Основные принципы фармакотерапии онихомикоза
Этиология
Возбудители: патогенные и условно-патогенные грибы поражают кожу, волосы, ногти. При высушивании могут сохраняться до 4-5 лет. Грибы - низшие растения, ветвящиеся двухконтурные нити мицелия, размножаются спорами.
Грибы рода Candida - особенность почкование (нет спор).
КЛАССИФИКАЦИЯ МИКОЗОВ
1.КЕРАТОМИКОЗЫ: отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма (условно);
2.ДЕРМАТОМИКОЗЫ: эпидермомикоз; микроспория; рубромикоз; трихофития; фавус.
3.КАНДИДОЗЫ кожи, слизистых оболочек, внутренних органов.
4.ГЛУБОКИЕ МИКОЗЫ: системное поражение кожи и внутренних органов.
5.УСЛОВНО МИКОЗЫ клиническая картина сходна с грибковым поражением, но возбудитель является не грибом, а микроорганизмом или одноклеточным паразитом: бластомикоз; споротрихоз; хромомикоз; актиномикоз.
КЕРАТОМИКОЗЫ
Поражают роговой слой эпидермиса:
ОТРУБЕВИДНЫЙ (РАЗНОЦВЕТНЫЙ) ЛИШАЙ
Этиология и клиника
Возбудитель — Pityrosporum orbiculare.
Заболевают люди молодого возраста с повышенной потливостью (месяцы и годы). Множественные, обычно бессимптомные пятна, от белого цвета до бурого, на груди, шее и животе.
Фармакотерапия
1. Кератолитические средства - 2-5% раствор салицилового спирта - 2-3 недели, спиртовой раствор йода 2%.
2. Противогрибковые препараты: ламизил крем (1р/д), спрей (2р/д) - 2-3 недели; кетоконазол внутрь по 1 таблетке (200 мг) в день в течение 1—5 суток излечивает от разноцветного лишая на несколько месяцев;
Обычно возникает рецидив - возбудитель является нормальным обитателем кожи. Резервуаром инфекции может быть волосистая часть головы.
Этиология и клиника
Возбудитель - Corynebacterium minutissimum; чаще у взрослых больных сахарным диабетом и чаще у тучных женщин.
Розовые пятна неправильной формы, которые затем становятся бурыми и покрываются мелкими чешуйками - в промежности, на внутренней поверхности бедер, в паховых складках, область подмышек, туловище.
Фармакотерапия
1. Макролиды (клацид, рулид) или тетрациклин внутрь по 250 - 500мг 2-4 р/д - 2 недели.
2. Местно 1-2% спирт. раствор йода 2-3 р/д.-1-2 нед.
Обычно через 6—12 месяцев происходит рецидив.
ДЕРМАТОМИКОЗЫ
Поражение эпидермиса, дермы, волос, ногтей:
ЭПИДЕРМОМИКОЗ; МИКРОСПОРИЯ; ТРИХОФИТИЯ; РУБРОМИКОЗ; ФАВУС.
Этиология и клиника
Возбудители грибы рода Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton.
Родственные дерматофитии - клиническая картина примерно одинакова, классифицируют по их локализации.
Диагноз
Микроскопия: наличие грибов и мицелия в соскобах с пораженного участка. Самая заразная микроспория (кошки), самое тяжелое течение - рубромикоз.
ДЕРМАТОМИКОЗ гладкой кожи. Кольцевидные высыпания от розового до красного цвета, с приподнятыми краями, разрастающиеся по периферии и очищающиеся в центральной части.
ДЕРМАТОМИКОЗ стоп встречается часто (до 80% у групп риска). В межпальцевых складках часто наблюдается мацерация эпителия, по краям высыпаний — шелушение; возможна везикуляция. Зуд, боль и воспаление или везикуляция могут быть выражены в различной степени.
ОНИХОМИКОЗ - ногти на пальцах стоп утолщаются и теряют блеск; под свободным краем скапливаются гиперкератотические массы. Ногтевая пластинка приподнимается над ложем и может разрушаться.
ДЕРМАТОМИКОЗ волосистой части головы (бороды и усов) поражает главным образом детей. Заразное заболевание, которое может перейти в эпидемию. Волосы обломанные, тусклые, облысение.
Аллергические высыпания, обусловленные гиперчувствительностью к грибам.
Фармакотерапия дерматомикозов гладкой кожи и стоп
1. Антигистаминные ЛС - супрастин, фенкарол, телфаст.
2. Настойка йода 2%; раствор нитрата серебра 0.25-0.5%.
3. Мазь микосептин; крем клотримазол; спрей ламизил.
4. Внутрь низорал по 1т.1р/д -2-6нед.
Фармакотерапия онихомикозов
1. Гризеофульвин - 16мг/кг/сут. 1т.-0.125г. 2-8 мес.
2. Низорал - 200мг/сутки до 6 мес.
3. Ламизил - 250мг/сутки - 12 недель.
4. Орунгал - 200мг/сутки - 7 дней. 3 цикла с 2-х недельными перерывами.
Для повышения эффективности фармакотерапии проводят удаление ногтей.
Фармакотерапия дерматомикозов волосистой части кожи
1. Гризеофульвин 18-20мг/кг/сутки - 25-30 дней.
2. Местно раствор йода, мази микозолон, ундецин, микосептин, клотримазол, эконазол. Курс лечения 5-6 недель.
КАНДИДОЗЫ
Поражение кожи, слизистых оболочек, внутренних органов. При сниженном иммунитете кандидозное поражение бронхов, легких, пищевода; в редких случаях инфекция может перейти в системное заболевание и привести к угрожающим жизни висцеральным поражениям.
Этиология
Возбудители - сапрофитные дрожжи Candida albicans могут быть патогенными при соответствующих условиях среды.
Такие факторы, как системная антибактериальная, кортикостероидная или иммунодепрессивная терапия, беременность, тучность, сахарный диабет и другие эндокринные нарушения, а также истощающие заболевания, патологические изменения крови и иммунологические расстройства, повышают восприимчивость к кандидозу.
Клиника
Четко очерченные эритематозные, иногда зудящие экссудативные пятна различной величины и формы, обычно окаймленных мелкими пустулами с красным основанием в подмышечных впадинах, под молочными железами, в области пупка, в паху, в ягодичной складке (например, опрелости у грудного ребенка), между пальцами ног и рук. Вульвовагинит встречается относительно часто, особенно в период беременности и при сахарном диабете. Кандидозный стоматит характеризуется пятнами “сливочного” и белого экссудата на языке или слизистой щек. Кандидамикозная паронихия начинается вокруг ногтей с болезненной красной припухлости, под которой затем образуется гной. Подногтевые поражения характеризуются дистальным отслоением ногтевой пластинки на одном или нескольких пальцах (онихолизис) и белой или желтой окраской ногтевого ложа.
Диагноз
Наличие дрожжевых клеток в соскобах - мазках из очагов поражения.
Фармакотерапия
Нистатин (250 и 500тысЕД, 10-15д), леворин, клотримазол, дифлюкан (флюконазол), низорал (кетоконазол 200мг/сут/мес), ламизил (тербинафин 250мг/1р/д.-1мес), орунгал (итраконазол 200мг/сутки-1мес). Генерализованные кандидозы: в/в кетоконазол 0,4-0,8 г/сут, внутрь и наружно. Амфотерицин В в/в 0,0003-0,0005 г/кг не менее 7 сут.
Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.
Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.
Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.
Кандидоз
Канлидозы обычно поражают слизистые оболочки (полость рта, пищевода, влагалища) и кожу. В редких случаях, как правило, на фоне иммунодефицита или при лечении иммуносупрессивными препаратами, инфекция может перейти в сисгемную форму с поражением внутренних органов и тяжелым, угрожающим жизни течением. Самой тяжелой формой этого заболевания является кандидозный сепсис.
Этиология. Возбудители кандидозов сапрофитные дрожжевые грибы Candida albicans, которые становятся патогенными при снижении иммунитета.
Сишггомокомплекс.Возникновению кандидоза часто предшествуют длительный прием антибактериальных Л С, заболевания с нарушением иммунитета (сахарный диабет, диффузные заболевания соеданительной ткани, опухоли, цирроз печени) или прием иммуноеупрессив-ных препаратов (глюкокортикостероиды, цитостатики). Симптомы кандидоза варьируют в зависимости от локализации инфекции. Местные поражения имеют вид мелких, четко очерченных эритематозных пятен. Нередко в пораженной облаети возникает зуд.
Кандидозный вульвовагинит вызывает белые или желтоватые выделения из влагалища, воспаление стенок влагалища и наружных половых ортнов. зуд и жжение.
Кандидозный стоматит проявляется белыми пятнами на поверхности воспаленного языка и внутренней поверхности щек.
Системное распространение инфекции может сопровождаться поражением легких (пневмония), почек, клапанов сердца (кандидозный эндокардит), мозговых оболочек (кандидозный менингит) и часто приводи! к смерти.
Методы обследования и диагностика.Дрожжевые клетки и нити выявляются в окрашенных мазках отделяе-
624 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ->■ Глава 33
мою или соекобов кожи. При системном кандидозе возбудитель обнаруживают в моче, мокроте и крови больного.
Клиннко-фармакологические подходы к выборуЛС для лечения кандндоза.
При хроническом поражении кожных покровов показано лдтельное (3 мес) лечение кетоконазолом (внутрь).
Для лечения кандидоза полости рга и глотки применяют флуконазол (внутрь в течение 1—2 пел) или таблетки нистатина (больной должен рассасывать их. чтобы препарат действовал местно; лечение продолжается до 2 нед).
Препаратом выбора при лечении кандилозного вагинита являются препараты группы азолов для приема внутрь, например флуконаюл, в качестве альтернативы возможно применение препаратов этой группы местно. в виде вагинальных свечей (свечи с клотримазолом, миконазолом). Местное назначение нистатина значительно уступает по эффективности лечению современными противогрибковыми ЛС. При частых (4 раза в год и более) рецидивах показано длительное. 6-месячное лечение: флуконазол внутрь 4 раза в неделю или свечи с клотримазолом также 4 раза в неделю.
При системном кандидозе с кандидоемией (присутствие фибов в крови) внутривенно в течение 7-14 дней вводят флуконазол и амфогершшн В. В случаях эндокардита, вызванного Candida albicans, применяют высокие лозы амфотери-цина В в комбинации с флуцитозином. Продолжительность лечения 6 10 нед.
Дерматофитии
Дерматофитии - грибковые инфекпии. вызываемые дерматофитами - грибами. которые размножаются только в поверхность!* слоях кожи и ее придатков (роговой стой, ногти, волосы).
Этиология.Возбудителями дермагофитий чаше всего являются грибы семейств Trichophyton (трихофития и руброфигия), Lpidcrmophyton (микоз стою и Micmsporum (микроспория). Основным возбудителем в настоящее время стат Trichophyton ruhrum. который выделяется в 60—90% случаев.
Снмптомокочплекс.Дерматофития, вызванная грибами семейства Trichophyton impux
33.4. Клиническая фармакология противогрибковых ЛС
Противогрибковые препараты в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп, ра:зличаюшихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и показаниям к применению (табл. 33.1).
Полненовые противогрибковые средства
Нистатин - препарат ужого спектра действия, атияюший на дрожжеио-добные грибы рода Candida.
Клиническая фармакология и фармакотерапия
Таблица 33.1.Классификация противогрибковых ЛС
Группа | Представитель | |
Полиены | Нистатин | Леворин | Натамицин | Амфотерицин В |
Азолы | И мидазолы | Кетоконазол | Клотримазол | Миконазол | Бифоназол | Триазолы | Флуконазол | Итраконазол |
Аллиламнны | Тербинафин | Нафтифин |
Препараты разных химических групп | Гризеофульвин | Флуцитозин | Хлорнитрофенол (нитрофунгин) |
Калия йодид |
Фармакокинетика.Практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте, с поверхности кожи и при интравагинальном применении. Эффект проявляется только при непосредственном контакте с грибами. Неэффективен для профилактики кандидоза.
НЛР.Диспепсические расстройства.
Показания.Кандидозы полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. Кандидозный вульвовагинит.
Натамицин
Натамицин по сравнению с нистатином имеет более широкий спектр активности: грибы Candida, фузарии, трихомонады. Применяется местно и внутрь. Показан при кандидозах полости носа, рта, кандидозах кишечника и кожи. Другие показания: кандидозный и трихомонадный вульвовагинит, кандидоз-ный баланопостит и глазные грибковые инфекции - конъюнктивит, блефарит, кератит (кандидозной или фузариозной природы).
Амфотерицин В
Амфотерицин В имеет более широкий спектр противогрибковой активности и является единственным полиеновым антибиотиком для внутривенного введения.
Эффективен в отношении кандид (С. albicans), аспергилл, гистоплазм, бла-стомицет, мукора, криптококка, кокцидиоида, паракокцидиоида, споротрик-са. Не действует на дерматофиты.
Фармакокинетика.Практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Вводят только внутривенно капельно. Проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Выделяется почками. Т1/2 24—48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях.
НЛР. Амфотерицин В может вызывать аллергические реакции; диспепсические расстройства, лихорадку, озноб, гипотензию, проявляет нейротоксич-ность <парезы, тремор, судороги), нефротоксичность (гипокалиемия, гипо-
Фармакотерапия грибковых инфекций ■*• 627
магниемия), гематотоксичность (анемия), оказывает местнораздражающее действие (флебиты).
Взаимодействие с другимиЛС. При взаимодействии с аминогликозидами, полимиксином, цитостатиками, диуретиками возможна нефротоксичность (альбуминурия, цилиндрурия, повышение остаточного азота), с парацетамолом, ибупрофеном - анемия, с дифен гидрами ном - нейротоксичность.
Показания.Тяжелые формы системных микозов, практически всегда применяется только по жизненным показаниям, кандидоз, аспергиллез, бласто-микоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, споротрихоз, мукор-микоз.
Противопоказания.Нарушения функции печени и почек, сахарный диабет.
Амфотерицин В липосомальныи(амбизом)
Амфотерицин В липосомальныи представляет собой новую лекарственную форму препарата на основе липидных носителей.
Встроенный в мембраны липосом (жировые пузырьки, получаемые при диспергировании фосфолипидов в воде), амфотерицин В интактен по отношению к нормальным тканям и высвобождается в активной форме только при контакте липосомы с грибковой клеткой. Главным преимуществом липосо-мального амфотеришша В является улучшенная переносимость.
В отличие от обычного амфотерицина В он практически не проникает вткань почек, поэтому значительно менее нефротоксичен (показан прежде всего пациентам с нарушением функции почек); реже вызывает лихорадку, озноб, гипотензию, анемию.
Дата добавления: 2016-03-15 ; просмотров: 888 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ
Экономический аспект в терапии онихомикозов играет важную роль. Подчеркивается необходимость ранней диагностики и раннего начала терапии, когда процесс можно купировать наружной терапией с минимальными материальными потерями и отсутствием возможных лекарс
Economic aspect plays an important role in onichomycosis therapy. The authors emphasize the necessity of early diagnostics and early beginning of the therapy, when the process can be relieved with external therapy with minimum material losses and absence of potential drug interactions.
Необходимость своевременного выявления, лечения и профилактики онихомикозов, обусловленных дерматофитами, как наиболее массовой контагиозной грибковой инфекции человека уже не оспаривается в настоящее время [1]. Рост информированности населения по данной проблеме отражается на увеличении обращаемости населения с данной патологией ногтей и в свою очередь приводит к росту заболеваемости онихомикозом [2]. Самодиагностика, к сожалению, является основным фактором, приводящим человека на микологический прием специализированного учреждения. И действительно, клинически заподозрить онихомикоз не сложно не только медицинскому работнику, но и человеку, не связанному с медициной, так как любая деформация ногтевой пластины без видимой причины (например, травмой) будет подозрительной в первую очередь именно на грибковую инфекцию. То есть любое изменение ногтя — это повод обращения к дерматовенерологу, потому что не менее 50% таких изменений будут иметь грибковую этиологию, а остальные будут требовать диагностического поиска, осуществляемого в любом случае опять-таки дерматовенерологом [3].
Возникает вопрос: почему при очевидной простоте клинической диагностики онихомикоза или подозрении на него типичный портрет пациента на микологическом приеме в муниципальном учреждении здравоохранения все-таки чаще представлен запущенными формами заболевания? Портрет среднестатистического больного представлен по нашим данным: поражение 4–5 пальцев обычно стопы, при этом максимально пораженная ногтевая пластина (обычно первый палец стопы) будет изменена более чем на половину, а подногтевой гиперкератоз максимально пораженной пластины будет составлять около 2 мм [4]. Такая клиническая картина требует длительной, преимущественно комбинированной терапии, что отражается и на стоимости лечения. Факторы, которые приводят к такой ситуации, имеют многосторонний характер:
- Собственно, микоз ногтей субъективно асимптоматическое или малосимптомное вялотекущее заболевание, не приводящее к угрожающим для жизни состояниям, поражающее преимущественно пожилое население, которое нередко связывает изменения внешности с процессами старения.
- Сами больные нередко стесняются заболевания, не готовы к материальным затратам на его лечение, уверены в неизлечимости, занимаются самолечением, не видят в нем изначально повода для обращения к врачу, боятся чрезмерной токсичности терапии.
- Так как заболевание поражает преимущественно стопы, то даже во время диспансеризации или осмотров у врачей непосредственно до осмотра стоп, без конкретных жалоб больных на изменение ногтей, дело обычно не доходит. Этому способствует крайне малое время, отведенное на прием больных даже в профильных учреждениях, что вынуждает, к сожалению, врачей осматривать больных только по основной причине обращения.
Эта ситуация не может быть признана удовлетворительной. С учетом прогредиентного течения заболевания не вызывает сомнений, что чем раньше диагностируется и начинает лечиться онихомикоз, тем легче добиться положительного исхода. Кроме того, более раннее начало терапии позволяет ограничиться применением только наружных препаратов и ногтевых чисток (с применением кератолитических средств или скалера), ведь критериями выбора местного лечения является поражение единичных ногтевых пластин с дистального или боковых краев менее чем на 1/3–1/2 пластины [5].
Существует несколько причин выбора ранней местной терапии, среди них — стоимость системных препаратов, опасения возникновения побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, наряду с понятным для больного принципом наружной терапии заболеваний кожи или ногтей. Раннее вмешательство, т. е. своевременное и эффективное лечение микоза стоп и начальных стадий онихомикоза вместе с принятыми профилактическими санитарными мерами может не только остановить заболевание, исключив из популяции потенциальный источник дерматофитии, но и окажется существенно менее затратным, чем лечение распространенного онихомикоза с многолетним анамнезом [1].
1) разработка модели лечения в соответствии с отраслевыми стандартами;
2) оценка стоимости лечения болезни.
При расчете стоимости лечения при простом анализе обычно принимаются во внимание следующие очевидные характеристики:
1) стоимость препарата;
2) стоимость курса лечения [7].
Анализируемые затраты делятся на прямые, непрямые и неосязаемые; они могут учитываться как по отдельности, так и суммироваться. Прямые затраты (Direct Costs) — это затраты, напрямую связанные с заболеванием или медицинским вмешательством. Прямые затраты, в свою очередь, делятся на медицинские (затраты непосредственно на лечение) и немедицинские (дополнительные расходы). К прямым медицинским затратам относятся:
- затраты на лекарственные препараты;
- затраты на расходные материалы;
- затраты на лабораторные и диагностические исследования;
- затраты на врачебные манипуляции и иные лечебные процедуры.
К прямым немедицинским затратам относятся:
- затраты на пребывание пациента на больничной койке;
- затраты на немедицинские услуги, оказываемые пациентам на дому (например, услуги социальных служб);
- затраты на лечебную диету и питание пациентов (медицинские столы № 1–15) и т. д.
Непрямые затраты (Indirect Costs) — это затраты, связанные со снижением или утратой трудоспособности пациентом и/или лицами, осуществляющими уход за ним. К непрямым затратам относятся:
- затраты, связанные с оплатой листков временной нетрудоспособности;
- затраты, связанные с выплатой пенсий по инвалидности;
- затраты, связанные с потерей ВВП;
- затраты, связанные с содержанием социальных сирот и т. д. [9].
В случае с онихомикозом прямые немедицинские и непрямые затраты практически не учитываются, так как это заболевание в основном носит амбулаторный характер, обычно не приводит к временной потере трудоспособности и тем более к инвалидности. Стандартные затраты при лечении онихомикоза различными подходами представлены в таблице.
Как видно из табл., использование системной монотерапии или системных препаратов в схеме комбинированной терапии сопряжено с дополнительными расходами, в том числе и на контроль безопасности лечения. Целесообразность некоторых мероприятий, сопровождающих лечение онихомикозов и, соответственно, обусловленных ими затрат, до конца не согласована. Так, в частности, не установлено однозначно, всем ли пациентам нужно проводить контроль функции печени и гемограммы; когда и сколько раз должен проводиться клинико-лабораторный контроль излеченности, и др. [10].
Сравнительное моделирование стандартных клинических ситуаций, встречающихся на микологическом приеме дерматовенерологов, условно можно свести к ситуациям с запущенной клиникой (поражение более 1/2 ногтевой пластины) и с начальными стадиями заболевания (рис.). При запущенных случаях онихомикоза использование только местной терапии обычно малоупотребимо и только фактически невозможность использования системных препаратов будет оправдывать выбор такой тактики лечения. Так как такая ситуация носит нетривиальный характер, в модель мы включили только системную и комбинированную терапию онихомикоза с поражением более 1/2 ногтевой пластины (ряды I и II). Начальные формы онихомикоза (ряды III, IV и V) возможно лечить, используя все доступные варианты терапии: системную, комбинированную и местную. В местной терапии онихомикоза предпочтение традиционно отдается растворам [11].
1) доминантный метод;
2) индифферентный метод;
3) экономически эффективный метод;
4) неприемлемый метод.
Наиболее часто о выборе местной терапии онихомикоза говорят в случаях (из доклада проф. А. А. Халдина):
- онихомикоз с площадью поражения до 30–50%;
- матрикс в процесс не вовлечен;
- избирательное поражение ногтевых пластинок (до 3–4);
- отсутствие гипертрофического поражения ногтей (менее 2 мм);
- поверхностный белый онихомикоз;
- дети с тонкой, быстрорастущей ногтевой пластиной;
- профилактическое применение у пациентов с риском рецидива;
- пациенты с противопоказаниями к системной антимикотической терапии.
Не менее важен и выбор местного препарата в виде раствора, который мы используем для такой терапии.
Личный опыт и множественные литературные данные об успешном применении противогрибковых растворов базируются преимущественно на использовании спиртового раствора нафтифина (Экзодерил® раствор) как в монотерапии, так и как местной составляющей комбинированной терапии онихомикоза. Сорокалетняя история препарата позволяет с оптимизмом смотреть в будущее, а появление относительно новой увеличенной упаковки создает предпосылки для роста комплаенса его использования в лечении поражений ногтей. По данным проф. Ю. В. Сергеева по разным показателям — спектру и особенностям действия — препараты Экзодерил® (крем и раствор) выделяются из числа многих современных антимикотиков, отличаясь рядом выгодных характеристик. Терапевтические показания к назначению препаратов нафтифина включают не только дерматофитии разных локализаций, но также кандидоз, Malassezia-инфекции кожи, плесневые дерматомикозы и онихомикозы, смешанную грибково-бактериальную инфекцию. В то же время можно выделить и другие показания к назначению Экзодерил®, обусловленные его доказанной противовоспалительной активностью: 1) воспалительные инфекционно-зависимые дерматозы, включая микробную экзему и микиды; 2) воспалительные дерматозы с подозрением на грибковую инфекцию, но без подтверждения в микологическом исследовании; 3) инфекционные осложнения хронических воспалительных дерматозов; 4) паронихии грибковой и смешанной этиологии [14].
В заключение хочется сказать, что целью наших теоретических изысканий было наглядно показать:
Литература
М. В. Устинов
ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва
-->
Грибковые инфекции ногтей (онихомикозы) прочно удерживают лидирующие позиции в структуре дерматологической патологии. Долгое время борьба с этим заболеванием была чрезвычайно трудной, а иногда и безрезультатной. В последние десятилетия эффективность лечения онихомикозов значительно возросла, что связывают в первую очередь с внедрением в клиническую практику пероральных системных противогрибковых препаратов.
Одним из таких антимикотиков, получивших международную известность и повсеместное признание, является тербинафин * . Это лекарственно средство обладает обширной доказательной базой: эффективность и безопасность его применения доказаны результатами рандомизированных контролированных исследований (РКИ), данными систематических обзоров и метаанализов, что послужило веским основанием для его включения в схемы терапии первой линии при онихомикозах различной этиологии. Предлагаем читателям ознакомиться с наиболее интересными фактами, раскрывающими механизмы действия и особенности клинического применения тербинафина на современном этапе развития фармакотерапии.
Особенности механизма действия
По механизму действия тербинафин отличается от других противогрибковых препаратов. Подавляющее большинство антимикотиков влияют на цитоплазматические мембраны клеток грибов за счет блокады синтеза их основного компонента – эргостерола. Эффект тербинафина проявляется гораздо раньше, подавляя активность фермента скваленэпоксидазы, необходимой для образования эргостерола. Таким образом, механизм действия тербинафина на грибковые клетки является двухкомпонентным: препарат обладает фунгицидными и фунгистатическими свойствами (Зайченко А. В., 2013). Фунгистатическое действие обусловлено ингибированием синтеза эргостерола, что приводит к нарушению целостности цитоплазматической мембраны грибковой клетки и, соответственно, к утрате способности к росту и размножению. Фунгицидное действие реализуется за счет накопления ядовитых веществ – скваленов, обусловливающих экстракцию из клеточной мембраны липидов и постепенное образование крупных липидных гранул, которые сначала медленно растягивают, а затем разрывают цитоплазматические мембраны грибов.
Дерматофитный онихомикоз
Недерматофитный онихомикоз
Тербинафин также может использоваться для лечения недерматофитного онихомикоза. К такому выводу пришли R. R. Ranawaka и соавт. (2015), авторы РКИ, в котором приняли участие 178 больных онихомикозом. При анализе результатов микологического исследования оказалось, что у 148 пациентов поражение ногтевых пластинок было вызвано недерматофитами – дрожжеподобными грибами (68,2% случаев), преимущественно рода Сandida (21,6%). В соответствии с дизайном данного РКИ пациентов рандомизировали для перорального приема итраконазола (400 мг/сут) или тербинафина (500 мг/сут) на протяжении 7 дней в течение месяца. При поражении ногтевых пластинок рук назначали 2 курса терапии, а при вовлечении в патологический процесс ногтей ног длительность последней увеличивали до 3 курсов.
Проанализировав результаты лечения сразу после прекращения приема препаратов, исследователи подчеркнули превосходство итраконазола: его клиническая эффективность превышала таковую тербинафина (9,2 vs 2,0%; р 0,05). Основываясь на полученных данных, R.R. Ranawaka и коллеги считают, что итраконазол и тербинафин обладают сопоставимой частичной эффективностью в лечении онихомикозов недерматофитной этиологии; ожидаемая результативность этих препаратов составляет 54-65%.
Тербинафин vs итраконазол
Два конкурента – тербинафин и итраконазол – неустанно пытаются заполучить пальму первенства и занять лидирующие позиции в системном лечении онихомикозов. Приведем данные нескольких метаанализов, сопоставлявших эффективность этих двух антимикотических средств. Так, в работе A. H. Krob и соавт. (2003) было убедительно продемонстрировано превосходство тербинафина над итраконазолом. Выводы, сделанные этой группой ученых, основываются на тщательном анализе данных 13 РКИ (n=1636). Первичный анализ результатов 6 РКИ, непосредственно сравнивавших эффективность тербинафина и итраконазала, доказал преимущество первого препарата: в рассматриваемых работах значения отношения шансов (ОШ) колебались от 1,8 (95% ДИ 1,8-2,8) до 2,9 (95% ДИ 1,9-4,1). Вторичный анализ данных 3 РКИ, сопоставлявших результативность итраконазола/тербинафина и плацебо, подтвердил превосходство активного лечения над лекарственной формой, содержавшей нейтральные вещества (ОШ 1,1-1,7). Авторы метаанализа зафиксировали высокую микологическую эффективность тербинафина: применение этого препарата в 80-100% случаев позволяло добиться успешной микологической эрадикации, тогда как результативность назначения итраконазола составляла всего 10-70% (р Разнообразие эффективных схем терапии
В настоящее время разработаны различные схемы системного лечения онихомикозов. Одни из них предполагают длительное и непрерывное использование препаратов для перорального применения, другие – прерывистое лечение (пульс-терапия) или кратковременную терапию.
Эффективность различных схем лечения онихомикозов с применением тербинафина анализировалась в работе A.K. Gupta и соавт. (2009). Пациенты, принявшие участие в данном РКИ, были рандомизированы для проведения прерывистой терапии тербинафином (250 мг/сут на протяжении 4 нед с последующим 4-недельным перерывом и дальнейшим повторением указанного курса), пульс-терапии итраконазолом (200 мг 2 р/сут на протяжении 7 дней, последующим 21-дневным перерывом; 3 курса) или стандартного длительного лечения тербинафином (250 мг/сут на протяжении 12 нед). Сравнив показатели микологической эффективности, исследователи доказали высокую результативность как прерывистой (83,7%), так и стандартной (78,1%) схем терапии тербинафином по сравнению с соответствующим показателем для лечения итраконазолом (56,7%; р=0,001). В то же время ученые не смогли определить более предпочтительный режим назначения тербинафина: эффективность длительного использования была сопоставима с таковой прерывистой схемы терапии. Во всех трех группах были зарегистрированы транзиторные нежелательные реакции легкой и средней степени тяжести, для нивелирования которых не требовалось отмены препарата. Таким образом, прерывистый режим терапии тербинафином по результативности превосходит пульс-терапию итраконазолом и имеет сопоставимые с золотым стандартом лечения онихомикозов – длительным применением тербинафина – эффективность и безопасность.
Результаты данного РКИ послужили основанием для проведения более углубленного сравнительного анализа результативности различных схем тербинафина. В 2013 г. эта же группа ученых представила результаты метаанализа, посвященного изучению эффективности продолжительного лечения тербинафином и пульс-терапи указанным препаратом. В метаанализ были включены 6 РКИ, в которых приняли участие пациенты с дерматофитным онихомикозом стоп. По данным ITT-анализа, вероятность микологического выздоровления была наиболее высокой при проведении длительной терапии тербинафином (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,79-0,96, р=0,004; данные 6 РКИ). Вероятность полного выздоровления при продолжительном приеме антимикотика не отличалась от таковой при использовании прерывистого режима (ОР 0,97%; 95% ДИ 0,77-1,23; р=0,82; данные 7 РКИ). Основываясь на полученных данных, авторы метаанализа утверждают, что каждая схема применения тербинафина обладает своими преимуществами: по микологической эффективности длительная терапия превосходит пульс-терапию, а вероятность полного клинического выздоровления при применении пульс-терапии сопоставима с таковой длительного лечения.
Фармакоэкономические аспекты
Безопасность
Безопасность терапии является одним из показателей, определяющих возможность широкого клинического применения противогрибковых средств. Среди основополагающих исследований в области безопасного лечения онихомикозов различными антифунгальными препаратами выделяется работа, проведенная под руководством С. Н. Chang (2007). Широкомасштабный метаанализ 122 рандомизированных и нерандомизированных контролированных исследований, охвативший грандиозную по своим размерам выборку пациентов (n=20 000), показал, что суммарный риск отмены антифунгальной терапии по причине появления нежелательных реакций относительно невелик. Так, при приеме суточной дозы тербинафина 250 мг этот показатель составляет 3,44% (95% ДИ 2,28-4,61%), 100 мг итракона-зола – 1,96% (95% ДИ 0,35-3,57%), 200 мг итраконазола – 4,21% (95% ДИ 2,33-6,09%), 50 мг флуконазола – 1,51% (95% ДИ 0-4,01%). При проведении прерывистой терапии минимальная вероятность преждевременного прекращения лечения зафиксирована при назначении пульс-терапии тербинафином (ОР 2,09%; 95% ДИ 0-4,42%) и флуконазолом из расчета 150 мг/нед (1,98%; 95% ДИ 0,05-3,92%), тогда как пульс-терапия итраконазолом (ОР 2,58%; 95% ДИ 1,15-4,01%) и флуконазолом из расчета 300-450 мг/нед (ОР 5,76%; 95% ДИ 2,42-9,10%) чаще сопровождалась досрочной отменой указанных препаратов. Риск развития серьезного повреждения печени, требующего отмены проводимого лечения, варьировал в пределах от 0,11 до 1,22% при длительной терапии итраконазолом (100 мг/сут) и флуконазолом (50 мг/сут) соответственно. Вероятность бессимптомного повышения уровня сывороточных аминотрансфераз, не требующего отмены противогрибковых препаратов, составила Отдельные клинические случаи
По мнению А. К. Gupta и коллег (2005), выполнивших тщательный анализ литературных данных, тербинафин может успешно использоваться для лечения онихомикоза в отдельных когортах пациентов: у детей, лиц пожилого возраста, иммуноскомпрометированных больных, а также при наличии сахарного диабета (СД) и синдрома Дауна.
L. Matricciani и соавт. (2011), проведя систематический обзор 6 РКИ, считают, что тербинафин целесообразно назначать для лечения онихомикозов не только в общей популяции, но и в отдельных когортах пациентов, например у больных СД. Свою точку зрения ученые обосновали данными хорошего качества (уровень доказательств II), подтвердившими эффективность и безопасность перорального приема тербинафина, сопоставимые с таковыми итраконазола, в терапии онихомикозов у больных СД.
Положения практических руководств
Несмотря на быстрое развитие фармакологической науки, обусловливающее изменение стандартов и протоколов лечения, лидирующие позиции в терапии онихомикозов на протяжении многих лет занимает тербинафин. Еще в 2001 г. эксперты Американской ассоциации дерматологов назвали его препаратом первой линии для лечения дерматофитного онихомикоза (Rodgers P. еt al., 2001). Ведущие американские дерматологи рекомендовали назначать тербинафин в суточной дозе 250 мг на протяжении 6 или 12 нед для терапии онихомикоза рук и ног соответственно.
В 2014 г. эксперты Британской ассоциации дерматологов (British Association of Dermatologists, BAD) во главе с М. Ameen опубликовали практическое руководство по ведению онихомикозов, в котором тербинафин позиционируется как препарат первой линии в терапии дерматофитного онихомикоза, а также подчеркивается первоочередность его назначения по сравнению с итраконазолом (табл.).
В Канаде стратегия лечения онихомикоза несколько отличается от вышеперечисленных подходов. Ведущие канадские эксперты в области дерматологии считают, что выбор препарата первой линии должен зависеть от площади поражения ногтевой пластинки. По мнению А. К. Gupta и соавт. (2015), препаратом выбора для лечения тяжелого онихомикоза стоп (в патологический процесс вовлечено >60% площади ногтя) является тербинафин; терапия онихомикоза средней степени тяжести (поражение 20-60% площади ногтевой пластинки) предусматривает назначение тербинафина или эфинаконазола; и только для нивелирования проявлений дерматофитного онихомикоза легкой степени (поражение 2 . Это значительно превышало минимальную ингибирующую концентрацию указанного противогрибкового средства. Основываясь на полученных данных, М. М. Patel и соавт. высказали предположение, что разработанная трансногтевая форма доставки тербинафина (лак) займет лидирующие позиции в лечении онихомикозов.
Приведенный анализ данных доказательной медицины и действующих положений различных практических руководств свидетельствует, что современная фармакотерапия онихомикозов сфокусирована на эффективном и безопасном применении тербинафина.
Подготовила Лада Матвеева
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Дерматологія
Топічні кортикостероїди (ТКС) застосовуються в терапії багатьох дерматологічних захворювань (ДЗ), зокрема екземи, псоріазу, склерозуючого та плескатого лишаю, вузлуватого пруриго, дискоїдного червоного вовчака, вітиліго 3. При виборі ТКС необхідно враховувати низку факторів: відповідну потужність дії (залежно від тяжкості клінічних проявів), вікову когорту пацієнтів, уражену частину тіла та баланс між перевагами й побічними ефектами.
В дерматологии, отличающейся большим количеством диагностических вариантов, причастностью к целому ряду синдромов, значительная доля изменений на коже относится к диагностическим признакам внутренних заболеваний. Отошло в далекое прошлое немедленное назначение топических средств без исключения возможной системной патологии. Более того, именно высыпания на коже нередко служат первым сигналом общего нездоровья. .
У жовтні відбувся 28-й Конгрес Європейської академії дерматології та венерології (ЕADV) – традиційно головна подія в річному календарі галузі. На конгрес приїздять дерматовенерологи не тільки з країн Європи, а й з інших регіонів світу. Спеціалістів приваблює можливість ознайомитися з останніми науковими досягненнями, послухати на пленарних засіданнях лекції провідних учених, узяти участь у навчальних семінарах.
Атопічна екзема (АЕ; атопічний дерматит, екзема, нейродерміт, нейродерматит, ендогенна екзема) являє собою запальне хронічне чи хронічно рецидивне захворювання шкіри, що супроводжується свербежем. АЕ часто виникає в родинах із сімейним анамнезом інших атопічних захворювань (бронхіальна астма, алергійний ринокон’юнктивіт). АЕ є одним із найпоширеніших неінфекційних захворювань шкіри, що уражає до 20% дітей і 2-8% дорослих у більшості країн. У 2/3 випадків АЕ розпочинається в дитинстві.
Читайте также: