интерферон; РЧ: ревматоидный фактор; RIB: рибавирин; W: женщина; +: положительный; ↑: увеличено.

53-летний мужчина, работающий медсестрой в местной больнице, был диагностирован с инфекцией HCV после обнаружения аномальных тестов функции печени в 2010 году. Его прошлая история болезни была ничем не примечательной. Он отрицал внутривенное злоупотребление наркотиками или историю переливания крови. В январе 2011 года он представил клинику амбулаторных инфекционных заболеваний для оценки: он находился в хорошем клиническом состоянии и не жаловался на суставную или мышечную боль; печень была осязаема на 3 см ниже правого края. Никакой спленомегалии не было. Его индекс массы тела составлял 27. РНК HCV составляла 660 000 МЕ / мл (TaqMan Real Time PCR); HCV генотип был 3a (INNO-LiPA HCV, Innogenetics, Гент, Бельгия). Биопсия печени показала хронический активный гепатит, с некровоспалительной оценкой Metavir A2 и фиброзом F2. Значение FibroScan составляло 6,1 кПа. Аланин-аминотрансфераза (ALT) была в два раза выше верхнего предела нормы; гормоны щитовидной железы были нормальными, а также аутоантитела к сыворотке. После психиатрического обследования, которое было отрицательным для депрессивных расстройств, пациент считался имеющим право на антивирусное лечение.

В таблице 2 подробно показаны биохимические и вирусологические параметры до начала противовирусного лечения.

Биохимические, вирусологические, гистологические и иммунологические параметры до и после 24-недельного курса ПЭГ-ИФН-α-2а и рибавирина у пациента с ХГЧ, у которых развилась послеоперационная РА

ALT: аланинаминотрансфераза; АСТ: аспартатаминотрансфераза; анти-CCP: антициклический цитруллинированный белок; ХСН: хронический гепатит С; dsDNA: двухцепочечная ДНК; РА: ревматоидный артрит.

В марте 2011 года антивирусная терапия была начата с ПЭГ-ИФН-α-2а (180 мкг в неделю подкожно) и рибавирином (1000 мг в день перорально). Эта терапия была продлено до 24 недель. HCV-РНК стала отрицательной к четвертой неделе и сохранялась необнаруживаемой до завершения лечения. Аналогичным образом, аланинаминотрансфераза (АЛТ) на протяжении трех недель лечения была нормализована. Лечение было хорошо переносимым, за исключением гриппоподобных симптомов, легко контролируемых парацетамолом и легкой тромбоцитопенией (количество натров тромбоцитов 88000 / мкл). В сентябре 2011 года пациент начал наблюдение после лечения, что подтвердило постоянство нормальной АЛТ и отрицательной РНК ВГС в течение 48 недель до сентября 2012 года. В сентябре 2012 года новая биопсия печени показала умеренное снижение метавирской классификации и постановки ( A1 и F1 соответственно).

Через девять недель после прекращения ПЭГ-ИФН и рибавирина (ноябрь 2011 г.) у пациента развился симметричный полиартрит с болью и отеком в запястьях, коленях, плечах и метакарпофаланговых суставах, связанных с длительной утренней скованностью. Дистальные межфаланговые суставы были сохранены. Ручной рентгеновский снимок не показал замечательных результатов, но магнитно-резонансная томография (МРТ) обнаружила эрозию кости с юкста-суставной остеопенией в суставах запястья, колена и руки. Лабораторные исследования показали, что количество лейкоцитов (WBC) составляет 7200 клеток / мкл, уровень гемоглобина — 12,8 г / дл, креатинин — 0,9 мг / дл. Послеоперационные биохимические, вирусологические и иммунологические данные приведены в таблице 2.

Диагноз ревматоидного артрита (РА) был сделан на основе клинических признаков, МРТ-доказательств эрозии юкста-суставной кости, ревматоидного фактора (RF) и антициклического цитруллинового пептида (анти-CCP).

Сначала пациенту назначали преднизон 25 мг / день перорально и Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) до двух месяцев; в апреле 2012 года он был переведен на метотрексат (6 мг / неделю) и сульфасалазин (2 грамма в день) из-за стойкости боли в суставах, получив быстрый благоприятный ответ на лечение.

