Лечение бисфосфонатами вторичные образования в кости

Бисфосфонаты – важный компонент в лечении злокачественных новообразований. В клинической практике их применяют с целью купирования гиперкальциемии при множественной меланоме, метастазах и опухолях молочной железы, раке простаты.

Препараты данной группы значительно снижают риск осложнений в костной системе и препятствуют метастазированию в кости при раке молочной железы.

Бисфосфонаты представляют собой химические аналоги пирофосфатов (Зомета, Вероклас), которые ингибируют резорбцию костей остеокластами. Главный фермент метаболизма мевалоната, ингибируется мощными содержащими азот бисфосфонатами (ризедронат, золедроновая кислота).

Бисфосфонаты при поражении костей

При диагнозе метастазы в кости, часто у пациента присутствуют боли, переломы, компрессия нервных окончаний, гиперкальциемия. Наиболее частой причиной смерти у этой группы пациентов являются поражения костной системы и им показано включение в схему лечения бисфосфонатов.

Опираясь на рентгеновские характеристики метастазы делят на две группы: остеобластические и остеолитические. Если учесть, что эти два вида являются полной противоположностью друг другу, количество и активность остеобластов значительно увеличивается практически при любых метастазах, исключением не являются и остеобластические метастазы рака предстательной железы.

Патологическая активация остеокластов является причиной развития осложнений. Бисфосфонаты несколько снижают риск развития костных осложнений. Например, золедроновая кислота снижает частоту костных осложнений при множественной меланоме и опухолях молочной железы с метастазами в кости. Также золедроновая кислота снижает риск осложнений и у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы, рака легких и других опухолей.

Бисфосфонаты довольно прочно вошли в терапевтическую практику, как поддерживающие препараты, но единое мнение по поводу методики их применения, сроков лечения, режимов дозирования у специалистов не сформировалось.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Костные метастазы возникают в результате реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью. Процессы адгезии опухолевых клеток к костным структурам, инвазии, неоангиогенеза и пролиферации происходят при развитии метастазов.

После проведения исследований бисфосфонатов предполагается, что они блокируют все вышеуказанные процессы. Было проведено три контролируемых исследования действия клодроната на развитие метастазов костей у женщин с первичным раком молочной железы с высоким риском. По результатам двух из этих исследований клодронат значительно снижает риск развития новых метастазов в костя.

Продолжают проводиться дополнительные исследования для оценки роли бисфосфонатов в роли профилактической терапии при раке грудной железы и других онкозаболеваниях.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Основная причина гиперкальциемии - высокое отторжение кальция из костной ткани. При поражении костей метастазами происходит их разрушение остеокластами и, как следствие, активное высвобождение кальция. Так же пептиды, продуцируемые опухолевой тканью, могут активировать работу остеокластов и снижать секрецию кальция почками.

Выработка пептида может происходить при онкопатологиях: опухоли молочной железы, плоскоклеточный рак, множественная меланома, некоторые лимфомы. При начале приема препаратов, через несколько дней у пациента стабилизируется концентрация кальция в крови.

В рандомизированных исследованиях было выявлено, что норма кальция наблюдалась чаще и сохранялась дольше при использовании препарата золедроновая кислота и бандроната, в отличии от памидроната, хотя разница была и небольшой.

Побочное действие бисфосфонатов

Наиболее часто в течение суток после внутривенного введения бисфосфонатов возникают транзиторные гриппоподобные явления, такие как лихорадка, артралгии, миалгии. Также может возникать бессимптомная гипокальциемия. Для ее профилактики рекомендуется применение кальция в дозировке 500-1000 мг/сут и витамина D 400 ЕД/сут внутрь.

Парентеральное введение может быть назначено только в случае недостаточности витамина D и стойкой гипокальциемии. Бисфосвонаты нефротоксичны, степень урона наносимая ими почкам зависит от дозы и количества внутривенных введений. Назначать данные препараты нельзя при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Также дозы должны быть снижены, если клиренс колеблется в пределах 30-60 мл/мин.

Перед каждым назначаемым курсом лечения необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. При назначении препаратов золедроновой кислоты, реже других бисфосфонатов, возможно возникновение остеонекроза нижней челюсти. К такому осложнению в большей степени склонны пациенты, у которых в анамнезе имелись заболевания полости рта.

Для уменьшения риска осложнений необходимы регулярная санация полости рта, профилактические стоматологические осмотры, а также отказ от оперативных вмешательств на весь курс лечения.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

- методы инновационной терапии;
- возможности участия в экспериментальной терапии;
- как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
- организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.

У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.

Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.

Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.

Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.

Бисфосфонаты - это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор-кисолород-фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости.

Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения - этидронат и клодронат - считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат - бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения - ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) - более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната).

Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.

Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.

В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин-6, -1, фактор некроза опухоли-альфа и макрофагальный воспалительный протеин-1альфа [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из-за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7].

У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].

Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].

В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.

Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].

Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].

Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.

Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.

Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему - внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов - не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25].

