Левофлоксацин при полов инфекциях

Урогенитальный хламидиоз - один из факторов, вызывающих нарушения оплодотворяющей способности сперматозоидов. Исследования подтверждают высокую терапевтическую эффективность левофлоксацина при лечении практически всех форм урогенитальной инфекции.

Urogenital chlomidiosis is one of the factors causing disorders in fertilizing ability of spermatozoa. The studies confirm a high therapeutic efficiency of levofloxacin in treatment of nearly all forms of urogenital infection.

Для России, как и для большинства европейских стран, серьезной проблемой является депопуляция населения. После драматической демографической ситуации в постсоветском периоде уровень рождаемости в Российской Федерации в настоящее время все еще носит нестабильный характер.

Следует отметить, что во всем мире низкие показатели естественного прироста населения наблюдаются даже в наиболее благоприятных по качеству жизни странах.

Кроме того, не внушают оптимизма изменения, касающиеся возрастной пирамиды: население планеты неуклонно стареет, причем не только в Европе, но и в Африке. В этой связи стратегическая задача, стоящая перед Российской Федерацией, — стабилизация численности населения страны.

Помимо сугубо социально-экономи­ческих причин, ведущее место в демографическом кризисе, безусловно, занимает проблема мужского и женского репродуктивного здоровья.

Известно, что около 40% причин бесплодия в паре связано с мужским фактором, при этом у 70% мужчин выявляется олигоастенотератозооспермия, а у 13% — азооспермия.

Согласно существующим в настоящее время представлениям, в основе нарушения механизма мужской фертильности лежат гормональный дисбаланс, патология тестикул, генетические нарушения, наследственный фактор, аутоиммунная агрессия.

В последнее время повышенный интерес вызывает изучение избыточной продукции активных форм радикалов кислорода (АФК) полиморфноядерными лейкоцитами спермы, которые являются причиной оксидативного стресса, приводящего к повреждению мембраны сперматозоидов, снижению подвижности сперматозоидов и нарушению их оплодотворяющей способности.

Установлено, что повреждение ядерной ДНК, вызывающее нарушение функции сперматозоидов, является основной причиной неразвивающейся беременности, влияет на развитие эмбриона и имплантацию, в несколько раз увеличивает риск спонтанных абортов [1, 2].

Значительное место в развитии патологии репродуктивных органов занимает широкий спектр уропатогенных и условно-патогенных микроорганизмов, в том числе колонизация мочеполовой системы инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), влекущими за собой патологические изменения в эякуляте.

Нарушение мужской фертильности как следствие инфекционно-воспалительного процесса урогенитального тракта напрямую связано с гиперпродукцией АФК, нарушением функции или проходимости придатка яичка, патологической стимуляцией продукции антиспермальных антител.

Еще одним значимым фактором, приводящим к снижению мужской фертильности, является простатит.

Известно, что изменение секреторной функции железы приводит к нарушению количественного и качественного состава семенной жидкости, а токсическое влияние микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности губительно воздействует на сперматогенез в целом. Имеются данные, что хронический простатит приводит к увеличению продукции АФК в сперме в среднем в 8 раз [3].

Во всех странах мира не теряет своей актуальности проблема заболеваемости хламидийной инфекцией, доминирующей по частоте выявления среди всех ИППП.

Урогенитальный хламидиоз, вызываемый C. trachomatis (серовары от D до K), по повреждающему воздействию на репродуктивную систему человека занимает одно из лидирующих мест среди ИППП.

По частоте встречаемости наиболее распространенных возбудителей негонококковых уретритов C. trachomatis занимает от 11% до 43%, тогда как M. genitalium — от 9% до 25%, Tr. vaginalis — от 1% до 20%. При этом на долю мужчин приходится 65% всех наблюдений [4].

Наряду с T. pallidum, N. gonorrhoeae, Tr. vaginalis и M. genitalium, C. trachomatis является абсолютным патогеном и подлежит обязательной санации вследствие высокого риска развития тяжелых осложнений [5, 6].

Несмотря на принятые во многих странах мира программы по борьбе с ИППП, снижения заболеваемости урогенитальной хламидийной инфекцией не наблюдается. Например, в странах Европы ежегодно регистрируется 600 тыс. новых случаев хламидиоза.

Между тем уровень заболеваемости не отражает реальных статистических показателей, поскольку считается, что у 40–50% мужчин хламидиоз протекает бессимптомно, что в свою очередь повышает риск развития серьезных осложнений и дальнейшего распространения инфекции.

В нашей стране проблема хламидиоза, как и проблема ИППП в целом, представляется еще более значимой в связи с изменившейся в последние годы моделью сексуального поведения населения, снизившимся возрастом сексуального дебюта, повышением уровня общего промискуитета и притоком трудовых мигрантов из сопредельных стран.

Важно отметить, что хламидиоз часто протекает в бессимптомной и субклинической формах, что чрезвычайно важно с эпидемиологической точки зрения, может диагностироваться не только как моноинфекция, но и выявляется вместе с другими бактериями и вирусами и их сочетаниями, усугубляя течение патологического процесса.

