Нестероидные противовоспалительные препараты при лихорадке

Ненаркотические анальгетики по своим фармакологическим свойствам существенно отличаются от анальгетиков группы морфина. Эти препараты по силе анальгетического действия значительно уступают наркотическим болеутоляющим средствам. Их эффект проявляется, главным образом, при болях воспалительного характера (артриты, миозиты, невралгии и др.).

Ненаркотические анальгетики не угнетают дыхания, не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, не обладают снотворным эффектом, не влияют на кашлевой центр. У данной группы препаратов отчетливо проявляются противовоспалительный и жаропонижающий эффекты, которых нет у наркотических анальгетиков.

Достоинством этих препаратов является отсутствие наркотического эффекта, что дало основание широко применять их в амбулаторной практике.

Классифицируются ненаркотические анальгетики по химической структуре:

5. Оксикамы: пироксикам, теноксикам. Некоторые ненаркотические анальгетики часто называют анальгетиками-антипиретиками, так как они имеют не только болеутоляющее, но и жаропонижающее действие. К ним относятся производные пиразолона (анальгин), салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая) и анилина (парацетамол, фенацетин). У этих препаратов слабо выражено противовоспалительное свойство. Однако широкое применение в последнее время получили ненаркотические анальгетики, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектами. Эти препараты в результате выраженного противовоспалительного действия называются " нестероидные противовоспалительные средства" (НПВС). Они нашли не только применение как анальгезирующие и жаропонижающие средства, но и широко используются при лечении разных воспалительных заболеваний. К нестероидным противовоспалительным средствам относятся препараты, производные органических кислот (ибупрофен, диклофенак, индометацин, мефенамовая кислота); оксикамы (пироксикам), производные салициловой кислоты и некоторые препараты пиразолонового ряда (бутадион).

НПВС, несмотря на различия химического строения, имеют общий механизм действия всех эффектов (болеутоляющего, противовоспалительного, жаропонижающего, десенсибилизирующего), в основе которого лежит угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов (микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны) активируется фосфолипаза A 2 , которая из фосфолипидной фракции клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту. Последняя вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и липоксигеназный. При участии циклооксигеназы из нее образуются циклические эндопероксиды, простагландины (ПГ), простациклины (при участии простациклинсинтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы). Следует иметь в виду, что многие простагландины являются медиаторами воспаления и боли.

Под влиянием липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриены (ЛТ) - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Синтез эндопероксидов, ПГ и ЛТ сопровождается появлением свободных радикалов кислорода, способствующих развитию воспалительного процесса, повреждению клеток, субклеточных структур и возникновению болевых реакций. В свою очередь ПГ (например, E 1 , I₂) повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина, серотонина, брадикинина), расширяют артериолы, увеличивают проницаемость капилляров, участвуют в развитии отека и гиперемии, в нарушении микроциркуляции, в формировании болевых ощущений. ПГF_{2 a} и тромбоксан A 2 вызывают сужение венул, а последний способствует также образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции.

НПВС, блокируя циклооксигеназу, снижают образование простагландинов (E 1 , I₂, F_{2 a} ), тромбоксанов, в результате тормозится развитие воспаления, боли и снижается повышенная температура тела.

Противовоспалительный эффект препаратов в основном связан с подавлением экссудативной и пролиферативной фазы воспаления, на процесс альтерации они влияют мало. Однако при блокаде синтеза ПГ уменьшается образование свободных радикалов кислорода, повреждающих клеточные мембраны в очаге воспаления, и несколько снижается альтерация. Подавление экссудативной фазы в основном связано с блокадой циклооксигеназы, торможением синтеза простагландинов (ПГЕ₂, ПГI₂, ПГF_{2 a} ), тромбоксана A 2 , это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли. Снижение уровня простагландинов одновременно тормозит выброс других тканевых медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, норадреналина); угнетение образования тромбоксана A 2 и активности гиалуронидазы способствует нормализации микроциркуляции. Препараты снижают энергетический обмен клетки, уменьшая АТФ в тканях очага воспаления. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют интенсивность пролиферативных процессов. Блокируя синтез ПГ, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов. При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ, угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование ревматических гранулем и соединительной ткани. Антипролиферативное действие частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов. Деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани препараты, к сожалению, не тормозят. Более того, они подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы "разрушающих" протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы), последние накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани. Кроме того, снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и костной тканей, подавляется гемоперфузия в очаге воспаления, что также нарушает процесс регенерации, особенно в головках костей. Из всех препаратов только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости, так как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию "разрушающих" протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).

