Мелоксикам для лечения ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характерными симптомами которого являются боль, припухлость и скованность многих суставов1. Для лечения РА обычно необходимы антиревматические средства, модифицирующие течение заболевания2,3, но в качестве дополнения, с целью симптоматического воздействия на боль и улучшения функционального статуса пациентов применяют также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

К числу НПВП, тормозящих выработку простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), относится мелоксикам [4-гидрокси-2-метил-N(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамид-1, 1-диоксид], производное эноловой кислоты. Неоднократно, на всех значимых фармакологических моделях in vitro, а также ex vivo было показано, что при использовании мелоксикама в терапевтических дозах (7,5 и 15 мг) отмечается более выраженное ингибирующее влияние на ЦОГ-2, чем на ЦОГ-1 7. Мелоксикам, рофекоксиб и целекоксиб избирательно взаимодействуют с активным центром ЦОГ-2.

Эффективность мелоксикама установлена и при РА, но эти исследования были либо короткими (3-недельное плацебо-контролируемое исследование), либо ограничивались изучением одной дозы препарата (7,5 мг в течение 6 месяцев) 21. Зависимость эффекта мелоксикама от доз, превышающих 15 мг, при РА в длительном исследовании до сих пор не изучалась. Правда, мелоксикам в дозах, достигавших 60 мг, применялся в проведенном ранее небольшом исследовании при РА, но полученные результаты не выявили нарастания эффекта при использовании наибольшей дозы по сравнению с дозами 15 и 30 мг [22]. На полученной в этом исследовании сигмоидальной кривой, отражавшей дозовую зависимость эффекта, дозы мелоксикама, составлявшие 60 и 30 мг, могли находиться в пологой части. Поэтому, для последующей оценки возможностей расширения диапазона доз мелоксикама тогда были избраны более низкие дозы.

В данном 12-недельном, двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом исследовании при РА оценивались дозы мелоксикама, составлявшие 7,5, 15 и 22,5 мг. Сравнение проводилось с плацебо и диклофенаком в дозе 150 мг.

Материал и методы.

В случае проведения дополнительных статистических оценок использовался критерий хи-квадрат или точный тест Фишера. Размер выборок (по 180 пациентов в каждой лечебной группе) определялся с помощью двухстороннего метода Стьюдента для независимых выборок с использованием 0,05 уровня значимости и 80% суммарной статистической мощности.

Между лечебными группами ни по одному исходному параметру или показателю активности заболевания статистических различий выявлено не было (таблица 1, таблица 2). Как и предполагалось, выбывание вследствие неэффективности чаще всего отмечалось в группе пациентов, принимавших плацебо, причем достоверно чаще, чем в любой из групп пациентов, получавших активное лечение (таблица 3). Была обнаружена тенденция (не достигшая статистической значимости) к несколько более частому преждевременному выбыванию пациентов из-за неэффективности в зависимости от величины дозы мелоксикама: 25,7% таких пациентов принимали 7,5 мг, 24,5% - 15 мг и 20,9% - 22,5 мг мелоксикама в день. Однако наименьшей частота выбывания вследствие неэффективности (14,4%) была у пациентов, принимавших диклофенак (p p 10 ед./л), наиболее часто встречались у пациентов, принимавших диклофенак, (p p 0,3 мг/дл) чаще отмечалось в группе пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг (p=0,03, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо). Тенденция к более частому изменению этого показателя (p p 65 лет, различий в общей частоте нежелательных явлений установлено не было. Тем не менее, среди пациентов в возрасте старше 65 лет, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта составляла 36,4%, тогда как у пациентов в возрасте >65 лет - 24,1%. Среди пациентов, принимавших диклофенак, нежелательные гастроинтестинальные явления также отмечалась чаще у лиц старше 65 лет (соответственно 42,1% и 29,4%).

Однако, использование процедуры логистической регрессии для выявления взаимосвязи между частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и возрастом (в качестве непрерывной переменной) показало, что эта взаимосвязь отсутствует. Хотя полученные результаты вызывают определенные размышления, следует учесть, что количество пациентов в возрасте старше 65 лет было в данном исследовании относительно небольшим. Поэтому получить убедительные (в статистическом или клиническом отношении) выводы о повышении у этой подгруппы пациентов частоты нежелательных гастроинтестинальных явлений при использовании мелоксикама в дозе 22,5 мг или диклофенака в дозе 150 мг не представляется возможным.

Сопутствующее применение стероидов или антиревматических средств, изменяющих течение заболевания, не приводило к увеличению частоты каких-либо нежелательных реакций (в том числе гастроинтестинальных осложнений; данные не приводятся).

Статистически значимых различий артериального давления или частоты пульса между исходными значениями и показателями, полученными во время последнего визита, ни в одной лечебной группе выявлено не было. У пациентов более старшего возраста не было отмечено тенденции к повышению артериального давления и уровня креатинина в зависимости от величины дозы мелоксикама. При условии, что клинически значимыми изменениями систолического давления, диастолического давления, креатинина и клиренса креатинина считались, соответственно, +25 мм, +10 мм, 0,3 мг/дл и -20%, различий между пациентами в возрасте старше и моложе 65 лет установлено не было.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что мелоксикам в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг в день эффективен в лечении ревматоидного артрита. Мелоксикам в дозах 7,5 мг и 22,5 мг превосходил плацебо по всем 5 основным показателям эффективности. Мелоксикам в дозе 15 мг и диклофенак в дозе 150 мг (использовавшийся в качестве активного контроля) не превосходили плацебо по влиянию на число припухших суставов, а мелоксикам в дозе 15 мг также и по влиянию на число болезненных суставов. Неэффективность диклофенака в отношении числа припухших суставов доказывает необходимость использования активного контроля в исследованиях при РА. Применение такого контроля в данном исследовании помогло объяснить отсутствие ожидавшегося эффекта мелоксикама в дозе 15 мг в отношении числа припухших суставов.

Диклофенак в дозе 150 мг в день оказался более эффективным, чем плацебо, по влиянию на все показатели, кроме числа припухших суставов (см. выше). Он был почти столь же эффективен, как и мелоксикам в дозе 15 мг, и по суммарной эффективности статистически значимо не отличался от мелоксикама в дозе 22,5 мг (по отдельным показателям уступая этому препарату или превосходя его, см. рисунки 1,2,3 и большинство таблиц). Незначительное преимущество диклофенака в плане меньшего выбывания пациентов вследствие неэффективности лечения, нивелировалось большей частотой выбывания вследствие нежелательных реакций (в обоих случаях это не было статистически значимым).

В данном исследовании на равных правах использовались два метода анализа результатов: модифицированный принцип назначенного лечения (intent-to-treat) и метод AUC. Однако, как оказалось, предпочтение следовало бы отдать отбору пациентов по принципу полученного лечения (on-treatment) и анализу средних показателей методом AUC, так как это позволяет оценивать эффект лечения во времени, а не однократно. В большинстве случаев этот подход оказался столь же или даже более чувствительным, чем подход с использованием модифицированного принципа назначенного лечения.

Анализ (методом AUC) критериев 20% улучшения, предложенных АКР, позволил продемонстрировать (рисунок 1), эффективность диклофенака, мелоксикама в дозе 15 мг и мелоксикама в дозе 22,5 мг, а также их статистически достоверное превосходство над плацебо (хотя отдельные показатели в группах пациентов, принимавших диклофенак или мелоксикам в дозе 15 мг, не достигали статистической значимости). С помощью метода AUC установлено, что зависимыми от величины дозы мелоксикама оказались такие показатели, как общая оценка активности болезни пациентом, уровень боли, оцениваемой пациентом с помощью ВАШ, и опросник mHAQ (таблица 4, и рисунок 2,).