Кроме того, C. trachomatis также является фактором гиперпродукции АФК, приводящим к окислительному стрессу с последующим нарушением адекватной упаковки хроматина, вызывает фрагментацию ДНК и инициирует опосредованный апоптоз сперматозоидов.

У мужчин основным проявлением хламидиоза является уретрит, проявляющийся в виде скудных слизистых или необильных слизисто-гнойных выделений, которым часто сопутствуют жжение, зуд, иногда дизурия, возникающая через несколько дней или недель после незащищенного сексуального контакта. Помимо торпидно протекающих уретритов, колонизация мочеполовой системы хламидийной инфекцией может привести к развитию таких осложнений, как эпидидимит, фуникулит и сопутствующий уретриту простатит, что неизбежно увеличивает вероятность последующей патоспермии.

Кроме того, при различных вариантах сексуальной активности может возникать хламидийный фарингит, хламидиоз аноректальной области, хламидийный конъюнктивит. В ряде случаев диагностируется уретроокулосиновиальный синдром (уретрит, конъюнктивит, реактивный артрит).

В последние годы вновь возник интерес к хламидийной инфекции как фактору в инициации хронического простатита. Формально C. trachomatis является недоказанной, но вполне вероятной причиной в развитии простатита [7, 8]. Практические наблюдения свидетельствуют о том, что именно хламидиоз нередко оказывается ведущим инфекционным агентом в этиологии хронического простатита [9].

Основанием для такого утверждения служит выявление C. trachomatis в секрете простаты при отсутствии других инфекций мочевого тракта на фоне характерной симптоматики хронического простатита и лейкоцитоза в секрете предстательной железы.

Следует подчеркнуть, что такие скрининговые методы, как прямая иммунофлюоресценция (ПИФ) и серологические исследования (ИФА), в настоящее время не используются в связи с их недостаточной чувствительностью и низкой информативностью.

Основная задача лечения хламидийной инфекции — эрадикация С. trachomatis и разрешение клинических проявлений инфекции.

Важно отметить, что выявление у пациента хламидиоза обязывает к проведению профилактического лечения полового партнера.

В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) по лечению ИППП [10, 11] и рекомендациях Международного центра по борьбе с половыми инфекциями (International Union against Sexually Transmitted Infections, IUSTI) (2011), также как в Российских национальных рекомендациях по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов, из альтернативных препаратов в схемах лечения хламидиоза указаны фторхинолоны (левофлоксацин) [12].

Кроме того, известно, что в США левофлоксацин является единственным фторхинолоном, разрешенным Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) в качестве средства выбора при лечении инфекций мочевыводящих путей (негонококкового уретрита, урогенитального хламидиоза, гонококковой инфекции и хронического бактериального простатита).

Общие принципы терапии неосложненных и осложненных форм хламидийной инфекции представлены в табл. 1 и 2.

Особо следует подчеркнуть, что осложненные формы хламидиоза (эпидидимит, орхит, простатит) требуют увеличения продолжительности антибактериального лечения на срок от 14 до 28 дней.

Кроме того, известно, что при лечении больных с хроническим простатитом требованиям доказательной медицины отвечают только альфа-1-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты и фторхинолоны (левофлоксацин) [13, 14].

На фармакологическом рынке России левофлоксацин представлен несколькими препаратами, один из которых Ремедиа (активное вещество левофлоксацин гемигидрат 256 мг/512 мг/768 мг, эквивалентный левофлоксацину 250 мг/500 мг/750 мг).

Ремедиа — противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. В качестве активного вещества содержит левофлоксацин — левовращающий изомер офлоксацина.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности фторхинолона 3-го поколения левофлоксацина, коммерческое название Ремедиа, в лечении хронического бактериального простатита (ХБП) и хронического простатита (ХП), ассоциированного с урогенитальным хламидиозом.

Под наблюдением находились 48 мужчин в возрасте от 32 до 52 лет. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (14 человек) — больные с обострением ХП, обратившиеся с характерными клиническими проявлениями простатита; 2-я группа (34 человека) — мужчины, обратившиеся на обследование перед планированием беременности в семье. После стандартного андрологического клинико-лабораторного обследования и на основании микроскопического и бактериоскопического исследования отделяемого из уретры и секрета простаты (ПЖ)/спермы диагноз ХБП был установлен у 14 пациентов 1-й группы. У 28 мужчин 2-й группы диагностирован ХП (категория IV) и еще у 6 пациентов ХП был ассоциирован с хламидийной инфекцией (C. trachomatis выявлены на культуре клеток МсСоу). При этом у больных 2-й группы на фоне ХП и бактериоспермии были отмечены нарушения нормальных параметров спермы (астенозооспермия, астенотератозооспермия, спермагглютинация, лейкоспермия).

У всех больных возбудители, выявленные при бактериоскопическом обследовании, были чувствительны к Ремедиа. Препарат представлен в трех дозировках 250, 500 и 750 мг. Пациентам с ХБП проведен курс лечения Ремедиа в однократной суточной дозе 500 мг, ежедневно в течение 20 дней; у мужчин, в семьях которых которых планировалась беременность, имевших нарушение фертильности и ХП (категория IV) и ХП, ассоциированный с хламидиозом, длительность лечения составляла 10 дней, препарат назначался в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Оценку эффективности Ремедиа проводили через 10–14 дней у больных с ХБП и через 21–30 дней у пациентов с ХП и хламидиозом. Оценка основывалась на данных микроскопического и бактериоскопического исследования ПЖ/сперма, у мужчин 2-й группы исследовали также спермограмму и контроль C. trachomatis.