НПВС обладают десенсибилизирующим действием, что весьма важно при лечении заболеваний, в патогенезе которых имеют место аллергические реакции замедленного типа (ревматизм, ревматоидный артрит и др.). Это их свойство наиболее выраженое у индометацина, ортофена, напроксена, бутадиона, проявляется не сразу (как правило в течение 2-6 месячного применения). Десенсибилизирующий эффект объясняется редукцией синтеза ПГE 2 , что снижает хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления и тормозит деление (бласттрансформацию) лимфоцитов.

Анальгетический эффект препаратов тесно связан с их противовоспалительным действием, они, в основном, снижают боль, обусловленную воспалением. В результате подавления воспалительного процесса падает уровень простагландинов, особенно ПГE 2 и ПГI₂ (простациклин), принимающих участие в возникновении боли, способствующих отеку, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину и гистамину - основным медиаторам боли. Однако анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков есть следствие не только их периферического противовоспалительного действия. Так, парацетамол, не обладая противовоспалительным действием, широко применяется как болеутоляющее средство, поскольку в анальгетическом эффекте ненаркотических анальгетиков (в том числе парацетамола) имеется центральный

компонент: снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса, а также несколько увеличивается выделение эндорфинов.

По обезболивающей активности ненаркотические анальгетики существенно отличаются. Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, диклофенак натрия (ортофен), ибупрофен, кетопрофен, напроксен, кислота мефенамовая. Несколько слабее действуют метамизол натрия (анальгин), парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Препараты можно применять амбулаторно и длительно, так как они не вызывают психической и физической зависимости, не угнетают дыхания.

Жаропонижающий эффект препаратов проявляется только при повышенной температуре тела. При лихорадке пирогены стимулируют синтез ПГ в цереброспинальной жидкости. НПВС уменьшают содержание ПГ в спинномозговом пространстве и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения. Поскольку ПГ в поддержании нормальной температуры не участвуют, НПВС на нее не влияют. Жаропонижающие средства применяются при температуре выше 38,5°С-39°С, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца. При более низкой температуре эти препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма. По интенсивности •жаропонижающего действия препараты располагаются в следующий ряд: индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота редко используется как жаропонижающее средство, так как уступает другим препаратам по этому эффекту, например, анальгину, парацетамолу и, кроме того, часто дает осложнения. Для снижения температуры тела применяют анальгин. Он действует быстро, не обладает "судорожным" эффектом (в отличие от амидопирина), может назначаться и внутрь, и внутримышечно, и внутривенно (в тяжелых случаях вводят 50% раствор). Однако, как и другие производные пиразолона (амидопирин), анальгин угнетает кроветворение, вызывая лейкопению, анемию, иногда агранулоцитоз. Как правило, в качестве жаропонижающего средства используется парацетамол, особенно у детей. Выгодна комбинация парацетамола с ацетилсалициловой кислотой (для получения жаропонижающего и болеутоляющего эффектов); они взаимно усиливают действие, кроме того, парацетамол

защищает слизистую желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты.

