Лимфоцитарный хориоменингит у мышей

ХОРИОМЕНИНГИТ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ (choriomeningitis lymphocytica; синоним: острый лимфоцитарный доброкачественный менингит, choriomeningitis lymphocytica benigna) — инфекционная болезнь, характеризующаяся серозным воспалением мозговых оболочек головного мозга и сосудистых сплетений желудочков мозга.

Заболевания хориоменингитом лимфоцитарным наблюдаются в большинстве стран Европы, Азии, Северной и Южной Америки. Значительная зараженность вирусом хориоменингита лимфоцитарного домовых мышей обусловливает возможность почти повсеместного заражения человека. Имеются скудные сведения о распространении вируса в Африке. В СССР случаи хориоменингита лимфоцитарного регистрируются с 1948 года.

Содержание

Этиология

Вирус хориоменингита лимфоцитарного выделен Армстронгом (Ch. J. Armstrong) в 1934 году при изучении энцефалита в Сент-Луисе (США), однако его значение в этиологии энцефалита в то время осталось невыясненным. В дальнейшем была установлена этиологическая связь выделенного вируса с острым хориоменингитом лимфоцитарным . В настоящее время вирус хориоменингита лимфоцитарного относят к роду Arenavirus семейства Arenaviridae (см. Ареновирусы).

Эпидемиология

Основным источником вируса хориоменингита лимфоцитарного является домовая мышь. Вирусоносительство обнаружено также у хомяков, собак и морских свинок. Частота заражения человека вирусом хориоменингита лимфоцитарного находится в прямой зависимости от его распространения в популяциях домовых мышей, у которых развивается хроническая бессимптомная инфекция; мыши выделяют вирус с мочой, фекалиями, носовым секретом, загрязняя пищевые продукты, воду и предметы домашнего обихода. Вирус может находиться в высохших экскрементах.

Заболеваемость чаще спорадическая. Однако возможны и ограниченные эпидемические вспышки. Так, с декабря 1973 года по апрель 1974 года в США зарегистрирован 181 случай заболевания хориоменингитом лимфоцитарным , связанный с продажей населению хомяков, оказавшихся инфицированными вирусом хориоменингита лимфоцитарного. Чаще заболевание наблюдается в сельской местности в зимне-весенний период, что объясняется сезонной миграцией мышей, приводящей к более тесному контакту с ними населения. Болеют лица всех возрастных групп. Истинное распространение хориоменингита лимфоцитарного неизвестно, так как далеко не всех больных серозным менингитом обследуют на это заболевание. При массовых обследованиях сельского населения нередко обнаруживают специфические антитела, указывающие на перенесенную инфекцию.

Патогенез

Представления о патогенезе хориоменингита лимфоцитарного имеют фрагментарный характер. Вирус проникает в организм через верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и поврежденные кожные покровы, достигает регионарных лимфатических узлов, где происходит его размножение. Последующее проникновение вируса в клетки ретикулоэндотелиальной системы (см. Система мононуклеарных фагоцитов) приводит к угнетению их функции, в частности иммунного ответа на вирус, чем объясняются позднее появление сывороточных антител и длительность вирусемии (см.), возникающей с первых дней болезни. Механизм избирательного поражения мягкой оболочки головного мозга (см. Мозговые оболочки) и сосудистых сплетений (см.) желудочков мозга остается неизученным. В период развития менингеального синдрома вирус в больших количествах обнаруживается в цереброспинальной жидкости. В патогенезе хориоменингита лимфоцитарного существенную роль играет повышение внутричерепного давления (см.).

Патологическая анатомия

Отмечаются выраженные отек, гиперемия и диффузная лимфоидная инфильтрация мягкой оболочки головного мозга, признаки повышенного внутричерепного давления (скопление цереброспинальной жидкости в субарахноидальном пространстве и желудочках), воспалительные изменения в сосудистых сплетениях желудочков мозга. Отек, гиперемия и лимфоцитарная инфильтрация наблюдаются также в легких и печени.

Иммунитет изучен недостаточно. Вируснейтрализующие антитела обнаруживаются у переболевших в течение 3 лет и более.

Клиническая картина

Инкубационный период 6—13 дней. Болезнь начинается остро с озноба и быстрого повышения температуры. Существуют две клинические формы хориоменингита лимфоцитарного: гриппоподобная, или общелихорадочная, и менингеальная. При гриппоподобной форме заболевания в клинической картине преобладают недомогание, головная и мышечная боли, насморк, бронхит. Выздоровление наступает в течение нескольких дней.