Наши исследования подтверждают результаты ранее проведенных клинических исследований левофлоксацина, свидетельствующих о его высокой терапевтической эффективности при лечении практически всех форм урогенитальной инфекции.

Профиль фармакокинетики, отличная способность проникновения активного вещества в ткань ПЖ, удобство применения препарата Ремедиа (1 раз в сутки) позволяют рекомендовать его в качестве одного из высокоэффективных антибактериальных средств в лечении больных ХБП и ХП, ассоциированного с хламидийной инфекцией. Нежелательных побочных явлений ни в одном случае отмечено не было.

Урогенитальный хламидиоз — один из факторов, вызывающих нарушения оплодотворяющей способности сперматозоидов.

Литература

1. Божедомов В. А., Громенко Д. С., Ушакова И. Я. Причины оксидативного стресса // Проблемы репродукции. 2008, т. 14, № 3, с. 63–67.
2. Торопцева М. В. Роль оксидативного стресса в патогенезе различных форм мужского бесплодия. Автореф. дис. на соиск. уч. степ. к.м.н. М., 2009.
3. Божедомов В. А. Хронический простатит: клинические и иммунологические аспекты // Эффективная фармакотерапия. 2013, № 16, с. 8–10.
4. Перепанова Т. С. Уретрит и уретральный синдром // Эффективная фармакотерапия. 2013, № 16, с. 6–10.
5. Karen L., Hart G. Knowledge of C. trachomatis among men and women approached to participate in common — based screening Scotland // UK BMC Public Health. 2010, 10, 794.
6. Workowski K., Berman S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 MMWR Recomm. Rep., 2010, 59 (RR-12): 1–10.
7. Lushnikova E., Nepomnyashchikh, Abdullaev N. Role of sexualle transmitted infections in the structural and functional reorganization of prostate Bull // Exp. Biol. Med., 2012, v. 153, № 2, р. 283–288.
8. Sadrpour P. Bahador A. Asgari C. Detection of C. trachomatis and Mycoplasma Genitalium in semen samples of infection view using PCR // Teheran University Medical Journal. 2013. V. 70, № 10.
9. Кондратьева Ю. С., Неймарк А. И., Еркович А. А. Клинико-морфологические особенности хронического уретропростатита, ассоциированного с хламидийной и микоплазменной инфекцией // Бюллетень сибирской медицины. 2012, № 2, 24–30.
10. Grabe M., Bishop M., Bjerklund-Johanson T. et al. Guidelines on urological infections // European Association of Urology. 2009. p. 78.
11. Lanjouw E., Osserwaard J. et al. European Guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections // Int. J. STD AIDS. 2010, v. 21, № 11, р. 729–737.
12. Российские национальные Рекомендации по антимикробной терапии и профилактики инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. М., 2012. С. 38–40.
13. Пушкарь Д. Ю., Зайцев А. В. Современное лечение инфекций мочевыводящих путей // Вестник практического врача. 2012, № 1, с. 3–7.
14. Дорофеев С. Д., Красняк С. Д. Применение левофлоксацина в урологической практике // РМЖ. Урология. 2012, № 18, с. 917–920.

В. Б. Стоянов 1 , кандидат медицинских наук
С. Ю. Фоминых
Т. Б. Семёнова, доктор медицинских наук, профессор

Первые препараты группы фторхинолонов в клинической практике появились в начале 1980-х гг. Они характеризовались широким спектром антимикробной активности, благоприятной тканевой фармакокинетикой (концентрации в большинстве тканей превышали сывороточные). Уникальность механизма действия фторхинолонов на микробную клектку (ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV) объясняло отсутствие перекрестной устойчивости с другими классами антимикробных средств.

Наиболее хорошо изученными препаратами ранних фторхинолонов являются ципрофлоксацин и офлоксацин. Фторхинолоны заняли ведущие позиции при лечении различных бактериальных инфекций, прежде всего нозокомиальных, основными возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии.

Недостатком ранних фторхинолонов является невысокая природная активность против грамположительных микроорганизмов, прежде всего Streptococcus pneumoniae, что не позволяло рекомендовать эти препараты для лечения внебольничных респираторных инфекций.

Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью против всех возбудителей внебольничных респираторных инфекций. Кроме того, левофлоксацин характеризуется хорошей тканевой фармакокинетикой, в частности высокие тканевые и внутриклеточные концентрации препарата сохраняются на терапевтическом уровне в течение 24 часов.

В большом количестве контролируемых клинических исследований было показано:

• Левофлоксацин не уступает по эффективности β-лактамным антибиотикам при внебольничных респираторных инфекциях;
• Левофлоксацин в режиме монотерапии не уступает по эффективности комбинированным режимам (β -лактам+макролид) при пневмонии любой степени тяжести;
• Левофлоксацин характеризуется более высокой эффективностью в режиме монотерапии по сравнению с комбинацией цефтриаксон/макролид при тяжелой внебольничной пневмонии;
• Более высокая эффективность левофлоксацина по сравнению с макролидными антибиотиками при внебольничной легионеллезной пневмонии;
• Преимущество левофлоксацина по сравнению с макролидными антибиотиками при обострении ХОБЛ как по эрадикации гемофильной палочки, так и по длительности безрецидивного периода.

Наиболее частыми возбудителями инфекций мочевыводящих путей являются кишечная палочка и другие энтеробактерии, реже встречаются грамположительные микроорганизмы. Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью в отношении этих возбудителей, сравнимой с активностью ципрофлоксацина, а против стафилококков и энтерококков – его превосходящей.

В последние годы практически во всех регионах мира отмечается рост устойчивости урогенитальных штаммов кишечной палочки и других энтеробактерий практически ко всем антимикробным препаратам, в т.ч фторхинолонам. Снижение чувствительности энтеробактерий к левофлоксацину компенсируется высокими концентрациями препарата в моче (250-300 мкг/мл), что во много раз превышает значения МПК90. Он также характеризуется хорошим проникновением в ткани мочеполовой системы, где его концентрации в 2-5 раз превышают сывороточные. Это объясняет тот факт, что, несмотря на некоторое снижение чувствительности уропатогенов, левофлоксацин продолжает демонстрировать высокую эффективность при урогенитальных инфекциях в контролируемых клинических исследованиях.

Также левофлоксацин обладает хорошим проникновением в секрет и ткань предстательной железы, которые труднодоступны для большинства антибиотиков. Через час после однократного приема 250 мг концентрации левофлоксацина в секрете предстательной железы составляли в среднем 0,89 мкг/мл, в семинальной жидкости -3,25 мкг/мл при средней концентрации в крови -1,7 мкг/мл. Клиническая эффективность левофлоксацина подтверждена в контролируемых клинических исследованиях.

Левофлоксацин обладает преимуществами по сравнению с ранними фторхинолонами при лечении хронического бактериального простата и урогенитального хламидиоза, как по тканевой фармакокинетике, так и более высокой природной активности против некоторых актульных возбудителей, прежде всего Enterococcus faecalis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis.

Таким образом, наряду с внебольничными респираторными инфекциями, левофлоксацин может позиционироваться как средство выбора при лечении осложненных мочевых инфекций, бактериальном простатите и некоторых других заболеваниях, передаваемых половым путем.

Рекомендации по более широкому применению левофлоксацина при респираторных и мочевых инфекциях в амбулаторной практике подкреплены данными по хорошей переносимости и безопасности препарата.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Яковлев С. В.

Значение левофлоксацина при респираторных и урогенитальных инфекциях в амбулаторной практике

С.В. Яковлев ММА им. И.М. Сеченова, Москва

В начале 1980-х гг. в клинической практике появились первые препараты группы фторхинолонов, которые характеризовались широким спектром антимикробной активности, благоприятной тканевой фармакокинетикой (концентрации в большинстве тканей превышали сывороточные). Уникальность механизма действия фторхиноло-нов на микробную клетку (ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV) объясняло отсутствие перекрестной устойчивости с другими классами антимикробных средств.

Наиболее хорошо изученными препаратами ранних фторхинолонов являются уипрофлоксацин (проявляет наиболее высокую активность in vitro против энтеробактерий и синегнойной палочки) и офлоксацин (наиболее высокая активность против хламидий). Фторхинолоны заняли ведущие позиции при лечении различных бактериальных инфекций, прежде всего нозокомиальных, основными возбудителями которых являются грамотрица-тельные бактерии.

Недостатком ранних фторхинолонов является невысокая природная активность против грампо-ложительных микроорганизмов, прежде всего Streptococcus pneumoniae, что не позволяло рекомендовать эти препараты для лечения внеболь-ничных респираторных инфекций.

Лево- Мокси- Геми-

Показания флокса- флокса- флокса-

Инфекции кожи и мягких тканей + + -

шем появились другие препараты (моксифлокса-цин, гатифлоксацин, гемифлоксацин).

В настоящей работе будет обсуждено клиническое значение левофлоксацина при респираторных и урогенитальных инфекциях. Левофлоксацин является наиболее хорошо изученным препаратом среди новых фторхинолонов и имеет наиболее широкие зарегистрированные показания (табл. 1). Следует отметить, что к настоящему времени в мире левофлоксацин был назначен более чем 500 млн пациентам, в связи с чем можно утверждать о хорошей переносимости препарата и его документированной безопасности.

Внебольничные респираторные инфекции

Респираторные инфекции включают пневмонию, острый бронхит, обострение хронического бронхита, синусит, острый тонзиллофарингит. Если острый бронхит и тонзиллофарингит у взрослых имеют преимущественно вирусную этиологию и в большинстве случаев не требуют антибиотико-терапии, то пневмония, обострение хронического бронхита и синусит - заболевания бактериальной этиологии (табл. 2).

Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью против всех возбудителей внебольничных респираторных инфекций, причем его активность в отношении грамположительных микроорганизмов в 2-4 раза превосходит активность ранних фторхинолонов - ципрофлок-сацина, офлоксацина и пефлоксацина (табл. 3).