Торможение синтеза ПГ, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений. Наиболее частым и опасным побочным эффектом являются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка. Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии. В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза ПГ. которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты. Поэтому НПВС могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспепсическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное действие). Высокий риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта характерен для бутадиона, индометацина, пироксикама, ацетилсалициловой кислоты. Частота этих осложнений снижается, если препараты принимают после еды, запивая большим количество воды, или в сочетании с антацидами. В меньшей степени повреждают слизистую оболочку кишечнорастворимые лекарственные формы (аспирин) и так называемые пролекарства, например, сулиндак: в печени он превращается в два метаболита, один из которых (сульфит) является активным ингибитором простагландинов. Для профилактики возникновения гастропатий специфическим средством считается мизопростол (сайтотек) -аналог простагландина E₁ , входящий, например, в состав артротека (комбинация мизопростола и диклофенака натрия).

Опасным осложнением НПВС является бронхоспазм. Блокада ПГ может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа). Наиболее часто это осложнение развивается при назначении ацетилсалициловой кислоты (аспирина). НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных ПГ, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса. Падение уровня ПГ способствует задержке натрия и возникновению отеков (особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой). Бутадион, кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается).

Наряду с перечисленными, НПВС дают ряд других (не связанных с ПГ) побочных эффектов: изменения со стороны крови, печени, ЦНС, кожи. Тяжелые гематологические нарушения (лейкопения и даже агранулоцитоз, апластическая анемия) характерны для пиразолоновых производных (бутадион, амидопирин, анальгин); нарушения кроветворения могут вызвать индометацин, кислота мефенамовая. Различные формы поражения печени вплоть до токсического гепатита (длительное назначение) развиваются при применении бутадиона, индометацина, сулиндака, диклофенака натрия (ортофен). Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы наблюдаются при лечении ацетилсалициловой кислотой (шум в ушах. снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция), индометацином (головокружение. сильные головные боли, депрессия, иногда галлюцинации. судороги); со стороны кожных покровов (кожный зуд, ограниченная или генерализованная крапивница, эритродермия) - особенно при применении бутадиона, индометацина, оксикамов.

НПВС (в частности, напроксен, кетопрофен, пироксикам) могут вызвать афтозный стоматит, способствуют кровоточивости десен и раздражению слизистой оболочки полости рта.

НПВС нельзя назначать в первый триместр беременности, так как они обладают тератогенными свойствами, например, применение ацетилсалициловой кислоты в этот период может вызвать расщелину верхнего неба у плода. Лечение НПВС во второй половине беременности также рискованно, поскольку иногда способствует сужению (и даже закрытию) артериального протока и нарушению гемодинамики плода.

Опасно назначение этих препаратов (особенно индометацина) в предродовом периоде - снижая уровень ПГ, они ослабляют сократимость матки и тормозят родовую деятельность.

[youtube.player]

Неврологи, онкологи, терапевты Юсуповской больницы перед тем, как назначить пациенту нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), проводят обследование с помощью современных аппаратов ведущих фирм Европы, США и Японии. Для лабораторных исследований применяют качественные реагенты, позволяющие получать точные результаты анализов. Пациенты в клиниках больницы пребывают в комфортных палатах. Они обеспечены диетическим питанием и индивидуальными средствами личной гигиены.

Нестероидные противовоспалительные средства обладают ярко выраженными противовоспалительными, жаропонижающими и обезболивающими эффектами. Их действие заключаются в ингибировании некоторых ферментов, с помощью которых образуются биологически активные вещества, катализирующие воспалительный процесс. Классические НПВС оказывают побочное действие на органы пищеварения, сердечно-сосудистую и нервную систему. Кандидаты и доктора медицинских наук, врачи вышей категории, работающие в Юсуповской больнице, используют НПВС нового поколения, обладающие минимальным спектром нежелательных эффектов.

Лучшие НПВС

Оксикамы – основоположники нового поколения НПВС. Они характеризуются увеличенным периодом полувыведения, в результате чего действие препарата продлевается. Такая особенность оксикамов позволила сократить кратность приёма лекарств, что уменьшило степень риска развития побочных эффектов.

К оксикамам относится ксефокам. Это безопаснейшее НПВС. Он обладает высокой болеутоляющей способностью, которую по силе можно сравнить с морфином. При этом он не вызывает привыкания и токсического действия на центральную нервную систему. Обезболивающее действие препарата длится 12 часов.

Рофекоксиб избавляет от отёков, боли, воспаления. Его применяют при ортопедических заболеваниях: остеохондрозе, артрозе, артрите, а также при зубных и головных болях. Препарат продаётся в аптеках под названием Денебол в виде таблеток и мази. Целекоксиб эффективен при сильных болях. Это НПВС не влияет на желудок. Выпускается в виде капсул по 100 и 200 мг.

Показания и противопоказания

НПВС назначают при наличии следующих показаний:

• Ревматические заболевания (ревматическая лихорадка, анкилозирующий спондилит, ревматоидный, подагрический и псориатический артриты, синдром Рейтера);
• Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата (миозит, тендовагинит, бытовая и спортивная травма, остеоартроз);
• Неврологические заболевания (радикулит, невралгия, люмбаго, ишиас).
• Почечная и печёночная колика;
• Болевой синдром различного происхождения, в том числе абдоминальная, головная и зубная боль, боли после операции;
• Лихорадка;
• Дисменорея.

НПВС также применяют для профилактики артериальных тромбозов.

Врачи Юсуповской больницы не назначают НПВС в следующих случаях:

• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения;
• Выраженные нарушения функции почек и печени;
• Индивидуальная непереносимость основного действующего вещества и вспомогательных ингредиентов;
• Беременность и лактация;
• Цитопения;
• Индивидуальная непереносимость препаратов.

НПВС с осторожностью назначают пациентам, страдающим больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приёме любых других нестероидных противовоспалительных препаратов. Для больных артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью выбирают НПВС, в наименьшей степени влияющие на почечный кровоток. Лицам пожилого возраста назначают минимальные эффективные дозы НПВС короткими курсами.

НПВС препараты нового поколения одновременно оказывают противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Воспалительный процесс сопровождается болью, покраснением тканей, отёками, местным и общим повышением температуры. Непосредственное участие в воспалительной реакции принимают простагландины. Выработка простагландина зависит от ферментов циклооксигеназы, на которые воздействуют НВПС.

Циклооксигеназа (ЦОГ) имеет 2 активные изоформы, выполняющие свои специфические функции. ЦОГ-1 отвечает за выработку простагландинов и защищает слизистую желудка, влияет на функцию тромбоцитов. НПВС, имеющие неизбирательные действия и ингибирующие ЦОГ-1, обладают побочными эффектами. ЦОГ-2 является специфическим ферментом, который фактически отсутствует в норме. Его синтез происходит под воздействием других медиаторов. Избирательное действие НПВС последнего поколения основано на блокировке именно этого фермента. Это не снижает эффективность нестероидных противовоспалительных средств. Селективные НПВС последнего поколения, оказывая сильнейшее обезболивающее действие, не вызывают зависимости и привыкания.

Нестероидные противовоспалительные средства – не гормональные препараты. Они не вызывают серьёзных осложнений в виде артериальной гипертензии, сахарного диабета. Тем не менее, блокировка ЦОГ-1 приводит не только к уменьшению боли, воспаления, но и пагубно влияет на состояние слизистой оболочки желудка, вызывает эрозии и язвы. НПВС в защитной оболочке, не разрушающейся в желудке, не выдержали конкурентоспособности из-за пагубного воздействия на кишечник.

НПВС препараты нового поколения отличаются селективным действием. Они практически не воздействуют на ЦОГ-1, в то же время стимулируют синтез ЦОГ-2, угнетают выработку простагландинов. НПВС нового поколения, список которых с каждым годом расширяется, обладают высокой эффективностью и обладают минимальными побочными эффектами.

Противовоспалительное действие НПВС обусловлено снижением продукции воспалительных медиаторов, уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Благодаря блокировке воспалительных факторов значительно снижается раздражение нервных рецепторов, что положительно отражается на уменьшении болевых ощущений. Воздействуя на терморегулирующие центры, НПВС оказывают жаропонижающее действие.