При менингеальной форме к указанным выше симптомам присоединяется картина серозного менингита (см.). Наблюдается постоянная резкая головная боль, появляются светобоязнь, гиперестезия, рвота, нарушение сна, ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига (см. Кернига симптом), Брудзинского (см. Менингит, менингеальный синдром) и др. Часто у больных отмечаются нерезкие застойные явления на глазном дне. Описан неврит зрительного нерва. Давление цереброспинальной жидкости повышено до 300 — 400 мм вод. ст., плеоцитоз от нескольких сотен до 1000 клеток и более в 1 мкл с преобладанием лимфоцитов (см. Цереброспинальная жидкость). При вовлечении в патологический процесс тех или иных участков мозга развивается менингоэнцефалит (см. Менингококковая инфекция). Продолжительность лихорадки и менингеальных симптомов чаще составляет 1—2 недели. Снижение температуры обычно литическое. В отдельных случаях менингеальный синдром бывает выражен до 4—б недель, длительно отмечается субфебрилитет. Течение болезни обычно доброкачественное, с достаточно быстрым исчезновением симптомов, без остаточных очаговых явлений.

Диагноз

Диагноз основывается на данных клинической картины и результатах лабораторных исследований. Вирус может быть выделен из крови и из цереброспинальной жидкости в острый период болезни, для чего белым мышам вводят в мозг исследуемый материал (см. Вирусологические исследования). Антитела обнаруживают в реакции иммунофлюоресценции (см.) и связывания комплемента (см. Реакция связывания комплемента). Вируснейтрализующие антитела у больных хориоменингитом лимфоцитарным появляются в сыворотке крови на 3—4-й неделе и позже.

Дифференциальный диагноз менингеальной формы хориоменингита лимфоцитарного проводят с менингитами другой этиологии (см. Менингит), иерсиниозом (см.), при гриппоподобной форме — с острыми респираторными болезнями (см. Респираторные вирусные болезни), мононуклеозом (см. Мононуклеоз инфекционный).

Лечение

Специфическая терапия не разработана. Проводят симптоматическое лечение (болеутоляющие средства), в более тяжелых случаях назначают дезинтоксикационные и дегидратационные средства. Спинномозговая пункция (см.), которую проводят с диагностической целью, дает хороший терапевтический результат.

Прогноз, как правило, благоприятный.

Профилактика: уничтожение домовых мышей в жилищах и населенных пунктах (см. Дератизация), защита пищевых продуктов и воды от загрязнения их грызунами.

Библиогр.: Грегг М. Вспышки лимфоцитарного хориоменингита, зарегистрированные в США в последние годы, Бюлл. ВОЗ, т. 52, М 4, ч. 2, с. 543, 1976; 3лыдников Д. М., Казанцев А. П. и Старшов П. Д. Терапия вирусных болезней, с. 252, Л., 1979; Руководство по зоонозам, под ред. В. И. Покровского, с. 73, Л., 1983; Цукер М. Б. Клиническая невропатология детского возраста, с. 23, М., 1978.

Эту заключительную короткую историю я расскажу вам для того, чтобы показать, как порой ловко маскируются медленные вирусные инфекции и как далеко не сразу ученым удается распознать их там, где, казалось бы, и подозревать-то их нет никаких оснований.

. В ноябре 1933 г. американские исследователи Армстронг и Лилли проводили опыты по изучению вируса энцефалита Сан-Луи. Материалом, полученным от человека, погибшего во время эпидемии этого заболевания, заразили обезьяну. У вскоре заболевшего животного взяли пробы органов и ввели здоровой обезьяне. Затем сделали следующий пассаж, еще один. Ученые были в полной уверенности, что в организме обезьян размножается вирус энцефалита Сан-Луи, но.

Пятая обезьяна оказалась иммунной к вирусу энцефалита Сан-Луи, а между тем из ее организма был выделен вирус, который в пятый раз вызвал заболевание животного.

Так впервые был открыт вирус лимфоцитарного хориоменингита. Армстронг и Лилли были убеждены, что этот вирус выделился от одной из обезьян в процессе многократных пассажей, а не из тканей погибшего человека.

Вскоре эта ошибка была исправлена. Два года спустя вирус лимфоцитарного хориоменингита был успешно выделен из организма мышей и. из крови работника вивария, который ухаживал за зараженными мышами.

Название вируса отражает основные поражения, которые он вызывает, — воспаление сосудистых сплетений (хориона) и воспаление оболочек мозга (менингит), сопровождающиеся резко выраженной инфильтрацией их лимфоцитами.