В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.

Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.

Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.

Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.

Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.

Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].

Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].

Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

• Бисфосфонаты при поражении костей
• Классификация бисфосфонатов
• Применение бисфосфонатов при костных метастазах
• Применение бисфосфонатов при остеопорозе
• Гиперкальциемия и бисфосфонаты
• Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

• Боль.
• Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
• Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
• Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

• Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
• Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
• Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

• Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
• Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
• И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

1. Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
2. Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
• Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
• Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

• Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
• Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
• Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
• Головные боли.
• Зуд кожи.
• Сыпь.
• Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

Бисфосфонаты являются важной частью терапии остеопороза, поскольку вполовину снижают риск осложнений. Но эти препараты имеют как преимущества, так и недостатки, с которыми нужно ознакомиться перед лечением.

Механизм действия

В состав бисфосфонатов входят 2 фосфоната (органические соединения, которые содержат фосфор). Они связываются с кальцием и проникают в кость. Имеют тенденцию к накапливанию в костной ткани.

Важной особенностью данных средств является то, что они препятствуют попаданию разрушающих веществ в кость, из-за чего предупреждают ее поражение. Они тормозят разрушающее действие остеокластов и способствуют росту остеобластов, которые участвуют в процессе формирования новой костной ткани. В результате этого кости становятся более прочными, быстрее восстанавливаются.

Классификация

Бисфосфонаты для лечения остеопороза подразделяются на 2 группы:

• содержащие азот;
• без азота в составе или простые бисфосфонаты.

Азотсодержащие лекарства являются препаратами второго и третьего поколения. Они более эффективны и усовершенствованы, нежели простые бисфосфонаты. Например, медикаменты тилодроната эффективны только при болезни Педжета.

• Средства золедроновой кислоты. Это Зомета, Золедронат. Они эффективны при тяжелых прогрессирующих формах остеопороза. Лекарственные средства также обладают противоопухолевым действием, выборочно действуют на костную ткань, схожи по составу с костной решеткой.
• Лекарства ибандронатовой кислоты. Названия препаратов этой группы – Ибандронат, Бонвива, Бондронат. Средства наиболее подходят для женщин в период менопаузы. Они уменьшают вероятность появления остеопороза и патологических переломов. Лекарства оказывают выраженный лечебный эффект при метастазах.
• Средства на основе алендронат натрия.Популярные препараты из этой группы бисфосфонатов – Теванат, Стронгос, Аленталь, Фосамакс, Осталон. Они восстанавливают костную структуру и нормализуют обменные процессы, подходят мужчинам и женщинам. Наиболее эффективны при сенильном остеопорозе, болезни Педжета и гиперкальциемии злокачественного происхождения.
• Ризедронат. Популярные лекарства – Актонель, Ризартева, Ризендрос. Эффективны при деформирующем остеите.

Бисфосфонаты для лечения остеопороза выпускаются в форме таблеток и растворов для инъекций. Медикамент для лечения подбирается индивидуально для больного.

Список препаратов из класса простые бисфосфонаты от остеопороза:

• Скелид.
• Фосфотекс.
• Ксидифон.
• Плеостат.
• Дидронел.
• Клобир.
• Лодронат.
• Бонефос.

Действующим веществом может быть тилудроновая кислота, этидронат или клодронат. Лекарства эффективны при гиперкальциемии, остеолизе, оксалатных конкрементах в почках, болезни Педжета. Они предупреждают метастазы в костях при раке молочных желез.

Средство выпускается в форме растворов для инъекций. Его удобно применять, так оно вводится раз в год.

Показаниями к применению является остеопороз и болезнь Педжета. Нельзя использовать препарат при индивидуальной чувствительности и нарушении функций почек, а также при ГВ и беременности.

Средство выпускается в форме таблеток и растворов для инъекций. Активным веществом является ибандроновая кислота. Нужно пить по 1 таблетке натощак или делать по одной инъекции раз в месяц.

При использовании раствора средство вводится внутривенно в течение 15 мин.

Выпускается в форме таблеток. Алендроновая кислота является одним из наиболее сильных азотсодержащих бисфосфонатов. Ее аналоги – Алендра, Осталон, Остемакс и Лондромакс.

Необходимо принимать по таблетке натощак за 30 мин. до еды раз в неделю. Пить лекарство нужно в один и тот же день, не пропускать прием.

От медикамента стоит отказаться при индивидуальной непереносимости, тяжелой стадии почечной недостаточности и низком уровне кальция в крови.

Аналогами является Клобир, Синдронаи, Бонефос. Показания к применению:

• остеопороз;
• разрушение костей, вызванное раковыми клетками;
• профилактика метастазов в костной ткани;
• гиперкальциемия, вызванная онкологией.

Есть 2 формы выпуска – таблетки и раствор для инфузорного введения.

Медикамент принадлежит к группе простых бисфосфонатов. Аналоги – Плеостат и Ксидифон. Показаниями к применению является остеопороз, болезнь Педжета, а также гиперкальциемия, вызванная онкологией или оксалатными камнями в почках.