При использовании же анализа по принципу назначенного лечения дозовая зависимость была выявлена для числа болезненных и припухших суставов, причем только к 4 неделям исследования (данные не представлены). Отсутствие зависимости эффекта лечения от величины дозы мелоксикама чаще отмечалось в отношении тех показателей, которые оценивались исследователем, а не пациентами. Отсутствие зависимости эффекта от дозы мелоксикама для числа болезненных и припухших суставов может, отчасти, объясняться тем, что число припухших суставов не изменилось в контрольной группе пациентов, принимавших диклофенак. Другой причиной этого могли быть использовавшиеся в данном исследовании критерии обострения РА. В соответствии с ними, обязательного увеличения числа припухших и болезненных суставов не требовалось, и у ряда пациентов развитие обострения признавалось без существенного изменения данных показателей.

Но это, в свою очередь, приводило к невозможности существенного улучшения этих показателей в процессе исследования, то есть к снижению их чувствительности при воздействии изучавшихся препаратов. Кроме того, нельзя исключить, что после обострения эффект более высоких доз мелоксикама мог возникать быстрее, и поэтому в дальнейшем, по мере развития эффекта мелоксикама в меньшей дозе (7,5 мг), различия между данными группами могли исчезнуть.

Эффективность мелоксикама при остеоартрозе, РА и анкилозирующем спондилите установлена в целом ряде исследований 13. Но некоторые из них были непродолжительными (контролируемые исследования длились 3 недели), ограниченными в плане применяемой дозы препарата (мелоксикам в дозе 7,5 мг оценивался в течение 6 месяцев) или не контролировались плацебо. В данном исследовании использовался более широкий диапазон доз мелоксикама. Продолжительность исследования была достаточной для того, чтобы полнее оценить эффективность и долгосрочную безопасность мелоксикама, применяемого при РА в более высокой дозе.

Общая частота нежелательных явлений при использовании мелоксикама в дозе 22,5 мг (62,1%) была несколько выше, чем у пациентов, принимавших препарат в дозе 7,5 мг или 15 мг (56,0 и 58,2% соответственно), но различия не были статистически значимыми. Статистически не различалась во всех лечебных группах (мелоксикам во всех дозах, диклофенак и плацебо) и частота таких показателей, как нежелательные явления, связывавшиеся с лечением, серьезные нежелательные явления и выбывание пациентов вследствие нежелательных явлений (таблица 5), О летальных исходах за период исследования не сообщалось.

В данном исследовании на протяжении 12 недель при использовании всех трех доз мелоксикама частота нежелательных гастроинтестинальных явлений оказалась сходной. Перфорации не наблюдались ни у одного пациента. Частота язв и кровотечений у пациентов, получавших различные дозы мелоксикама, также не различалась. Эти данные согласуются с представлениями о том, что возникновение гастроинтестинальных язв и кровотечений зависит от ингибирования ЦОГ-1, что не свойственно мелоксикаму. Показано, что мелоксикам, применявшийся в течение 8 дней у здоровых добровольцев в дозах, достигавших 30 мг в день, не оказывал

влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, то есть, на показатели, которые считаются ЦОГ-1-зависимыми.9 Однако полученные результаты могут быть объяснены и тем, что количество пациентов, включенных в данное исследование, было недостаточным для выявления различий в частоте столь редких осложнений. Поэтому, вне зависимости от наличия у мелоксикама ЦОГ-1-сберегающего эффекта, с целью уменьшения риска побочных действий должна быть определена (как и для всех НПВП) минимальная эффективная доза препарата.

Среди нарушений лабораторных показателей существенным было только повышение печеночных ферментов в группе пациентов, принимавших диклофенак. Этот вид нарушений хорошо известен для данного препарата. Среди изменений других лабораторных показателей внимание привлекло повышение уровня креатинина, которое отмечалось достоверно чаще (по сравнению с плацебо) у пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, а у пациентов, принимавших диклофенак, почти достигало статистической значимости. Эти различия, однако, определялись лишь на основании формального превышения заранее заданного "патологического" уровня креатинина (>= 0,3 мг/дл), и были признаны клинически не существенными (таблица 7).