Связанный с HCV воспалительный артрит был описан как падающий на два подмножества. Одно подмножество связано со смешанной криоглобулинемией и обычно является моноартикулярным [15]. Другим подмножеством является симметричный RA-подобный полиартрит, лишенный юкста-суставной эрозии и ревматоидных узелков [15]. В отличие от пациентов с явным RA, у пациентов с HCV-ассоциированным артритом также отсутствуют анти-CCP титры [11,15]. Другая важная характеристика связанного с HCV артрита заключается в том, что он часто улучшается после лечения ИФН-α, даже без достижения полного вирусологического ответа, возможно, как следствие снижения вирусной нагрузки [15].

Стандартная комбинированная терапия ПЭГ-ИФН-α и рибавирином у пациентов с ХГС связана с устойчивым вирусологическим ответом (СВР) у более чем 50% пациентов [16]. Ряд предрасполагающих условий [17], включая наличие четкого цирроза печени, может отрицательно повлиять на результат такой терапии [18]. Кроме того, противовирусное лечение сопровождается широким спектром возможных побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты IFN, которые были описаны не только в ХГЧ, но и при остром гепатите С [19] и хроническом гепатите В [20], представляют собой симптомы гриппа, гематологические аномалии, такие как лейкопения и тромбоцитопения, а также психические изменения , таких как раздражительность и депрессия. Более того, иммуномодулирующие эффекты ИФН могут приводить к индукции или обострению аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, тиреоидит, системную красную волчанку и редко РА [7,11-14,21-23]. IFN-α определяет смещение ответов Т-лимфоцитов в профиль Т-хелпера (Th) -1, ингибируя продукцию интерлейкина (IL) -10 и стимулируя высвобождение фактора некроза опухоли (TNF) -α и IL-12 , Было обнаружено, что IFN-α индуцирует продуцирование фактора активации В-лимфоцитов (BAFF) как у мышей с красной волчанкой [23], так и у пациентов с рассеянным склерозом [24]. Учитывая, что уровни BAFF, как было показано, коррелируют с уровнями аутоантител и синовитами в подгруппе пациентов с ранним RA [25], можно предположить, что индукция BAFF, возникающая во время лечения IFN-α, может способствовать развитию RA в восприимчивых физические лица. Действительно, Izumi et al. [11] обнаружили, что титры BAFF были заметно выше после начала антивирусного лечения с IFN плюс рибавирин по сравнению с показателями предварительной обработки.

Только 4 случая RA, связанных с рекомбинантной или Pegylated-IFN-α-обработкой для CHC, ранее были описаны в литературе 11 (таблица 1). В вышеупомянутом отчете по делу Izumi et al. [11], РА развилось через три месяца после прекращения антивирусного лечения, тогда как в других сообщениях 14 РА произошел во время лечения с интервалом в пределах от 10 до 42 недель терапии. PEG-IFN-α вводили в 3 из 4 случаев, тогда как в остальном случае использовали рекомбинантный IFN-α-2b [12]. Анти-CCP-антитела испытывали положительный результат только в двух из четырех отчетов о случаях [11,14]. Интересно, что Ionescu et al. [13] представил случай 45-летней женщины, которая разработала РА во время лечения ПЭГ-ИФН-α-2b и рибавирином, повторное лечение с помощью PEG-IFN α-2a и рибавирина для рецидивирующего ХГС вызвало появление RA , В нашем случае как обнаружение анти-CCP-антител, так и наличие эрозионного заболевания позволили отличить RA от типичного связанного с HCV артрита. Кроме того, у нашего пациента развился артрит после прекращения лечения ПЭГ-ИФН-α плюс рибавирин, когда РНК HCV больше не обнаруживалось. Таким образом, диагноз индуцированного IFN RA был более вероятным, чем один из связанных с HCV артритов.

В заключение мы сообщаем о случае РА, возникающем после успешного курса ПЭГ-ИФН-α плюс рибавирин для лечения ХГС. В настоящем случае предполагается, что биологические агенты, влияющие на сеть цитокинов, могут работать как факторы, способствующие развитию РА. Перед лечением пациентов с ХГС ПЭГ-ИФН-α и рибавирином можно рассмотреть скрининг на уровни анти-ЦКА; кроме того, тщательное наблюдение за появлением аутоиммунных явлений во время и после лечения должно быть достойным, для ранней диагностики и адекватного клинического лечения.