Врачи Юсуповской больницы назначают современные НПВС нового поколения для лечения заболеваний, которые сопровождаются лихорадкой, воспалением, болевыми ощущениями и отёком. Различают следующие показания к применению НПВС нового поколения:

• Обострение заболеваний опорно-двигательной системы (остеохондроза, артритов, артрозов);
• Грыжи позвоночника, травмы, ушибы, растяжения мышц, связок и сухожилий;
• Почечная и печёночная колика, висцеральные боли в животе, альгодисменорея;
• Высокая температура тела;
• Угроза образования тромбов.

От приёма НПВС следует воздержаться пациентам, страдающим заболеваниями органов пищеварения, патологией крови.

Правила назначения и дозирования

Для каждого пациента врачи Юсуповской больницы подбирают наиболее эффективное НПВС с наилучшей переносимостью. В качестве противовоспалительных лекарств используют неселективные нестероидные противовоспалительные средства. Ревматологи при назначении НПВС учитывают, что обезболивающий эффект наступает быстро, а противовоспалительное действие наблюдается спустя 10-14 дней регулярного приёма препаратов. При назначении напроксена или оксикамов наиболее выраженный противовоспалительный эффект на 2-4 неделе.

Начинают терапию с минимальных эффективных доз НПВС. При хорошей переносимости препарата через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне. В последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз НПВС, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксена, ибупрофена). При лечении аспирином, индометацином, фенилбутазоном, пироксикамом врачи ограничиваются минимальными дозами препаратов. У некоторых пациентов лечебный эффект достигается только при использовании высоких доз НПВС.

При длительном терапевтическом курсе НПВС принимают после еды. Для получения быстрого обезболивающего и жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать НПВС за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая стаканом воды. Для профилактики эзофагита пациентам рекомендуют после приёма препаратов в течение 15 минут не принимать горизонтального положения.

Для достижения максимального терапевтического действия с минимальными побочными эффектами врачи применяют монотерапию НПВС. Одновременное применение двух или более НПВС считается не целесообразным по следующим причинам:

• Отсутствие доказательной базы эффективности таких комбинаций;
• Снижение концентрации некоторых препаратов в крови (ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака, индометацина, пироксикама напроксена, ибупрофена), что ведёт к ослаблению терапевтического эффекта;
• Возрастание степени риска развития нежелательных реакций (исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с другим нестероидным противовоспалительным средством для усиления обезболивающего действия).

Некоторым пациентам назначают 2 НПВС в разное время суток (препарат, быстро всасывающийся из желудка – утром и днём, а действующий длительно – на ночь).

Лекарственные взаимодействия

Довольно часто пациентам, которые получают НПВС, врачи Юсуповской больницы назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно учитывают возможность их взаимодействия друг с другом. НПВС усиливают действие непрямых антикоагулянтов и препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови при их приёме внутрь.

Нестероидные противовоспалительные средства ослабляют действие препаратов, снижающих артериальное давление, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина. Врачи избегают одновременного назначения НПВС и мочегонных препаратов ввиду ослабления диуретического эффекта и риска развития почечной недостаточности. В этом плане наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

Антациды, содержащие алюминий (альмагель, маалокс) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в пищеварительном тракте. Сопутствующее назначение таких антацидов требует увеличения дозы НПВС. Холестирамин и НПВС можно принимать с интервалом в 4 часа. Всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте усиливает натрия бикарбонат (пищевая сода).

Не стоит забывать, что НПВС только убирают симптомы болезни. При неконтролируемом приёме нестероидных противовоспалительных средств болезнь может прогрессировать. Получить консультацию по поводу лечения НПВС можно, записавшись на приём онлайн или позвонив по телефону контакт-центра Юсуповской больницы. Врачи после проведенного комплексного обследования и установки точного диагноза подберут наиболее эффективные и безопасные НПВС нового поколения.