Таким образом, все три дозы мелоксикама в лечении РА были в целом эффективны. На протяжении 12-недельного исследования установлено (при помощи метода AUC), что между использовавшимися дозами мелоксикама (7,5 мг, 12 мг и 22,5 мг) и клиническим эффектом существует прямая зависимость. Статистически достоверных различий при сравнении эффективности мелоксикама и диклофенака выявлено не было.

Проведенное 12-недельное исследование подтвердило безопасность применения мелоксикама в дозе 22,5 мг. Эта доза мелоксикама была не токсичнее, чем доза 7,5 мг и 15 мг в день, и чем диклофенак. Различиями в спектре нежелательных реакций применявшихся препаратов были лишь более частые нарушения показателей функции печения у пациентов, принимавших диклофенак, а также незначительное увеличение уровня креатинина у пациентов, которые принимали мелоксикам в дозе 22,5 мг или диклофенак.

От болей в суставах и позвоночнике при различных ревматических заболеваниях страдают миллионы людей, боли в периартикулярных тканях и мышцах сопровождают многие заболевания либо возникают как самостоятельное страдание. Наиболее распространенными заболеваниями, протекающими с хроническим болевым синдромом, являются ревматоидный артрит (РА), спондилоартропатии (СА) и остеоартроз (ОА). В различные периоды жизни боль в связи с поражением компонентов опорно-двигательного аппарата встречается у 20–45% населения земного шара, чаще у женщин, чем у мужчин, и в старших возрастных группах [1].

Хронический характер болевого синдрома большинства ревматических заболеваний обусловлен развитием воспаления в синовиальной оболочке суставов в связи с гиперпродукцией большого количества провоспалительных агентов, модуляцией функции иммунокомпетентных клеток и их пролиферацией, деструктивным действием протеаз [2]. Даже ОА — заболевание, которое принято относить к дегенеративным поражениям суставов, также характеризуется развитием синовита и является показанием для назначения препаратов, купирующих воспалительный процесс. Болевой синдром неизбежно сопутствует воспалению в суставе, хотя его интенсивность не всегда коррелирует с выраженностью воспаления.

Противовоспалительная терапия хронических воспалительных артропатий проводится длительно, так как при таких заболеваниях, как РА, СА, спонтанные ремиссии практически отсутствуют. Поэтому больные вынуждены многие месяцы и годы принимать средства, уменьшающие боль и воспаление. Необходимость длительной терапии предъявляет симптоматическому лечению требования быстрого развития эффекта, выраженности эффекта, переносимости при длительном приеме.

Лечение больных ОА осложняется пожилым возрастом большинства больных, наличием у них сопутствующих заболеваний и необходимостью сопутствующей терапии. Все эти факторы относятся к факторам риска развития осложнений противовоспалительных препаратов. Проблема коморбидности при ОА всегда беспокоит клиницистов. В последние годы появляются все новые данные о частоте сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, в первую очередь у больных ОА. По данным обследования более 9000 больных в Сербии [3] (рис. 1) сопутствующая патология выявлялась более чем у 60% пациентов.