Письменное информированное согласие было получено от пациента для публикации этого отчета. Копия письменного согласия доступна для рассмотрения Главным редактором этого журнала.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

BC и FB предоставили учебные материалы. BC и MRP писали статью. GN внесла свой вклад в исследования литературы и пересмотрел документ. Все авторы прочитали и одобрили опубликованную рукопись.

Н.Г. Соболева
Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар, РФ

В настоящее время одной из глобальных проблем медицины и биологии в целом является нарушение баланса и взаимоотношений в системе микро- и макроорганизмов (по отношению к человеку прежде всего). В основе данных нарушений лежат изменения окружающей среды, во многом вызванные массовым применением препаратов антибактериальной направленности, что в свою очередь вызывает изменения эндоэкологического равновесия в пользу вирусного микроокружения [1].

В частности, в последнее время все чаще указывается на выраженную связь между вирусами и развитием хронических воспалительных процессов, в том числе и аутоиммунных заболеваний соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата [4].

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [4, 5]. Известно, что при ЮРА чаще всего отмечаются сочетанные и генетически обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [6].

Так, наши исследования также показали, что у большинства детей в период обострения ЮРА (например, полиартикулярная форма) отмечались выраженные изменения как со стороны клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы. Абсолютное содержание CD4(+)- и CD16(+)-лимфоцитов было значимо выше по сравнению со здоровыми детьми, а уровень абсолютных значений CD8(+)-лимфоцитов был значимо ниже, чем аналогичный показатель у здоровых детей. Анализ показателей гуморального звена иммунной системы детей с полиартикулярным ЮРА свидетельствовал о выраженном дисбалансе иммуноглобулинов (увеличение концентрации IgA и значимое возрастание содержания IgM и IgG) в период обострения заболевания. При этом отмечено статистически значимое (рФормирующийся у детей, больных ЮРА, при сочетании двух описанных выше явлений патологический круг может быть описан следующим образом. Повсеместное распространение вирусных инфекций предопределяет, с одной стороны, угнетение системы противоинфекционной защиты и, в частности, звеньев иммунной системы. С другой стороны, возрастание удельного веса оппортунистических вирусных инфекций, первичное возникновение или реактивация данных заболеваний зачастую связаны с супрессией иммунной системы, обусловленной как генетическими, так и приобретенными факторами, и, особенно, усиливающейся на фоне глюкокортикоидной и другой терапии, носящей иммуносупрессивный характер. Присоединение вирусной инфекции при ЮРА часто приводит к тяжелому течению основного заболевания с развитием серьезных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмония и др. Это особенно актуально на ранних стадиях болезни, при наличии указаний в анамнезе на перенесенную вирусную инфекцию, провоцирующую увеличение активности основного заболевания [8].

Следует отметить, что супрессивное влияние вирусов и фармакотерапии вызывает нарушения не только в системе иммунитета, но и в системе интерферонов (ИФН), что является дополнительной предпосылкой к персистированию вирусной инфекции при ЮРА.

Таким образом, с одной стороны, в отношении детей, больных ЮРА, имеются все предпосылки для использования противовирусных препаратов, а также препаратов, действующих через систему ИФН, для профилактики и лечения ОРИ. Вместе с тем возможности широкого использования подобных препаратов и прежде всего коммерческих ИФН и индукторов ИФН при аутоиммунных заболеваниях могут быть ограничены. Основным ограничением для применения данных препаратов является риск обострения аутоиммунного процесса [10].

Все выше сказанное определяет актуальность поиска новых возможностей проводить профилактику и лечение ОРИ у детей, больных ЮРА. С этой целью нами в стационаре был использован препарат Анаферон детский (регистрационное удостоверение № 000372/01). Наш выбор определялся наличием у данного препарата следующих свойств и качеств. Анаферон детский обладает противовирусным действием широкого спектра. Препарат действует за счет регуляции системы ИФН, влияя прежде всего на индуцированную вирусом продукцию ИФН (ИФНα и γ) [11, 12]. Являясь индуктором смешанного Th1- и Th2-типа иммунного ответа, Анаферон нормализует (модулирует) баланс Th1/Th2-активностей [11–13]. Основными показаниями к применению Анаферона являются профилактика и лечение гриппа и других ОРИ. Кроме того, препарат рекомендован для лечения вторичных иммунодефицитных состояний различной этиологии, в том числе возникающих в результате частых (рецидивирущих) инфекционных заболеваний (грипп, ОРИ, другие вирусные инфекции).