У человека лимфоцитарный хориоменингит может протекать с различной степенью тяжести, варьируя от бессимптомной формы инфекционного процесса до редких случаев системного заболевания, заканчивающегося смертельным исходом. Острая форма начинается внезапно, среди полного здоровья: появляется озноб, развивается головная боль, температура поднимается до 38 — 39° С. Тошнота, рвота, пульс учащен, затылочные мышцы напряжены, больной не может разогнуть ногу в коленном суставе, когда она согнута в тазобедренном. Если же сделать попытку согнуть ногу в тазобедренном суставе при разогнутом колене, больной рефлекторно сгибает ногу в коленном суставе. В тяжелых случаях сознание затемнено, ночью развивается бред, и, не приходя в сознание, больной погибает.

В легких случаях, когда развивается так называемая гриппоподобная форма лимфоцитарного хориоменингита, болезнь также отличается острым началом: повышением температуры, ознобом и болями в пояснице, кашлем с мокротой. Через несколько дней больной выздоравливает.

Иногда вслед за развитием острой стадии может наступить видимое улучшение со все более выраженной слабостью, головокружением, быстрой утомляемостью, головной болью, ослаблением памяти, угнетением психики, изменением характера. Такая хроническая форма болезни длится иногда несколько лет, сопровождается развитием параличей конечностей и заканчивается смертью.

При лимфоцитарном хориоменингите мышь служит главным хозяином и наиболее частым источником заражения людей. Заболевание встречается во многих странах мира — США, Англии, Франции, ФРГ, Голландии, Канаде, Японии, Китае, ЧССР и др. В нашей стране болезнь обнаружена в Москве, Ленинграде, Харькове, Минске, Одессе, Томске, в районах Западной Украины, Северного Кавказа.

Многочисленные доказательства зараженности вирусом мышей, крыс, хомяков, морских свинок и обезьян свидетельствуют о его широкой распространенности в окружающей нас среде. Вместе с тем уже давно установлена тесная связь между инфекцией у мышей и случаями заболевания среди людей. Это на протяжении многих лет постоянно подтверждается результатами эпидемиологических обследований. Так, например, в северных областях ФРГ, где инфицированность мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита довольно велика, антитела к этому вирусу у людей выявлены в 9,1% случаев, тогда как на юге страны инфицированность мышей вирусом низка, и лишь 1,2% обследованных людей содержат противовирусные антитела в крови.

Итак, домовые мыши несут в себе прямую опасность заражения людей. Именно это обстоятельство и обусловило повышенный интерес вирусологов к лимфоцитарному хориоменингиту мышей. Многолетнее и разностороннее изучение этого заболевания позволило сделать ряд важных открытий, имеющих первостепенное значение для сохранения здоровья человека и для дальнейшего понимания сложных процессов, сопровождающих развитие медленных вирусных инфекций. Ради этого и повели мы свой рассказ, ради этого и продолжим его.

Как же болеют сами мыши лимфоцитарным хориоменингитом? Оказывается, по-разному. Если заразить взрослую мышь достаточно высокой дозой вируса, то спустя 5 дней животное начинает горбиться, шерсть его становится взъерошенной, у него развивается воспаление век и отек мордочки. Эти симптомы достигают наивысшего развития к 7-му дню, когда появляются приступы судорог: хвост и задние лапки вытягиваются назад, уши прижимаются к голове, позвоночник, сведенный судорогой, образует характерный угол. С начала заболевания у животных бывает от 3 до 5 таких приступов продолжительностью по 1 — 2 минуты каждый. Во время очередного такого приступа наступает смерть, и поэтому поза погибшего животного сходна с позой, характерной для приступа.

Эти события сопровождаются бурным размножением в мозговой ткани вируса, концентрация которого уже к 4-му дню достигает 10.000.000 инфекционных доз на 1г ткани. За 2 суток до гибели в сосудистых сплетениях и мягкой мозговой оболочке нарастает количество лимфоцитов, ткани воспалены.

Лимфоцитарный хориоменингит у взрослых мышей представлялся ясным и понятным: короткий инкубационный период, острая форма инфекционного процесса с активной вирусной репродукцией и связанной с этим картиной поражения тканей, характерной для данного вируса.

Но совсем другие события развертывались перед глазами исследователей, приступивших к изучению инфекции у новорожденных мышей. Прежде всего оказалось, что мышата, не в пример своим старшим братьям и сестрам. не погибают от вируса лимфоцитарного хориоменингита. И чем животные моложе, тем такая их устойчивость выше. Это явление не могло не заинтересовать вирусологов уже хотя бы потому, что находилось в глубоком противоречии с известными фактами: размножение многих вирусов проводилось значительно успешнее на мышатах, нежели на взрослых животных. А некоторые вирусы вообще размножались только в организмах мышат-сосунков (как, например, вирусы Коксаки, некоторых энцефалитов и др.).