Таблица 2. Наиболее значимые возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей

Возбудители Тонзилло-фарингит Синусит Острый бронхит Обострение ХОБЛ Пневмония

Наиболее характерные Вирусы Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Вирусы Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae

Более редкие Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Enterobacteri-aceae Анаэробы Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteri-aceae Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Legionella pneumophila

Таблица 3. Сравнительная антимикробная активность левофлоксацина и ранних фторхинолонов в отношении возбудителей респираторных инфекций (МПК 90, мкг/мл) [2, 3]

Микроорганизмы Левофлоксацин Ципрофлок-сацин Офлок-сацин Пефлок-сацин

Streptococcus pneumoniae 1-2 2-4 2-8 8

Staphylococcus aureus (MSSA) 0,25 1 0,5 1

Streptococcus pyogenes 1 2 2 32

Haemophilus influenzae 0,05 0,02 0,05 0,06

Moraxella catarrhalis 0,05 0,03 0,12 0,25

Klebsiella pnemoniae 0,13 0,05 0,25 0,25-1

Legionella pneumophila 0,016-0,032 0,03-0,06 0,01-0,03 0,1-1

Chlamydophila pneumoniae 0,25 2 0,5-1 2-8

Mycoplasma pneumoniae 0,5-1 2-4 1-2 4-8

В последние годы серьезной проблемой стала широко распространенная устойчивость пневмококков к пенициллинам и макролидам, что лимитирует эффективность этих антибиотиков при респираторных инфекциях. В некоторых странах Европы и США уровень устойчивости S.pneumo-niae к пенициллину и макролидам достигает 30-40 % [3], в то же время устойчивость к лево-флоксацину находится на минимальном уровне (0,1-1 %) [4, 5], причем она не нарастает на протяжении последних лет. Так, за три сезона респираторных инфекций (1999-2000, 2000-2001, 2002) исследовали чувствительность к левофлоксацину штаммов S.pneumoniae, выделенных у больных с респираторными инфекциями [6]. Отмечен низкий уровень устойчивости пневмококков к левофлоксацину ( Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Дозы определяются характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя. Левофлоксацин в таблетках принимают внутрь один или два раза в день. Таблетки следует принимать

ФЛОРАЦИД (Отечественные лекарства, Холдинг)

до еды или в перерыве между приемами пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (от 0,5 до 1 стакана). Синусит: по 500 мг 1 раз в день 10-14 дней. Обострение хронического бронхита: по 250 мг или 500 мг 1 раз в день 7-10 дней. Внебольничная пневмония: по 500 мг 1-2 раза в день 7-14 дней. Неосложненные инфекции мочевыводящих путей: по 250 мг 1 раз в день 3 дня. Простатит: по 500 мг 1 раз в день 28 дней. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: по 250 мг 1 раз в день 7-10 дней. Инфекции кожи и мягких тканей: по 250 мг 1 раз в день или 500 мг 1-2 раза в день 7-14 дней. Септицемия/бактериемия: по 250 мг или по 500 мг 1-2 раза в день 10-14 дней. Интра-абдоминальная инфекция: по 250 мг или 500 мг 1 раз в день 7-14 дней (в комбинации с антимикробными препаратами, действующими на анаэробную флору).

(IDSA, 2000 и 2003);

• Американского торакального общества (ATS, 2001);

• Британского торакального общества (BTSE 2001);

• Российского общества пульмонологов, Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, МАКМАХ (2003).

На основании имеющихся данных можно определить место левофлоксацина при внебольнич-ных респираторных инфекциях в амбулаторной практике.

Внебольничная пневмония Нетяжелое течение:

• цефуроксим аксетил, или

• левофлоксацин (имеет преимущества у пожилых пациентов и больных с сопутствующей патологией - сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, заболеваниями печени и почек). Обострение хронического бронхита Нетяжелое течение, редкие обострения:

• амоксициллин или макролид (азитромицин или кларитромицин).

Тяжелое течение, или частые обострения, или выраженная бронхиальная обструкция:

• амоксициллин/клавуланат - 7-10 дней или

• левофлоксацин - 5 дней. Острый бактериальный синусит

• левофлоксацин (при непереносимости р-лак-тамов или тяжелом течении).

Наиболее частыми возбудителями инфекций мо-чевыводящих путей являются кишечная палочка и

другие энтеробактерии, реже встречаются грампо-ложительные микроорганизмы - 5. заргорЬуасш и Е. fаесаНз. Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью в отношении этих возбудителей, сравнимой с активностью ципрофлоксацина, а против стафилококков и энтерококков - его превосходящей (табл. 4).

В последние годы практически во всех регионах мира отмечается рост устойчивости урогени-тальных штаммов кишечной палочки и других эн-теробактерий практически ко всем антимикробным препаратам, в т. ч. фторхинолонам. Устойчивость кишечной палочки, выделенной из мочи, практически полная перекрестная к ципрофлок-сацину и левофлоксацину и в Москве составляет около 15 % [12]. По этим же данным, устойчивость других энтеробактерий была немного ниже к левофлоксацину, чем к ципрофлоксацину (22 и 28 %), а устойчивость грамположительных бактерий к левофлоксацину была значительно меньше (8-10 и 12-29 % соответственно).