В исследовании случай-контроль [4], проведенном в Великобритании, при сравнении частоты развития коморбидности у 11 375 больных ОА в сравнении с 11 780 лицами без ОА было выявлено увеличение частоты при ОА: ожирения в 2,25 раза, гастрита в 1,98 раза, флебитов в 1,8 раза, грыж диафрагмы в 1,8 раза, ишемической болезни сердца (ИБС) в 1,73 раза, дивертикулеза кишечника в 1,63 раза. По мнению многих авторов наиболее частыми коморбидными состояниями являются артериальная гипертензия, ИБС и диабет [3–9]. С одной стороны, они являются общеизвестными факторами риска непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). С другой стороны, прием НПВП усугубляет течение артериальной гипертонии (АГ), уменьшает эффективность антигипертензивной терапии, может усугубить застойную сердечную недостаточность (ЗСН) [10–13]. Нарастание частоты НПВП — гастропатии у лиц пожилого возраста хорошо известно (рис. 2). В меньшей степени освещено в литературе, что прием НПВП в 2 раза увеличивает риск развития ЗСН и двукратно увеличивает риск госпитализации по поводу ЗСН [12, 13], а у лиц, имеющих ЗСН, прием НПВП увеличивает риск ее нарастания в 10,5 раз [12].

Таким образом, требования к медикаментозной терапии, способной уменьшить выраженность воспаления и боли, с учетом необходимости длительного приема препаратов определяются выраженностью анальгетического и противовоспалительного эффекта и их безопасностью.

Эффективность мелоксикама оценена в ряде крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) при ОА (исследования MELISSA, n = 9323; SELECT, n = 8656; в США, n = 774), при РА (n = 894), анкилозирующем спондилоартрите (АС) (n = 473) (рис. 2, 3).

Было показано, что эффективность мелоксикама при лечении больных ОА равна эффективности неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама) [14], а переносимость намного лучше [17, 18] (рис. 4). Препарат продемонстрировал равнозначную эффективность с неселективными НПВП и при РА, и при анкилозирующем спондилоартрите [15, 16].

В последнее время во врачебную практику внедрена новая парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения. Необходимость создания этой формы связана с тем, что, в связи со значительным временем полувыведения мелоксикама, его концентрация при приеме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3–4 день. Поэтому для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Фармакокинетические исследования показали, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1,5 часа после в/м введения по сравнению с 5–7 часами после перорального применения [19]. При этом 90% Cmax достигается уже через 30–50 минут после инъекции. Такое увеличение абсорбции определяет более быстрое начало действия мелоксикама, вводимого в/м, по сравнению с пероральным применением (рис. 5).

Чтобы в/м введение могло рассматриваться как альтернатива пероральному способу введения, необходима очень хорошая локальная переносимость. Однако многие НПВП плохо переносятся при в/м введении, вызывая локальное раздражение тканей и некроз, часто в сочетании с системными неблагоприятными явлениями [20]. При работе на кроликах было показано, что локальная переносимость мелоксикама лучше, чем у других НПВП. После его в/м введения не было обнаружено гистопатологических изменений, в то время как при использовании пироксикама или диклофенака развивалась обширная зона некроза.

Преимущество использования в/м формы мелоксикама по сравнению с таблетированной было продемонстрировано при РА [20, 21], при ОА [21], при люмбоишалгическом синдроме [22]. Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности в/м формы мелоксикама в лечении 670 больных с патологией суставов (ОА — 384 больных и РА — 286 больных) показало, что эффект при введении мелоксикама в мышцу развивается у большинства больных уже в течение первого часа после 1-й инъекции, нарастает в течение первых трех дней и далее продолжает нарастать при переходе на пероральную форму, так что к концу курса лечения было получено достоверное уменьшение боли (в покое и при движении) и улучшение функции (рис. 6).

Такой ступенчатый способ назначения мелоксикама — в/м инъекции препарата в течение трех дней и последующий переход на таблетированную форму может быть особенно полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине (остеохондроз), где выраженность и острота боли может быть гораздо большей, чем при ОА периферических суставов. При сравнении эффективности и переносимости парентеральных форм мелоксикама и пироксикама при лечении острых болей в области плечевого сустава у 599 больных через 7 дней степень уменьшения боли была равной в обеих группах больных. Однако мелоксикам обладал более быстрым началом действия: в первые 3 дня терапии боль уменьшалась при инъекциях 7,5–15 мг мелоксикама у большего числа больных, чем среди получавших инъекции 20 мг пироксикама [23].