В связи с такой неожиданностью провели специальные исследования. Посмотрите, что получилось:

Возраст зараженных мышей

Погибают

Как видите, здесь все наоборот! Но от этого только нетерпеливее звучал вопрос о том, что же представляют собой такие выжившие мышата.

Но вот в 1962 г. впервые джентльменский характер такого соглашения был взят под сомнение. Более пристальные наблюдения показали, что у таких скрыто инфицированных мышей обычно не ранее 6-месячного возраста вдруг начинают проявляться признаки заболевания, характеризующегося сгорбленностью, взъерошенностью шерсти, воспалением век. Болезнь приводила животных к гибели.

При исследовании внутренних органов погибших мышей неожиданно обнаружили картину хронического воспалительного процесса в почечных клубочках, в тех самых клубочках, в которых осуществляются сложнейшие процессы выведения шлаков из крови и образуется моча. Кроме того, отмечали очаговые некротические поражения в почках, печени и легких с инфильтрацией их лимфоцитами. Но при всем этом именно воспаление почечных клубочков (гломерулонефрит) и приводит таких скрыто инфицированных животных к неминуемой гибели.

Для того чтобы понять, что же происходит в организме мышей-вирусоносителей и почему у них развивается медленная инфекция в отличие от животных, зараженных во взрослом периоде жизни, нам следует вновь вернуться к взрослым мышам и шаг за шагом проследить все те события, которые развертываются после их заражения.

Вспомним, что после заражения взрослых мышей у них развивается смертельное заболевание. К моменту гибели в организме животных сначала не могли обнаружить противовирусных антител. Но такое иммунологическое безразличие к вирусу лимфоцитарного хориоменингита на самом деле оказалось лишь кажущимся.

Иммунную реакцию зараженных мышей попробовали подавить разными способами: удалением зобной железы, рентгеновским облучением, введением антилимфоцитарной сыворотки, иммунодепреесантами. И что же?

Все эти воздействия спасали зараженных мышей от неминуемой гибели. Вот один из красноречивых примеров.

Взрослых мышей заражали в мозг высокой дозой вируса лимфоцитарного хориоменингита. Через 3 дня животным вводили циклофосфамид, и такое однократное применение этого иммунодепрессанта защищало от гибели 90% ранее зараженных мышей. Важно отметить, что циклофосфамид ни в малейшей мере не снижал титров вируса в организме животных. Следовательно, защитное действие иммунодепрессанта не было связано с изменением вирусной репродукции, а определялось лишь подавлением иммунной реакции организма.

Чтобы окончательно убедиться в справедливости подобного суждения, исследования с выжившими мышами были продолжены. Между прочим, такие выжившие мыши становились вирусоносителями: в течение всей последующей жизни у них в крови и во внутренних органах постоянно сохранялось до 1000 инфекционных доз вируса в 1см 3 . Но попробуйте помочь таким вирусоносителям — введите им в брюшную полость 100 миллионов селезеночных клеток, взятых от мышей, иммунных к вирусу лимфоцитарного хориоменингита. Вы окажете животным медвежью услугу: через 6 дней после такой процедуры мыши погибнут при развитии всех клинических признаков острого лимфоцитарного хориоменингита. Заметьте, трагические для мышей последствия наступят только в том случае, если им ввести селезеночные (отвечающие за развитие иммунитета) клетки от иммунного животного. Клетки селезенки неиммунной мыши даже в количестве 100 миллионов нисколько не повредят мышам-вирусоносителям — они останутся внешне совершенно здоровыми.

Итак, мы снова сталкиваемся с тем случаем, когда иммунная реакция организма, призванная бороться с инфекционным процессом и тем самым защищать его от врагов внутренних, на самом деле оборачивается против собственного организма1,нанося ему непоправимый вред.

И вот теперь настало время разобраться в событиях, происходящих в организме мышей, которые заражены в первые дни (или даже часы) после рождения. Как мы уже говорили, впечатление полного благополучия в их состоянии на деле оказывается обманчивым: развитие медленной инфекции в конце концов приводит к гибели животных.

Дело оказалось в следующем. Попав в организм новорожденного, вирус лимфоцитарного хориоменингита начинает беспрепятственно размножаться. Такая безнаказанность обусловлена тем, что организм новорожденного мышонка (впрочем, так же, как и организм новорожденного ребенка) в иммунологическом отношении еще далек от совершенства: формирование его органов иммунитета продолжается и некоторое время после рождения. Иными словами, система иммунитета новорожденных не готова к защите. Это, в частности, проявляется и в неспособности в первые дни после рождения вырабатывать собственными силами антитела.

Итак, в организме новорожденного интенсивно размножается вирус лимфоцитарного хориоменингита. Однако внешне это может ничем и не проявляться — отсутствие антител делает организм как бы нечувствительным к вирусу. (Помните роль антител в опытах с иммунодепрессантами?)

Еще один путь формирования мышей-вирусоносителей, путь, который имеет не меньшее, а скорее даже большее значение в естественном распространении и поддержании вируса лимфоцитарного хориоменингита в колониях лабораторных и домовых мышей — вертикальная передача, то есть внутриутробное заражение плода. Мыши с врожденной инфекцией так же отличаются отставанием в росте и погибают значительно раньше здоровых животных, хотя продолжительность их жизни может оказываться большей по сравнению с животными, зараженными после рождения. Такое различие легко понять: при врожденной инфекции происходит повреждение клеток и тканей, ответственных за иммунологическую реакцию организма, позднее начинают накапливаться противовирусные антитела, а потому и позднее развиваются патологические процессы, лежащие в основе медленной инфекции.

Вирус у больных животных обнаруживается в носовом секрете, в моче, кале и семенной жидкости. Таким образом, существуют широкие возможности заражения предметов окружающей среды и попадания вируса лимфоцитарного хориоменингита в организм человека и животных. К этому следует добавить и возможность передачи вируса от грызуна грызуну и от грызуна человеку через переносчиков, в качестве которых могут выступать клещи, москиты, комары, навозные мухи, постельные клопы, вши.

И все же главным механизмом, формирующим и поддерживающим очаг лимфоцитарного хориоменингита среди мышей (а именно эти животные представляют главную опасность для человека), служит вертикальная передача вируса и заражение новорожденных. Именно этот механизм определяет масштабность и устойчивость очага инфекции. Интересные исследования в таком очаге были проведены у нас в стране М. И. Леви, определившим длительность вирусоносительства от момента отлова животного до последнего определения вируса в его выделениях.

Оказалось, что вирусоносительство у мышей может достигать 291 дня! Исследователь пришел к выводу, что большая устойчивость очагов лимфоцитарного хориоменингита во времени обусловлена ограниченным процессом миграции мышей и, наоборот, частая смена мышиного населения способствует кратковременности существования таких очагов. Поэтому никак нельзя мириться с появлением в доме мышей, и при их появлении надо немедленно обратиться в дезинфекционную станцию своего города или района.

Опасное инфекционное заболевание лимфоцитарный хориоменингит приводит к поражению центральной нервной системы и оболочек головного мозга.

Важно понимать, что болезнь может передаваться человеку.

В зоне повышенного риска находятся маленькие дети, пожилые люди и беременные женщины, через кровеносную систему которых патология передается будущему ребенку.

Поэтому обратиться к ратологу и приступить к лечению следует максимально быстро.

Причины возникновения

Людям и разнообразным представителям фауны заболевание передается воздушно – капельным путем при близком контакте или через испражнения диких крыс и мышей.

К быстрому распространению инфекции приводит:

• контакт с дикими грызунами;
• пренебрежение гигиеническими правилами при содержании;
• плохое качество и неправильные условия хранения корма (который может быть заражен инфицированными особями, живущими на воле).

Инфицирование самок происходит внутриутробно и вызывает у потомства тяжелую хроническую фазу.

У нового поколенияпротективный иммунитет не вырабатывается, поэтому вредоносные микроорганизмы на протяжении всей жизни присутствует в слюне, крови, молоке, выделениях из носа и слизистой оболочке рта больных питомцев.

Симптомы

Следует регулярно и внимательно осматривать пушистого приятеля, чтобы вовремя обнаружить характерные признаки, которые свидетельствуют о начале развития патологии:

• общая слабость и вялость, уменьшение активности;
• затрудненное дыхание, отдышка;
• повышенная температура тела;
• воспалительные процессы верхних дыхательных путей;
• появление рвотного рефлекса;
• потеря сознания, обмороки.

Иногда болезнь протекает незаметно, без явных отклонений, что часто заканчиваетсялетальным исходом.

При появлении первых характерных изменений в поведении и самочувствии,необходимо срочно посетить специалиста ветклиники.

Диагностика

Для подтверждения или опровержения диагноза настоятельно рекомендуется обратиться в ветцентр, где питомец попадет в надежные руки квалифицированных сотрудников, имеющих большой опыт излечения различных представителей семейства грызунов.

В условиях ветклиники, оснащенной новейшим высокотехнологичным оборудованием и собственной химической лабораторией, будет проведен:

• квалифицированный осмотр;
• забор нужного биоматериала;
• комплекс анализов;
• если возникнет необходимость, проводится ряд аппаратных обследований.

Только профессиональный подход сможет опровергнуть или подтвердить наличие опасной инфекции, потому, симптоматика недуга, очень напоминает многие другие вирусные болезни.