Этиндронат натрия разрешен для детей младше 3 лет.

Одновременно с лечением необходимо принимать витамин D, кальций и магний. Схема терапии зависит от возраста пациента и тяжести болезни. Курс составляет 2-3 месяца. Его можно повторить после 1-2 месячного перерыва.

Активное вещество – динатрия клодронат. Лекарство выпускается в форме капсул и растворов. Показания к применению:

• остеолиз, вызванный костными метастазами или множественной миеломой;
• гиперкальциемия, которая возникла в результате костных метастазов или злокачественной опухоли в кости.

Дозировку назначает врач. Курс лечения не более 10 дней.

Выпускается в форме таблеток. Подходит для лечения остеопороза и деформирующей остеодистрофии. Схема терапии – по 1 таблетке за 2 ч. до или после еды. Курс лечения составляет 3 месяца, затем нужно сделать перерыв в полгода.

Другие названия лекарства – Ибандроновая кислота, Бонвива, Бонива и Бондронат. Чаще всего препарат назначают для профилактики и лечения остеопороза, возникшего в период менопаузы.

Он эффективен при метастазах в костной ткани и дефиците кальция из-за опухолевых процессов, подходит для укрепления костей и предупреждения переломов.

Медикамент выпускается в форме таблеток и растворов для внутривенных инъекций.

Как правильно принимать?

Бисфосфонаты при остеопорозе следует принимать только на голодный желудок за 30 мин. до еды. Таблетку нельзя разжевывать, ее нужно глотать целиком. В противном случае в ротовой полости могут образоваться язвы.

После приема таблетированных форм необходимо принять вертикальное положение на время не менее часа. Это снижает негативное воздействие на ЖКТ, уменьшает вероятность образования язв.

За 1,5 ч. до или после приема лекарства нельзя есть молочные продукты и содержащие кальций. Аналогичный запрет накладывается на препараты магния и железа.

Простые бисфосфонаты следует принимать в комплексе с кальцием и витамином D. Недопустимо одновременно с данными медикаментами употреблять алкоголь.

Во время лечения бисфосфонатами важно обильное питье, запивать таблетки нужно большим количеством жидкости (от 200 до 400 мл).

Во время терапии нужно контролировать функционирование почек, а также следить за уровнем кальция в крови. Ни в коем случае нельзя превышать дозировку, которую назначил лечащий врач. В противном случае возможны необратимые последствия.

Побочные действия

Несмотря на высокую эффективность, бисфосфонаты для лечения остеопороза имеют множество побочных эффектов. На фоне длительной терапии могут возникнуть такие нежелательные проявления:

• аллергические реакции в виде крапивницы, кожных высыпаний или анафилактического шока;
• головная и мышечная боль;
• слабость и сонливость;
• снижение остроты зрения, глазная боль, конъюнктивит;
• симптоматика ОРВИ (повышение температуры тела, озноб, лихорадка);
• боль в животе, тошнота, запоры или диареи;
• перелом шейки бедра;
• гипокальциемия (особенно при внутривенном введении медикаментов);
• остеонекроз челюсти (при лечении препаратами, содержащими азот).

Побочные реакции могут усиливаться при одновременном применении медикаментов других групп. Например, при использовании НПВС возникает нагрузка на ЖКТ, при лечении петлевыми диуретиками высока вероятность гипокальциемии, а при терапии аминогликозидами усиливается токсическое поражение почек.

Противопоказаниями к применению является язва желудка или 12-перстной кишки, тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы. Относительным противопоказанием является почечная недостаточность.

Преимущества и недостатки

Бисфосфанаты эффективны даже при запущенном остеопорозе, когда возникают патологические переломы. Они обладаю рядом достоинств:

• удерживают кальций в костях и способствуют его всасыванию;
• обладают обезболивающим и противоопухолевым действием;
• предотвращают сращивание злокачественных клеток с костными структурами;
• тормозят процесс образования метастазов в кости.

Весомым преимуществом препаратов бисфосфонатов при остеопорозе является то, что лечебный эффект сохраняется на протяжении 10 лет. Они быстро действуют. Максимальная концентрация лекарства достигается спустя 1 ч. после приема. Также лекарства являются относительно безопасными.

Среди недостатков можно выделить следующие минусы:

• продолжительность лечения — курс терапии при переломах может составлять от 2 до 5 лет;
• необходимость принимать лекарство строго натощак;
• низкая биодоступность.

Именно неудобство приема приводит к тому, что пациенты отклоняются от схемы лечения, указанной врачом, в результате чего возникают побочные эффекты.

Аналоги

Аналогов данных средств не существует, поскольку бисфосфонаты являются заменителями природных веществ – пирофосфатов.

Существует множество наименований данных лекарственных средств, но все они отпускаются только по рецепту врача. Необходимо строго соблюдать схему лечения, тогда можно получить наиболее выраженный лечебный эффект и свести на минимум побочные проявления.

Полезное видео про бисфосфонаты