Анаферон привлек наше внимание еще и потому, что он один из немногих иммунотропных препаратов, которые не противопоказаны больным с системными, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. За последнее время появился ряд публикаций, отражающих успешный опыт применения Анаферона у детей с заболеваниями, оказывающими специфическое отрицательное влияние на иммунную систему (аллергические заболевания, туберкулез и др.). Нами был получен опыт применения Анаферона для профилактики и лечения ОРИ у детей, находящихся на санаторно-курортном лечении [15], а также у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза. Из литературы известно, что безопасность и эффективность препарата, применяемого для профилактики и лечения ОРИ, подтверждены также у детей, больных туберкулезом [16], у детей с аллергопатологией (атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма) [17–19] и у детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей [20]. Кроме того, мы изучили опыт ревматологов по применению Анаферона у взрослых больных для комбинированной терапии ревматоидного артрита [21, 22].

Всего в исследование было включено 77 детей, соответствующих данным критериям. С помощью рандомизации дети были разделены на 2 группы.

Дети, вошедшие в основную группу (n=50), получали Анаферон по стандартной профилактической схеме (1 табл. в сутки сублингвально) в течение 40 дней. Дети, включенные в группу сравнения (n=27), получали поливитаминные препараты и не получали исследуемый препарат. Согласно протоколу, в случае развившегося ОРИ дети основной группы переводились на лечебную схему приема Анаферона (в первые сутки от начала заболевания — 8 приемов по 1 табл., в последующие — до выздоровления — 3 приема в сутки по 1 табл.) Дети из обеих групп получали для лечения ОРИ необходимую симптоматическую и патогенетическую терапию, однако не получали другие противовирусные и иммуномодулирующие препараты, а также ИФН и их индукторы.

Период наблюдения за больными составил 40 дней.

В качестве основных критериев эффективности мы использовали долю детей, заболевших ОРИ в группе за период наблюдения, а также среднюю продолжительность одного ОРИ в группе и долю случаев развития обострения основного заболевания на фоне ОРИ среди всех случаев ОРИ в группах. Безопасность проводимых профилактических и лечебных курсов оценивали по частоте возникновения нежелательных явлений в группе. Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики (пакет Statistica 6.1). Определяли средние показатели в группах для параметрических критериев; доли — для непараметрических. Тестировали гипотезу об отличии средних показателей и долей в основной группе и группе сравнения. Средние показатели в группах для независимых переменных сравнивали с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента, а в случае отклонения распределения от нормального использовали критерий Манна–Уитни. Сравнение долей осуществляли с использованием теста χ2. Различия считали достоверными при рОсновная группа характеризовалась преобладанием девочек (72%). Средний возраст детей в группе составил 6,6±0,4 лет. В группе сравнения данные показатели были сравнимы и не имели статистически значимых отличий: средний возраст составил 6,4±0,5 лет, а доля девочек — 70,4%. Из сопутствующих заболеваний в обеих группах имели место проявления аллергических реакций — в 6–7% случаев, наличие аденоидных вегетаций и (или) хронического тонзиллита — в 18–20%. В обеих группах преобладала манифестация болезни в возрасте до 6-летнего возраста (4,3±0,8 года в основной группе и 3,9±0,6 года в группе сравнения).

При анализе заболеваемости ОРИ в сравниваемых группах было выявлено, что в основной группе заболели 8 детей, из которых двое перенесли повторные ОРИ (всего было зарегистрировано 10 эпизодов ОРИ). В группе сравнения за период наблюдения болели 18 детей, у 1/3 из которых регистрировались повторные ОРИ, а один ребенок перенес 3 эпизода ОРИ (см. таблицу). Таким образом, доля заболевших в основной группе составила 16%, а в группе сравнения — 67% (pТаблица. Характеристика заболеваемости и течения ОРИ в группах за период наблюдения