Лечение

Приступить к борьбе лимфоцитарным хориоменингитом важно как можно раньше.

В ситуации, когда обнаружена тяжелая, безнадежная фаза заболевания, ветеринаром будет принять решение усыпить питомца.

Если недуг обнаруженсвоевременно, специалист подбирает эффективную терапию, процедуры в зависимости от стадии развития патологии и назначает:

• полную изоляцию от всех других зоологических видов и людей;
• курс приема специальных препаратов, в правильных дозировках (ноотропные препараты, антигипоксанты),
• нужные инъекции.

При этом следует провести дизенфикционные мероприятия по очистки, клетки, вольера и всех предметов, с которыми соприкасался зверек.

Перевоз и посещение ветучреждения с зараженным животным может вызвать перечень затруднений.

Поэтому можно пригласить ратолога на дом, который оперативно приедет с полным набором диагностических приборов и лечебных средств, по любому адресу в Москве и московской области.

При этом будет установлен точный диагноз, для этого производится:

• всесторонний осмотр;
• нужные анализы;
• аппаратные исследования.

В случае необходимости,прибывший версотрудник сделает инъекции или капельницу.

При этом будет исключено ухудшение состояния здоровья пушистого пациента, за счет отсутствия шанса возникновения нервного стресса, который всегда испытывает четвероногий друг, попадая в незнакомую обстановку.

А все медицинские манипуляции и процедуры будут полностью соответствовать уровню услуг, которые предлагаются современными, хорошо оснащенными стационарными ветцентрами.

Лимфоцитарный хориоменингит мышей

[Lymphocytic choriomeningitis, Humphreys' disease of guinia-pigs (англ.); Pneumopatie des Cobayes (франц.)]

Сравнительно недавно род аренавирусов был выделен в отдельную таксономическую группу. Он объединяет 10 представителей на основании общности морфологии, структуры, биохимических, биологических свойств и АГ-взаимосвязей. В группу входят вирусы Такарибе, вирус боливийской геморрагической лихорадки и вирус ЛХМ. Другие члены этого рода — вирусы АГ-группы Такарибе (Хунин, Мачупо, Ласса, Парана, Пичинде, Латино, Пистильо и Тамиами). Таксономически ареновирусы близки вирусам лейкоза птиц и мышей. Все они иммунологически связаны друг с другом, и их прототипом является вирус ЛХМ. Четыре представителя рода определенное значение имеют в патологии человека. Недавно был открыт еще один вирус, относящийся к аренавирусам — Lassa-вирус — возбудитель геморрагической лихорадки, характеризующейся высокой летальностью и контагиозностью. Болезнь с 1969 г. регистрируют в странах Западной Африки. Вирусы Хунин и Мачупо из комплекса вирусов Такарибе являются возбудителями аргентинской и боливийской лихорадок. Аренавирусы способны длительно находиться в организме грызунов — естественных хозяев и обусловливать вирусоносительство, характеризующееся вирусемией и вирусурией, вертикальной передачей потомству, что поддерживает их циркуляцию в популяции грызунов.

ЛХМ (пневмопатия морских свинок, болезнь Хемфриса морских свинок) — эпидемическая инфекционная болезнь животных, преимущественно мышей, характеризующаяся поражением ЦНС, в особенности мозговых оболочек и сосудистых сплетений. Болезнь передается людям, зарегистрирована повсеместно.

Клинические признаки и патологоанатомичекие изменения. ЛХМ — антропозооноз. Главным хозяином и источником для людей являются мыши. Тесная связь между заболеванием мышей и случаями заболевания людей подтверждается результатами серологических исследований. Болезнь протекает разнообразно, но чаше в виде острого серозного менингита. У диких мышей вирус вызывает латентную инфекцию. Внешне здоровые белые мыши могут быть носителями вируса и служить источником заболевания. При заражении лабораторных мышей адаптированными штаммами вируса возникает сильная реакция и животные погибают. У морских свинок отмечают симптомы генерализованной, часто смертельной болезни, характеризующейся крупозной пневмонией и появлением экссудата в лимфатических пространствах.

У людей может развиваться асептический менингит, грипп, менингоэнцефалит и общее остролихорадочное заболевание с летальным исходом. Часто лимфоцитарный менингит протекает без клинических проявлений. Наиболее распространены менингиальная и гриппоподобная форма болезни.

При вскрытии трупов животных отмечают инфильтрацию мозговых оболочек, сосудистых сплетений и стенок сосудов лимфоидными клетками, плазмоцитами, макрофагами и другими клетками. Местами видны участки узелкового глиоза. Инфильтрация лимфоидными клетками встречается в почках, слюнных и поджелудочной железах. Часто наблюдают серозный перитонит и гепатит. Последний встречается у морских свинок и обезьян.

Морфология и химический состав. Вирионы покрыты одномембранной оболочкой, имеют отростки и содержат одну или несколько электронно-плотных гранул диаметром 20—30 нм, напоминающих рибосомы. Гранулы — наиболее характерная особенность аренавирусов. Вирусные частицы образуются отпочкованием, главным образом от плазматической мембраны. В местах отпочкования мембрана клетки-хозяина становится плотнее и покрывается выступами. Позже в цитоплазме возникают паракристаллические зоны, состоящие из фибрилл.

Аренавирусы отличаются от других РНК-содержащих, чувствительных к ли-пидным растворителям вирусов, по следующим признакам: не имеют спирального типа симметрии, характерной для миксовирусов; более плеоморфны и содержат гранулы, не характерные для вируса краснухи и некоторых арбовирусов и онкорнавирусов типа С. РНП, содержащийся в вирионах, является группоспе-цифичным АГ и выявляется методами ИФ и в РСК. Кроме того, при центрифугировании вируса от него отделяется растворимый gs-АГ; в цитоплазме инфицированных клеток образуется большое количество гранул размером 20 нм, которые представляют либо рибосомы клетки, либо внутренние части самих вирионов. В перевиваемой культуре клеток Vero вирус вызывает характерное ЦПД (однако некоторые штаммы ВЛХМ не обладают этим свойством); вирус продолжительное время персистирует в организме грызунов; вирулентность ВЛХМ для мышей зависит от целостности тимусзависимой лимфоидной системы. Вирионы округлые, овальные или плеоморфные, диаметр их 50—300 нм в тонких срезах и 85—89 нм при негативном окрашивании. Оболочка состоит из мембраны с упорядоченной поверхностной структурой и близко расположенными ворсинками. Внутренняя часть частиц кажется неструктурной и содержит различное число электронно-плотных гранул диаметром 20—30 нм. Градиент плотности равен 1,24—1,15 г/см3. В вирионах ВЛХМ обнаружено несколько видов однонитевых РНК, среди которых 23S и 31S РНК являются собственно вирусными. Кроме того, в вирионах обнаружены 28S, 18S, 4S, 5S и 5,5S РНК. Три последних, по-видимому, рибосомного происхождения. Репродукция вируса не подавляется ингибиторами ДНК. Мол. м. нитей РНК не установлена.

При 56 °С вирус инактивируется в течение 1 ч. Хорошо сохраняется в 50 %-ном глицерине, при -70 'Сивлиофилизированном состоянии. Чувствителен к эфиру. Мертиолят в разведении 1:10 000 значительно понижает титр вируса в суспензии. Возбудитель лабилен при рН ниже 7,0.

В сыворотке реконвалесцентов образуются КСА и ВНА. Первые можно обнаружить через 1—3 неделю после начала болезни, вторые — не ранее чем через 6—10 недель. ВНА присутствуют в крови людей-реконвалесцентов в течение 3-х лет, а титр КСА снижается уже через 3—6 месяцев после начала болезни. Антигенная вариабельность и родство изучены недостаточно. Все аренавирусы имеют общий группоспецифический АГ, выявляемый методом ИФ и в некоторых случаях в PC К. Все штаммы вируса в иммунологическом отношении родственны. Ге-магглютинирующие свойства не установлены. У людей в период приступа лихорадки вирус находится в крови, в спинномозговой жидкости, мозге и в секрете носоглотки. Его можно выделить из легких и из мозга людей, погибших от ЛХМ. В крови лиц, которые никогда не болели хориоменингитом, обнаружены ВНА. Вирус выделяли также из кала и мочи мышей. У латентно больных лиц отмечают длительное вирусоносительство. Оно было обнаружено и у клинически здоровых мышей, морских свинок, обезьян и собак.

Экспериментальная инфекция. Патогенность различных штаммов ВЛХМ для экспериментальных животных различна. Наиболее пригодны для изучения данного вируса морские свинки и белые мыши. Последние регулярно заболевают при введении вируса в мозг или в носовую полость в разведениях Ю--3— 1(И. Через 5—12 дней после заражения шерсть у них взъерошивается, появляется дрожь и клонические конвульсии, при которых животные могут погибнуть. Смерть наступает через 1—3 дня после появления симптомов болезни. При введении вируса в небольших дозах после переболе-вания у мышей развивается иммунитет. Большие дозы вируса при введении в брюшную полость могут вызвать смерть животного. С возрастом чувствительность мышей к экспериментальной инфекции повышается.