В то же время снижение чувствительности энтеробактерий к левофлоксацину компенсируется высокими концентрациями препарата в моче (250-300 мкг/мл), что во много раз превышает значения МПК90. Он также характеризуется хорошим проникновением в ткани мочеполовой системы, где его концентрации в 2-5 раз превышают сывороточные. Это объясняет тот факт, что, несмотря на некоторое снижение чувствительности уропатогенов, левофлоксацин продолжает демонстрировать высокую эффективность при урогенитальных инфекциях в контролируемых клинических исследованиях. Показана одинаковая клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина и офлокса-цина как при неосложненных, так и при осложненных инфекциях мочевыводящих путей [13, 14].

Препарат Стратегического Назначения

Возможность монотерапии смешанных инфекций У'Решение проблемы полирезистентности отдельных возбудителей Улучшая фармакокинетика среди фторхинолонов Высокая безопасность лечения

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из наиболее актуальных проблем современной урологии. Неадекватная терапия данного состояния часто приводит к возникновению бактериемии и сепсиса. В США ИМП является причиной обращения к врачу 7 млн пациентов в год, а у 1 млн - госпитализации [1].

Лечение инфекции мочевых путей подразумевает проведение эффективной и своевременной антибактериальной терапии при условии восстановления нормальной уродинамики, и преследует цель профилактики уросепсиса и возникновения рецидивов. Препаратами выбора для лечения ИМП во всем мире являются антибактериальные препараты группы фторхинолонов [1].

Дополнительной проблемой, значительно усложняющей лечение ИМП, является высокая устойчивость микроорганизмов к большинству антибактериальных препаратов, длительно применяющихся в урологической практике. Госпитализм, неадекватные по длительности курсы лечения и некорректное назначение лекарственных препаратов приводят зачастую к возникновению антибиотико-устойчивых штаммов. Появление нового эффективного препарата для лечения ИМП является значительным событием и привлекает пристальное внимание врачей.

Левофлоксацин (ЛФ) - новый антимикробный препарат группы хинолонов - представляет собой L-изомер офлоксацина. Поскольку на левофлоксацин приходится практически вся противомикробная активность в рацемической смеси изомеров, его активность in vitro в два раза превышает активность офлоксацина. Оба препарата проявляют сходный уровень токсичности в эксперименте на животных, что позволяет ожидать большей эффективности от применения левофлоксацина за счет более низкого уровня побочных эффектов. ЛФ предназначен для терапии инфекционно–воспалительных процессов, вызванных чувствительными к ЛФ микроорганизмами. Исследования последних лет продемонстрировали хорошую эффективность ЛФ при лечении осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции. Фармакокинетика ЛФ сходна с таковой у офлоксацина: период полувыведения составляет приблизительно 6-7 ч, а максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1,5 ч после приема внутрь. Механизм действия ЛФ сходен с таковым у всех фторхинолонов и заключается в ингибировании бактериальной топоизомеразы-4 и ДНК-гиразы - ферментов, отвечающих за репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК микробной клетки.

ЛФ обладает широким спектром антимикробной активности. ЛФ воздействует in vitro на следующие инфекционные агенты:

Устойчивость к ЛФ, связанная со спонтанными мутациями, in vitro встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между ЛФ и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам, могут быть чувствительными к ЛФ.

ЛФ противопоказан лицам с гиперчувствительностью к ЛФ или другим хинолоновым препаратам (их компонентам). В настоящее время воздействие ЛФ на детей, подростков, беременных и кормящих матерей не изучено.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота (1,3%), диарея (1,1%), головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%). Все вышеуказанные эффекты дозозависимы и быстро исчезают после снижения дозы или отмены препарата.

Удобство применения ЛФ - один раз в день - является еще одним преимуществом этого препарата. Анализ научных публикаций, посвященных исследованиям эффективности и переносимости ЛФ, позволяет более четко представить его отличия от других хинолонов [2].

G. Richard et.al. изучали эффективность и безопасность применения ЛФ в дозе 250 мг 1 раз в день в сравнении с ципрофлоксацином в дозе 500 мг дважды в день в течение 10 дней в лечении 385 пациентов, страдающих от проявлений ИМП в рамках рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования. Всем больным перед началом лечения выполняли бактериологическое исследование мочи, по данным которого у всех пациентов выявлен рост патогенной микрофлоры и микробное число составило і105 микробных тел в 1 мл мочи. Клиническое выздоровление отмечено у 92% пациентов, получавших ЛФ, и 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин. Побочные эффекты отмечены у 4 и 3% пациентов соответственно. Авторы делают вывод о том, что эффективность и безопасность терапии ЛФ сравнима с таковой при использовании ципрофлоксацина [3].

Y. Kawada et al. сравнивали эффективность ЛФ в дозе 100 мг дважды в день (135 пациентов) и офлоксацина в дозе 200 мг дважды в день (126 пациентов) в терапии пациентов с осложненной мочевой инфекцией. Положительный клинический результат получен у 83,7% пациентов в группе ЛФ и у 79,4% пациентов в группе офлоксацина. Указанные различия были статистически недостоверны. Побочные эффекты отмечены у 4,9% пациентов в группе офлоксацина. В группе ЛФ подобных эффектов отмечено не было, что, по мнению авторов, говорит о лучшей переносимости препарата [4].

Не выявили существенной разницы в эффективности и переносимости ЛФ и других хинолонов в рандомизированном двойном слепом исследовании G. Richard et al. Они использовали ЛФ в дозе 250 мг 1 раз в день и офлоксацин в дозе 200 мг дважды в день у 581 пациента с неосложненной ИМП. Клиническое улучшение или излечение отмечено у 98,1% пациентов в группе ЛФ и у 97% пациентов в группе офлоксацина [5].

В другом своем исследовании G. Richard, I. Klimberg et al. сравнивали эффективность и переносимость ЛФ, ципрофлоксацина и ломефлоксацина при лечении 259 пациентов с острым пиелонефритом в течение 10 дней. При одинаковой эффективности авторы отмечают значительно более низкий уровень побочных эффектов при лечении ЛФ по сравнению с другими препаратами (гастроинтестинальные расстройства у 2 больных и явления вагинита у 1) [6].

Интересное, на наш взгляд, исследование выполнили I. Klimberg et.al. Они изучали эффективность и переносимость ЛФ и ломефлоксацина в лечении осложненной мочевой инфекции. После рандомизации пациенты получали терапию указанными препаратами в стандартной дозировке в течение 7-10 дней. При этом у 461 пациента оценивалась безопасность и у 336 из них - микробиологическая эффективность. Средний уровень элиминации патогенов в группе ЛФ составил 95,5%, а в группе ломефлоксацина - 91,7%. Побочные эффекты отмечены, соответственно, у 2,6 и 5,2% пациентов. При этом в группе ломефлоксацина чаще встречались фотосенсибилизация и головокружение, а в группе ЛФ - тошнота. Шесть пациентов в каждой группе испытали различные гастроинтестинальные расстройства. Авторы утверждают, что эффективность ЛФ приблизительно одинакова с другими хинолонами, тогда как переносимость ЛФ несколько лучше [7].

Таким образом, левофлоксацин является новым антимикробным препаратом, применяемым для лечения инфекционно-воспалительных процессов в верхних и нижних мочевыделительных путях. Несмотря на то, что эффективность препарата близка к эффективности других хинолонов, очевидными приемуществами ЛФ являются низкий уровень побочных эффектов и возможность однократного приема в сутки. Существование внутривенной формы препарата позволяет более эффективно использовать его при лечении осложненной мочевой инфекции.

Материалы и методы

Нами было предпринято исследование эффективности ЛФ у пациентов с осложненной инфекцией мочевых путей. ЛФ был назначен 20 пациентам (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 лет) с осложненной ИМП, наблюдавшимся на кафедре урологии МГМСУ и в КДЦ ГКБ № 50. У 19 пациентов имело место обострение хронического пиелонефрита и хронического цистита. Одному пациенту препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционно-воспалительных осложнений. ЛФ назначали в дозе 250 мг в сутки в течение 10 дней.

В исследование включали пациентов с ИМП на начальных стадиях развития воспаления, не принимавших до начала исследования антибактериальных препаратов.

Критерием включения было наличие хотя бы одного клинического симптома (озноб, боль в поясничной области, дизурия, боль в надлонной области, тошнота, рвота) в сочетании с микробиологическими критериями:

До начала приема препарата все пациенты проходили обычное урологическое обследование, включающее посев мочи на флору с определением чувствительности к антибиотикам, общий анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови, ультрасонографический мониторинг (УЗИ), рентгено-урологическое обследование. Ни у одного из обследованных не было признаков нарушения пассажа мочи по верхним мочевым путям.

Анализ результатов проводили на основании субъективной оценки эффективности лечения пациентами и врачом, а также динамики объективных исследований: анализов крови и мочи, картины УЗИ, посевов мочи, выполнявшихся до начала лечения, на 3, 10 и 17-е сутки лечения.

Отсутствие клинического эффекта от лечения определялось, как сохранение или усиление клинических проявлений в любое время после 3 дней лечения.

Группу сравнения составили 23 пациентки (средний возраст 38,7 лет) с острым пиелонефритом, которым проводилась терапия ципрофлоксацином по 1,0 г в сутки.

У 90% пациентов эффективность терапии ЛФ была признана очень хорошей, а у 10% - хорошей. Переносимость препарата была очень хорошей у 55% пациентов, хорошей - у 40% и средней - у 5% пациентов.

В группе ципрофлоксацина у 70% больных отмечена очень хорошая эффективность лечения, у 18% - хорошая. У 3 пациенток (12%) терапия ципрофлоксацином оказалась неэффективной, что выражалось в сохранении выраженной гипертермии и локальной болезненности в поясничной области. Двое из них были прооперированы в связи с развитием гнойного воспаления: им была выполнена ревизия почки, декапсуляция и нефростомия.

Основными жалобами пациентов были боли в поясничной области со стороны пораженного органа, озноб, учащенное болезненное мочеиспускание, слабость - все эти жалобы были связаны с активным воспалительным процессом в верхних и нижних мочевых путях. К окончанию лечения чувствовали себя удовлетворительно и не предъявляли жалоб все пациенты, получавшие левофлоксацин, и 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин.

Ультразвуковой мониторинг размеров почек и толщины почечной паренхимы, проводившийся на протяжении исследования в основной группе, зафиксировал положительную динамику: увеличение размеров пораженной воспалительным процессом почки и локальное утолщение паренхимы регрессировали к 10-17 дню лечения у всех пациентов.

Имевшая место болезненность при пальпации поясничной области на стороне поражения также регрессировала у всех пациентов к концу исследования.

Мониторинг культурального исследования мочи на фоне терапии ЛФ выявил положительную динамику, выразившуюся в прогрессивном снижении степени бактериурии, а к 10-17 дню терапии посев мочи оказался стерильным. При лечении ЛФ регрессировали воспалительные изменения со стороны периферической крови. Это выразилось в нормализации количества лейкоцитов и исчезновении палочкоядерного сдвига формулы крови.

На фоне лечения ЛФ на 3-10 день от начала лечения у 6 пациентов (30%) отмечены побочные реакции в виде тошноты, и у 3 из них (15%) - эпизоды диареи. Следует отметить, что эти явления были незначительными. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли 3 пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, и ни один из них не отказался от проводимой терапии.

В группе ципрофлоксацина побочные реакции в виде тошноты и диареи, не потребовавшие отмены препарата, отмечены у 18% пациентов.

Согласно полученным нами данным, эффективность и безопасность лечения ЛФ были признаны хорошими и очень хорошими у 95% пациентов. Аналогичные результаты приводят в своих работах G. Richard, C. DeAbate et.al., применявшие препарат по аналогичной схеме и получившие клинический эффект у 98,1% пациентов [5]. Kondo K. et al. сообщают о 100% эффективности лечения левофлоксацином [8]. Столь высокие результаты объясняются непродолжительностью применения левофлоксацина в урологической практике, обусловливающей отсутствие устойчивых к его действию штаммов микроорганизмов. Надо отметить, что устойчивость к препаратам этой фармакологической группы, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается крайне редко [1].

Эффективность терапии левофлоксацином у больных с острым пиелонефритом в исследовании G. Richard et al. составила 92%, в то время как в группе сравнения, где проводилось лечение ципрофлоксацином, она была несколько ниже и равнялась 88%. При этом количество побочных эффектов, зафиксированных на фоне лечения и выражавшихся в различной интенсивности диспепсических явлениях, составило в группе левофлоксацина 2%, а в группе ципрофлоксацина - 8% [3].

Согласно нашим данным, бактериологическое исследование мочи на 10-е сутки приема и через 7 дней после прекращения лечения показало отсутствие бактериурии у всех включенных в исследование пациентов. I. Klimberg et.al. исследовали микробиологическую эффективность левофлоксацина у 171 пациента. Курс лечения составил 10 суток. Препарат принимался в стандартной дозировке - 250 мг один раз в день. Средний уровень элиминации патогенных агентов в группе составил 95,5% [7].

Fu K.P. et.al., исследуя безопасность терапии левофлоксацином, пришли к выводу, что наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота (1,3%) и диарея (1,1%). Несколько реже наблюдаются головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%) [9]. У наших пациентов нарушения сна и головокружения отмечено не было, что, вероятно, объясняется небольшим количеством больных в группе по сравнению с Fu K.P., однако диарея и тошнота и у наших больных встречались достаточно часто.

На основании проведенного нами клинического исследования эффективности 10-дневной терапии ЛФ, можно заключить, что левофлоксацин является эффективным и безопасным средством для лечения больных с осложненной инфекцией мочевых путей.

1. Stratton C.W. A practical approach to diagnosing and treating urinary tract infections in adult // Antimicrob. Inf. Dis, 1996; 15: 37-40.
2. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficasy // Drugs, 1994; 47: 677-700.
3. George A. Richard., Stacy Childs., Cynthia Fowler et. al. A comparison of Levofloxacin and Ciprofloxacin for the treatment of urinary tract infections // Clin. Infect. Dis, 1996; 23: 914, abs 293.
4. Y. Kawada., Y. Aso., S. Kamidono et.al. Comparative study of DR-3355 and Ofloxacin in complicated urinary tract infections. 31st Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Chicago, Sept-Oct 1991 In: Programm and Abstracts, 1991: abs. 884.
5. Richard G., DeAbate C., Ruoff G. et.al. Short-course levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a double-blind, randomized trial. 6th Int. Symp. on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.
6. Richard G. A., Klimberg I. N., Fowler C. L., Callery-D’Amico S., Kim S.S. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis// Urology, 1998; 52: 51-5.
7. Ira W. Klimberg, Clair E. Cox, Cynthia L. Fowler et.al. A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated UTI // Urology, 1998; 51: 610-5.
8. Kondo K., Akaeda T., Shidahara K., Nakayama Y. Usefullness of single-dose levofloxacin therapy for female acute uncomplicated cystitis // Jpn J Chemother, 1998; 46: 195-203.
9. Fu K.P., Lafredo S.C., Foleno B. Et.al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin // Antimicrob. Agents Chemother, 1992; 36: 860-6.

Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П.
МГМСУ