Безопасность мелоксикама при лечении основных заболеваний суставов и позвоночника ревматологического профиля была оценена в метаанализе 1999 года [24], который включил данные 10 исследований (рис. 7).

По данным метаанализа результатов 10 опубликованных исследований мелоксикам имел преимущества перед диклофенаком, пироксикамом и напроксеном:

36%; по частоте отмены из-за осложнений со стороны ЖКТ: снижение риска на

41%; по частоте перфораций, язв, кровотечения из верхних отделов ЖКТ: снижение риска на

48%; по частоте развития диспепсии: снижение риска на

В рандомизированных клинических исследованиях была показана высокая безопасность мелоксикама. За последнее десятилетие накоплен большой опыт использования мелоксикама в реальной клинической практике, когда лечение проводится пациентам самого различного возраста, имеющим сопутствующие и подчас тяжелые заболевания, получающим различные медикаменты, что усложняет проведение анальгетической и противовоспалительной терапии.

Представленные Zeidler H. и соавт. [25] данные о результатах лечения 13 307 больных с патологией суставов в обычной врачебной практике в Германии позволяют оценить место мелоксикама по мнению 2155 врачей. Большая часть пациентов (60%) до назначения мелоксикама получала другие НПВП: в 43,2% случаев их назначение не было эффективным, а у каждого 5-го больного — не переносимым. В этой группе больных частота нежелательных реакций, приведших к отмене препарата при приеме 7,5 мг/сутки мелоксикама, составила 0,7% и 15 мг/сутки — 0,6%; развитие осложненных язв ЖКТ отмечено у 2 из 8652 больных, получавших 7,5 мг/сутки мелоксикама, и еще у 2 из 4448 больных при суточной дозе мелоксикама 15 мг. Напомним, что применение неселективных НПВП приводит к развитию язв верхних отделов ЖКТ в 12–19% случаев, а осложненных язв примерно в 0,4% случаев [26]. При этом у многих больных (до 80%) возникновение язвенного повреждения слизистой ЖКТ происходит безболезненно [26], что препятствует своевременному назначению гастропротективной терапии.

В проведенном фармакоэкономическом исследовании безопасности мелоксикама у больных, имеющих факторы риска развития НПВП-гастропатии, по сравнению с другими НПВП [27] были получены очевидные подтверждения достоверно лучшей переносимости мелоксикама (табл. 1),

в том числе по частоте развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ (рис. 8).

Проблемы НПВП-гастропатии довольно часто обсуждаются в литературе. Реже приводятся данные об осложнениях со стороны почек. Неселективные НПВП вызывают снижение уровня простагландинов почек, что приводит к нарушению экскреции Na, задержки жидкости, развитию артериальной гипертензии или ухудшению ее течения. При этом уменьшается эффективность антигипертензивных препаратов, что диктует необходимость тщательного мониторинга АД и коррекции дозы бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков. По результатам патолого-анатомических исследований у больных РА, которые вынуждены годами принимать полноценные терапевтические дозы неселективных НПВП, в 60–100% отмечается интерстициальный нефрит.

Возможно развитие острой почечной недостаточности (ОПН). Тщательный анализ риска развития ОПН у больных пожилого возраста проведен в США [28]. По программе оценки эффективности и безопасности лекарственных средств, назначенных между 1999 и 2004 гг. лицам старше 65 лет, были оценены побочные эффекты НПВП при условии их приема 6 и более месяцев. Больные, получавшие два НПВП одновременно, из исследования были исключены. Из 183 446 пациентов, средний возраст которых составил 78 лет, ОПН, приведшая к госпитализации, отмечена была у 870 пациентов. Наиболее частым НПВП, назначенным этой группе больных, был целекоксиб, его принимал каждый третий пациент. В табл. 2 приведены относительный риск и 95% доверительный интервал развития ОПН при приеме различных НПВП в сравнении с целекоксибом.