[youtube.player]

к.м.н. О.А. Мубаракшина. Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко

Лихорадка является ведущим симптомом при инфекционных, и в первую очередь, при респираторных вирусных заболеваниях у детей. Пусковым моментом ее развития является воздействие экзогенных пирогенов вирусной или бактериальной природы. Они стимулируют секрецию эндогенных пирогенов (интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны).

Основным пусковым фактором лихорадки является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Через промежуточные звенья в гипоталамусе он способствует избыточному образованию тепла, задержке теплоотдачи и возникновению гипертермии. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется фермент циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ).

Увеличение концентрации цАМФ способствует накоплению ионов кальция внутри клеток и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. В результате на более высокой точке устанавливается новый уровень температурного гомеостаза: повышается теплопродукция и снижается теплоотдача. Кроме того, образующиеся в пораженных тканях простагландины являются важными посредниками воспалительной реакции и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления (боли, припухлости и жара).

Механизмы развития лихорадки обусловливают тот факт, что на протяжении последних лет препаратами выбора при повышении температуры тела и других признаках воспаления (болевом синдроме и др.) являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Путем блокады ЦОГ они подавляют биосинтез простагландинов, которые наряду с тромбоксаном и лейкотриенами входят в группу продуктов оксигенации полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды.

НПВП, применяющиеся в педиатрической практике, должны обладать наиболее благоприятным соотношением "эффективность/безопасность". Причем не все популярные в нашей стране препараты сегодня отвечают современным требованиям.

В прошлом на протяжении длительного времени использовались препараты салициловой кислоты и производные пиразолона. Однако в настоящее время Российский национальный Фармакологический комитет и Союз педиатров России не рекомендуют использование некоторых ранее широко применявшихся препаратов в педиатрической практике. Так, не рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты для лечения лихорадки, особенно вирусной этиологии, у детей младше 15 лет.

Данный запрет связан с выраженными токсическими эффектами ацетилсалициловой кислоты и возможностью развития синдрома Рейе, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничено также широкое применение метамизола натрия из-за высокой частоты побочных эффектов.

Основными препаратами, которые отвечают критериям эффективности и безопасности, являются ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен (Нурофен для детей). Именно данные препараты должны являться средствами выбора при лихорадке у детей в соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ и национальными педиатрическими программами.

Ибупрофен является производным пропионовой кислоты. Он был разработан в 1962 г. и в 1968 г зарегистрирован в Англии как противовоспалительное средство, назначаемое врачом, для лечения ревматоидного артрита. И лишь потом ибупрофен стали использовать как безрецептурный болеутоляющий и жаропонижающий препарат.

Опыт применения ибупрофена показал высокую эффективность, хорошую переносимость и вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ, чем ацетилсалициловая кислота. Дальнейшие клинические исследования подтвердили эти свойства. Было установлено, что фармакологические эффекты ибупрофена обусловлены, прежде всего, его антипростагландиновым действием за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В 80-х годах ХХ века в ряде стран, включая США и Великобританию, ибупрофен был внедрен в педиатрическую практику. В настоящее время препарат зарегистрирован и используется во многих странах под запатентованным названием "Нурофен". У детей применяется суспензия ибупрофена (20 мг/мл) - "Нурофен для детей", не содержащая сахара, разрешенная к безрецептурному применению у детей в возрасте с 3-х месяцев.

Фармакокинетика. При пероральном приеме ибупрофен хорошо абсорбируется из ЖКТ, частично всасываясь в желудке, а полностью - в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) при приеме внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена составляет натощак от 45 минут до 1 часа, при приеме после еды - от 1,5 до 2,5 часов. По некоторым данным, у младенцев в возрасте 6-18 месяцев наблюдается более высокий показатель Tmax (3 часа). В плазме человека ибупрофен более чем на 90% связан с белком. Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.

Ибупрофен широко метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы, обладает относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). В метаболизме препарата принимает участие изофер-мент CYP2C9. Выводится почками и в меньшей степени - с желчью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозы препарата.

Жаропонижающий эффект . Ибупрофен обладает двойным противовоспалительным и антипиретическим действием - центральным и периферическим. Центральное жаропонижающее действие ибупрофена возникает вследствие подавления синтеза и высвобождения простагландинов в центральной нервной системе. Это ведет к нормализации уровня терморегуляции в гипоталамусе, и таким образом, способствует уменьшению лихорадки.

Периферическое антипиретическое действие ибупрофена обусловлено ингибированием синтеза простагландинов в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления и продукцию эндогенных пирогенов, в частности ИЛ-1.

Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение высокой температуры тела. Терапевтическое действие препарата начинается с дозы ибупрофена, равной 5 мг/кг. Однако наибольший клинический эффект вызывает доза от 7 до 10 мг на 1 кг массы тела; причем ибупрофен в дозе 7-7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное парацетамолу в дозе 10 мг/кг.

Антипиретический эффект при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при использовании парацетамола, то есть в течение 30-40 минут с момента приема. Однако у некоторых пациентов температура тела снижается уже через 15-20 минут.

Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена показало, что оба препарата эффективны при лихорадочных состояниях, однако ибупрофен действует более мощно и длительно.

Это наблюдение подтверждено результатами большого рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме, в котором действие ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг сравнивали с действием парацетамола в дозе 10 мг/кг [1]. У пациентов, лечившихся ибупрофеном, показатели средней температуры тела были ниже, чем у пациентов, получавших парацетамол.

Обнаружено также, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела (выше 39,2°C) у детей. Это действие также было продемонстрировано в двойном слепом исследовании [2]. Изучался эффект однократных доз ибупрофена 5 мг/кг и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг как в подгруппе детей с очень высокой температурой, так и у детей всей группы в целом.

Таким образом, ибупрофен у детей обеспечивает:

быстрое снижение высокой температуры тела при лихорадке;

длительный жаропонижающий эффект, продолжающийся до 8 часов;

снижение температуры тела при лихорадке на более продолжительный период времени, чем при приеме суспензии парацетамола.

Это позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве оптимального жаропонижающего препарата как при лихорадке инфекционного генеза, так и для купирования поствакцинальных реакций.

Обезболивающий и противовоспалительный эффекты. При выборе НПВП следует также учитывать тот факт, что лихорадка при ОРВИ, ангине, отите довольно часто сопровождается развитием воспаления и болей различной локализации: в горле, ухе, голове.

Воспалительная реакция в верхнем отделе респираторного тракта возникает в результате повреждения вирусами и бактериями эпителия дыхательных путей и презентации их антигенов макрофагами и другими клетками иммунной системы. В связи с этим желательно, чтобы жаропонижающий препарат также уменьшал воспалительную реакцию и облегчал болевой синдром.

Ибупрофен ослабляет боль посредством подавления ферментов циклооксигеназы, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в простагландины в очаге воспаления. Это снижает действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей.

Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль. Особенно эффективен данный препарат при клинических состояниях, связанных с воспалением, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов. Причем необходимо учитывать, что парацетамол периферического противовоспалительного действия не имеет.

С учетом этого факта ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом; а также в случаях, когда температура у детей сопровождается болевыми реакциями.

Различные исследования также показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения слабой и умеренной боли у детей. В частности, препарат эффективен при зубной боли, острой боли в горле при тонзиллите и фарингите.

Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности ибупрофена (10 мг/кг), парацетамола (10 мг/кг) или плацебо проводилось у детей с тонзиллитом и фарингитом [3]. Пациенты получали препараты ежедневно 3 раза в сутки в течение 7 дней наряду с приемом антибиотиков.

После проведения лечения в течение 48 часов 80% детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо боли. В группе пациентов, получавших парацетамол, боль прошла у 70% детей, а в группе плацебо этот показатель составил 55%. Схожая тенденция прослеживалась в отношении исчезновения боли при глотании: 76%, 64% и 43% соответственно.

Эффективность ибупрофена для снижения боли в ухе при острых средних отитах изучалась в многоцентровом двойном слепом и контролируемом исследовании у детей [4]. В его результатах отмечается, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг оказался эффективным в снижении боли при среднем отите. Он значительно превосходил по действию плацебо, причем по переносимости никаких значимых различий между парацетамолом и плацебо не отмечалось.

Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное средство для кратковременной терапии болевого синдрома, сопровождающего острый средний отит, тонзиллит и фарингит.

Безопасность у детей. Кратковременное лечение ибупрофеном лихорадки и боли хорошо переносится детьми. По безопасности у детей ибупрофен считается одним из лучших нестероидных противовоспалительных препаратов. Таковы данные исследования, включавшего 84192 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет [5]. В исследовании оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг, по сравнению с детьми, получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг.

Результаты свидетельствуют, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при использовании парацетамола.

Серьезные неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта возникали очень редко. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе. Случаев смерти, связанных с побочным действием препаратов, также не было отмечено.

Другие неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта включали диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту. Количество амбулаторных посещений врача по поводу этих жалоб также не отличалось в группах сравнения [5].

Подробный анализ остальных неблагоприятных явлений со стороны различных органов и систем при использовании ибупрофена показал следующее:
- различий в частоте неблагоприятных явлений по возрастному или половому признаку не отмечено;
- нежелательные реакции во всех случаях имели незначительный характер и прекращались при отмене лечения;
- риск обращений в амбулаторные медицинские учреждения по поводу бронхиальной астмы был значительно ниже в группе ибупрофена. Таким образом, это исследование продемонстрировало, что ибупрофен как минимум не уступает парацетамолу в плане безопасности применения у детей с бронхиальной астмой.

Данные по хорошей переносимости парацетамола и ибупрофена подтвердились и в других многоцентровых исследованиях 11. Было показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами. Даже при их длительном использовании частота неблагоприятных явлений оказалась сравнима и составила приблизительно 8-9% как для ибупрофена, так и для парацетамола.

Необходимо отметить и тот факт, что по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и высокий порог безопасности. В отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсичные метаболиты. Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс, который примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола.

Симптомы передозировки ибупрофена могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, гипотонию, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения и шум в ушах. Редко встречается метаболический ацидоз, почечная недостаточность и потеря сознания. Четкой корреляции между принятыми дозами и клиническим эффектом нет. Поэтому пациентам проводят симптоматическое лечение. Можно использовать активированный уголь в течение часа после приема высокой дозы или промывание желудка.

Ибупрофен в комбинированной терапии. Комбинированное использование двух препаратов из группы НПВП обычно не считается рациональным, так как возможны нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВП, когда при суммировании обезболивающего эффекта побочные явления не усиливаются.

Возможность комбинированного применения ибупрофена и парацетамола в педиатрической практике оценивалась в рандомизированном исследовании у 146 детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет [12]. С целью снижения температуры детям назначался ибупрофен в дозе 10 мг/кг, парацетамол в дозе 15 мг/кг либо оба препарата.

Результаты свидетельствуют, что за первые 4 часа с момента приема препарата продолжительность фебрилитета уменьшилась на 55 минут при комбинированной терапии по сравнению с парацетамолом. Ибупрофен оказался сопоставим с комбинированной терапией по этому показателю.

В целом за 24 часа комбинация ибупрофена и парацетамола снизила продолжительность фебрилитета на 4,4 часа по сравнению с парацетамолом и на 2,5 часа по сравнению с ибупрофеном. Побочные эффекты при всех вариантах терапии существенно не отличались.

Таким образом, лечение лихорадки у детей рекомендуется начинать именно с ибупрофена. Причем возможно добавление в схему терапии парацетамола в первые сутки лечения лихорадочного синдрома.

[youtube.player]