Чувствительность линий мышей к данному вирусу различна. Наиболее чувствительны мыши линий Сс 57 Br, CBA, AKR, более резистентны мыши линии BALB/c, ДВА/2. Морские свинки, как и мыши, наиболее чувствительны при интрацеребральном заражении. После подкожного и внутрибрюшного введения вируса смерть наступает через 9—16 дней. У инфицированных хомяков отмечали лишь продолжительную вирусемию. Удавалось заразить обезьян различных видов, крыс и собак. Кроликов инфицировать трудно, легче в период беременности — вирус вызывает у них аборт. При внутрикожном заражении у кроликов появляется специфическая местная кожная реакция. У мышей-вирусоносителей при интрацеребральном введении стерильного бульона может развиваться вирусный менингит.

Вирус можно обнаружить в мозге, крови, селезенке, легких и в моче мышей и морских свинок. Он тесно связан с эритроцитами этих животных. Активно реплицирующиеся вирусы, такие, как ЛХМ, вирус вакцины, незначительно повреждают растворимый CTLA4 (CTLA4 tg мышей), экспрессирующийся у трансгенных мышей. Вирусы с абортивным циклом размножения (вирус везикулярного стоматита) в значительной степени снижает экспрессию IgG у таких мышей.

Культивирование. Вирус поддерживается интрацеребральным заражением мышей-сосунов. Он размножается также на ХАО КЭ, но специфических поражений не вызывает. Аренавирусы (вирус ЛХМ, вирус Такарибе и шт. НУР комплексаТакарибе) хорошо размножаются в первично-трипсинизированных культурах клеток эмбриона человека, мыши, кур, хомяка и в перевиваемых линиях HeLa, НЕР-2, СПЭВ, L и Vero. В большинстве культур клеток ЦПИ Вирус не вызывает. Они наблюдаются только после адаптации вируса. В монослойной культуре клеток КЭ после 12-дневного культивирования удавалось получить бляшки.

Первичная инфекция культур клеток вирусом характеризуется образованием дефектного интерферирующего и полноценного исходного вируса. При последовательном пассировании вируса появление дефектных и полноценных вирионов чередуется; через 50—100 пассажей стандартный вирус перестает образовываться, и продуцируются дефектные частицы. Несмотря на иммунологическое родство между штаммами ВЛХМ, отдельные штаммы различаются по интенсивности репродукции в культуре клеток L. Например, шт. Трауб достигал наивысшего титра через 32 ч, а шт. WCP — через 40 ч после заражения. Наиболее стабильным в отношении роста в культуре клеток L оказался шт. СА 1371. К данному вирусу особенно чувствительна перевиваемая культура клеток Vero. В определенных культурах клеток вирус дает персистентную инфекцию.

Вирус размножается в цитоплазме. При репродукции вируса отмечают чередование инфицирования и рефрактерности клеток, которые освобождаются от вирусной инфекции, после чего процесс повторяется. Механизм этого явления связан с изменением лизосом инфицированных клеток.

Источники и пути передачи инфекции. Инфекция распространяется аэрогенно и в передаче ее участвуют членистоногие — комары, постельные клопы, вши, обитающие на обезьянах. Вирус выделен от инфицированных клещей, а также от их потомства. Хомяки являются гипотетическими переносчиками инфекции. Домовые мыши выделяют вирус с носовым секретом, семенной жидкостью, мочой и калом и таким путем, вероятно, заражают окружающую среду.

Иммунитет и специфическая профилактика. Иммунитет у мышей инфицированных линий, возможно, обусловлен стойко переносимой инфекцией сосунков или активным иммунитетом взрослых. Элиминация вируса из организма персистентно инфицированных животных (вирусоносителей) связана с Т-клетами. Морских свинок удалось иммунизировать вирусом, модифицированным путем последовательных интрацеребральных пассажей на мышах. Вакцинация новорожденных мышей вакциной ДНК против вируса ЛХМ вызывает клеточные и гуморальные иммунные ответы, сохраняющиеся в течение большей части жизни мышей. Впервые продемонстрировано ex vivo появление вирусоспецифических клеток СВ8+, индуцированных вакцинацией ДНК. По нескольким параметрам (продукция цитокинов, содержанию интерферона, развитию литической способности и защитной активности) они не отличались от клеток памяти СД8+, индуцированных живой вирусной вакциной. В гуморальном ответе после обычной вакцинации преобладает IgG2a, а после ДНК-вакцинации новорожденных и взрослых мышей уровень IgG2a и IgGl одинаков. Это показывает, что однократная ДНК вакцинация в течение нескольких часов или дней после рождения обеспечивает длительные ответы Т-клеток СД8+ и В-клеток, не. требующие повторной иммунизации. С уничтожением диких мышей опасность заболевания человека уменьшается.