Достоверное увеличение риска развития ОПН на 50% и 100% получены для ибупрофена и индометацина соответственно. Из таблицы видно, что мелоксикам имеет наименьший риск развития ОПН среди проанализированных селективных и неселективных НПВП.

Обе эти сводки представляют несомненный интерес для клиницистов, так как основаны не на результатах научных исследований, а на основании сообщений практикующих врачей.

В 2001 году были доложены результаты метаанализа результатов лечения мелоксикамом 27 000 больных [30]. По этим данным частота сердечно-сосудистых нежелательных реакций при лечении мелоксикамом не была выше, чем при использовании неселективных НПВП. Имеется сообщение о пробном исследовании применения мелоксикама в дозе 15 мг внутривенно при остром коронарном синдроме у 60 пациентов, получавших стандартное лечение Аспирином и Гепарином, в сравнении с 60 больными, получавшими такие же дозы Аспирина и Гепарина без назначения мелоксикама. Оказалось, что добавление мелоксикама к стандартной терапии при оценке исходов острого коронарного синдрома (рецидив стенокардии, инфаркт миокарда (ИМ) или смертельный исход) привело к уменьшению частоты отрицательных исходов с 38,3% до 15% во время пребывания в стационаре и с 48,3% до 26,7% через 90 дней после лечения [31].

Риск развития острого ИМ при использовании селективных и неселективных НПВП был оценен в трех популяциях в трех странах (Великобритания, Канада и США) [32]. Целью исследования было оценить риск развития ИМ у пациентов, принимающих ингибиторы ЦОГ-2, мелоксикам и другие НПВП, по сравнению с диклофенаком; проверить сопоставимость данных по трем популяциям; всего проанализировано 60 473 случая лечения НПВП и 248 768 случаев контроля. Были получены следующие результаты:

В одной когорте мелоксикам был связан со сниженным риском развития ИМ, в двух — не было установлено какого-либо эффекта (хотя относительный риск в обоих исследованиях был снижен).
В одной когорте напроксен был связан со сниженным риском развития ИМ, а в двух — риск был несколько повышен.
В двух когортах риск развития ИМ при приеме рофекоксиба был несколько повышен по сравнению с диклофенаком.
В одной когорте было обнаружено небольшое увеличение риска для ибупрофена по сравнению с диклофенаком.
Не было обнаружено различий между целекоксибом и диклофенаком.
В GPRD (Великобритания) не было обнаружено значительных различий, хотя относительный риск для мелоксикама был ниже 1,0, а для напроксена был несколько повышен.
В RAMQ (Канада) было обнаружено небольшое статистически значимое увеличение риска при приеме рофекоксиба и снижение риска при приеме мелоксикама и напроксена.
В VA (США) было обнаружено небольшое, но статистически значимое увеличение риска для рофекоксиба, напроксена и ибупрофена и снижение риска для мелоксикама.

Риск развития ИМ у пациентов с текущим приемом рецептурных НПВП (мелоксикам, целекоксиб и рофекоксиб) по сравнению с текущим приемом диклофенака представлен в табл. 3.

Таким образом, по результатам РКИ и пострегистрационных исследований мелоксикама:

Выявлена его отчетливая анальгетическая и противовоспалительная активность при хронических заболеваниях суставов и позвоночника, а также при острых болевых синдромах (люмбоишалгии).
Подтверждена по результатам реальной клинической практики при лечении многотысячных когорт больных высокая желудочно-кишечная переносимость, ранее выявленная в двойных слепых контролируемых исследованиях.
Широкомасштабные фармакоэпидемиологические исследования подтверждают низкий риск тяжелых побочных эффектов со стороны ЖКТ, ранее установленных в контролируемых клинических испытаниях и в процессе метаанализа.
Не отмечено увеличения частоты кардиоваскулярной токсичности.

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

НИИ ревматологии РАМН, Москва

Читайте также: