Патогенез атеросклероза и остеопороза

Медицинский эксперт статьи

В структуре смертности населения развитых стран ведущее место занимают болезни системы органов кровообращения. Сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), в основе которых лежит атеросклероз, справедливо называют эпидемией XXI в.

По данным ВОЗ, в мире за год от сердечнососудистых заболеваний погибает более 17 млн человек и к 2015 г. число смертельных исходов увеличится до 20 млн. Наряду с этим одной из лидирующих причин функциональной недостаточности и потери трудоспособности у взрослого населения является остеопороз (ОП) - самое известное и часто встречающееся в мире заболевание костной системы с возраст-ассоциированной распространенностью. Остеопороз является многофакторным полигенным заболеванием скелета, представляющим собой наиболее распространенную форму метаболических остеопатии. Заболевание характеризуется потерей массы костей, нарушением их микроархитектоники (разрушением трабекул), снижением прочности и сопровождается высоким риском переломов.

Именно переломы, из которых наиболее тяжелые - переломы шейки бедренной кости и лучевой кости в нижней трети предплечья,- определяют медицинскую и медико-социальную значимость заболевания, в том числе повышение смертности и связанные с ними значительные экономические потери. Особенность остеопороза заключается в том, что это заболевание поражает преимущественно лиц пожилого и старческого возраста. Существенное повышение заболеваемости остеопорозом, наблюдающееся со второй половины XX в., закономерно отражает демографические изменения, которые происходят в популяции и проявляются постарением населения во всех индустриальных странах мира. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в последнее время в мире и Европе, свидетельствуют о положительной корреляционной взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и патологий костной системы. При этом многие авторы связывают остеопороз с прогрессированием атеросклероза, в том числе с кальцификацией стенок сосудов. У женщин с остеопоротическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты и коронарных артерий, выраженность которой коррелирует со снижением минеральной плотности кости (МПК).

Исследованиями S. О. Song и соавт. выявлена связь между снижением МПК позвоночника и проксимального отдела бедренной кости и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии. М. Naves и соавт. установили, что у женщин с постменопаузальным остеопорозом снижение МПК на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43% и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии. В других исследованиях также выявлено, что у пациентов со снижением показателей МПК чаще наблюдается повышение концентрации липидов в крови, развивается более тяжелый коронарный атеросклероз, значительно увеличивается риск развития инсульта и инфаркта миокарда. Приведенные данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза у одних и тех же пациентов имеет общую патогенетическую основу. Концепция, в соответствии с которой кардиоваскулярные заболевания и остеопороз связаны посредством маркеров, одновременно влияющих на сосудистые и костные клетки, нашла подтверждение в широких экспериментальных исследованиях.

Претендентом на роль такого маркера является недавно выявленный белок остеопротегерин (OPG), относящийся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли и входящий в RANKL-RANK-OPG-цитокиновую систему.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Ремоделирование кости и роль rankl-rank-opg-системы

Остеопороз - заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением синтеза кости. Оба процесса образования костной ткани тесно взаимосвязаны и являются результатом клеточного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих начало от предшественников различных клеточных линий: остеобласты - из мезенхимальных стволовых клеток, остеокласты - из макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга. Остеобласты - мононуклеарная клетка, участвующая в процессе образования кости и минерализации клеток костного матрикса. Остеобласты играют фундаментальную роль в модуляции костного ремоделирования и регуляции метаболической активности других клеток костной ткани. Они секретируют ряд биологически активных веществ, посредством которых влияют на процесс созревания клетки - предшественницы остеокластов, превращая ее в большую многоядерную клетку, способную участвовать в резорбции, т. е. рассасывании костной ткани, действуя только на минерализованную кость, не изменяя собственно матрикса костной ткани.

Созревание и дифференциация остеобластов осуществляются под влиянием различных специфических факторов, воздействующих на про-цесс транскрипции, важнейшим из которых является протеин Cbfal (core-binding factor oil; известный также как runt related transcription factor 2; RUNX2). У мышей с недостаточностью Cbfal/RUNX2 наблюдается существенное замедление процесса костеобразования, не прослеживается созревание ОБ-клеток. Напротив, введение животным рекомбинантного Cbfal вызывает экспрессию в неостеогенных клетках генов, присущих остеобластам. Значимая роль, выполняемая Cbfal/RUNX2 в дифференциации и созревании остеобластов, проявляется также в способности белка регулировать функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа 1, остеопонтина (OPN), остеокальцина и сиалопротеина. На рост и функциональную способность ОБ оказывают влияние также паракринные и/или аутокринные факторы, регулирующие активность процессов внутриядерной транскрипции, синтез OPN и остеокальцина. К ним относится ряд факторов роста клеток, модуляторы цитокинов, гормональные биологически активные вещества. Предположение, что активация и регуляция ремоделирования костной ткани являются следствием взаимодействия остеобластов и остеокластов, получило подтверждение в многочисленных исследовательских работах. Значительный прогресс в понимании процессов костного ремоделирования был достигнут с открытием цитокиновой RANKL-RANK-OPG-системы, играющей ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности остеокластов. Открытие этой системы стало краеугольным камнем для понимания патогенеза остеопороза, остеокластогенеза и регуляции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в локальное ремоделирование кости. Регуляция остеокластогенеза осуществляется в основном при помощи двух цитокинов: лиганда рецептора - активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) и OPG на фоне пермиссивного действия макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF).

RANKL - это гликопротеин, продуцируемый клетками остеобластного ряда, активированными Т-лимфоцитами, который принадлежит к суперсемейству лигандов фактора некроза опухоли (TNF) и является главным стимулом созревания остеокластов. Молекулярная основа межклеточного взаимодействия с участием RANKL-RANK-OPG-системы может быть представлена следующим образом: RANKL, экспрессированный на поверхности остеобластов, связывается с RANK-рецептором, расположенным на мембранах клеток - предшественников ОК, и индуцирует процесс дифферен-цировки и активации остеокластов. Одновременно стволовые клетки костного мозга и ОБ высвобождают M-CSF. Этот полипептидный фактор роста, взаимодействуя с его высокоаффинным трансмембранным рецептором (c-fms), активирует внутриклеточную тирозинкиназу, стимулируя пролиферацию и дифференциацию клетки - предшественницы остеокластов. Пролиферативная активность M-CSF значительно повышается при воздействии на ОБ паратиреоидного гормона, витамина D3, интерлейкина 1 (IL-1), TNF и, напротив, понижается под влиянием эстрогенов и OPG. Эстрогены, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами ОБ, повышают пролиферативную и функциональную активность клетки, одновременно понижая функцию остеокластов, стимулируя продукцию остеобластом OPG. OPG - растворимый рецептор для RANKL, синтезируемый и высвобождаемый остеобластными клетками, а также клетками стромы, эндотелиальными клетками сосудов и В-лимфоцитами. OPG действует как эндогенный рецептор-ловушка для RANKL, блокируя его взаимодействие с собственным рецептором (RANK), и таким образом угнетает формирование зрелых многоядерных клеток остеокластов, нарушая процесс остеокластогенеза, понижая активность резорбции костной ткани. Синтезируемый и высвобождаемый ОБ-клетками RANKL является специфическим фактором, необходимым для развития и функционирования ОК. RANKL вступает во взаимодействие с тропным к нему рецептором RANK на мембране клетки - предшественницы ОК (общий предшественник для остеокластов и моноцитов/макрофагов), приводя к внутриклеточным каскадным геномным транс-формациям. RANK воздействует на ядерный фактор каппа-В (NF-kB) через сопряженный с рецептором протеин TRAF6, который активирует и транслокирует NF-kB из цитоплазмы в клеточное ядро.

Роль rankl-rank-opg-цитокиновой системы в процессе калыдификации сосудов

Предположение о наличии общей для остеопороза и атеросклероза патогенетической основы, определенном сходстве между механизмами развития остеопороза и кальцификации сосудов находит подтверждение во многих экспериментальных и клинических наблюдениях. Было продемонстрировано, что костная и сосудистая ткани обладают многими идентичными свойствами как на клеточном, так и на молекулярном уровне. Костная ткань и костный мозг содержат эндотелиальные клетки, преостеобласты и остеокласты - производные моноцитов, при этом все они являются также нормальными компонентами клеточных популяций сосудистой стенки. Как костная ткань, так и стенка артериальных сосудов в условиях атеросклеротического процесса содержат OPN, остеокальцин, морфогенетический костный протеин, матриксный Gla-протеин, коллаген типа I, а также матриксные везикулы. В патогенезе атеросклероза и ОП задействованы моноциты с дифференциацией в макрофаги с пенистой цитоплазмой в пределах сосудистой стенки и в остеокласты в костной ткани. В сосудистой стенке находятся клеточные элементы, дифференцирующиеся в остеобласты в соответствии со стадиями образования костных ОБ, продуцирующих минеральный компонент кости.

Принципиально значимым является факт, что RANKL-RANK-OPG-цитокиновая система, инициирующая остеобласто- и остеокластогенез в костной ткани, индуцирует в том числе дифференциацию остеобластов и ОК, а также процесс минерализации стенки сосуда. Среди компонентов этой системы, непосредственно указывающей на существование взаимосвязи между остеопорозом и атеросклерозом, OPG привлекает наибольшее внимание исследователей. Известно, что OPG экспрессируется не только клетками костной ткани, но и клетками сердечнососудистой системы: миокардиоцитами, гладкомышечными клетками артерий и вен, эндотелиальными клетками сосудов. OPG является модулятором кальцфикации сосудов, что получило подтверждение в экспериментальной работе S. Могопу и соавт., выполненной на интактных мышах и животных с нарушением/отсутствием гена, обеспечивающего экспрессию OPG. Установлено, что у мышей с нарушенной способностью синтезировать OPG (OPG-/-), в отличие от контрольной группы животных отмечается активация процесса кальцификации артерий в сочетании с развитием остеопороза и множественными переломами костей. Напротив, введение животным с недостаточной экспрессией OPG синтезирующего его гена способствовало угнетению как процесса резорбции кости, так и кальцификации сосудов.

Воспаление играет ключевую роль во всех стадиях развития атеросклероза, сопровождающегося существенным повышением в плазме крови концентрации маркеров воспаления - цитокинов (интерлейкина-1, a-TNF), которые, в свою очередь, индуцируют резорбцию костной ткани. Согласно воспалительной природе развития атеросклероза экспрессия и высвобождение в ток крови и окружающие ткани OPG клетками эндотелия и гладкомышечными клетками стенок сосудов осуществляются под влиянием указанных провоспалительных факторов. В отличие от стромальных клеток, эндотелиальные клетки и гладкомышечная ткань сосудов не реагируют повышением синтеза и высвобождением OPG на изменение содержания витамина D3 или паратгормона (РТН) в плазме крови. OPG предупреждает обусловленную витамином D3 эктопическую кальцификацию в сосудах, одновременно повышая содержание OPN, основного неколлагенового матриксного белка костей, который действует как ингибитор минерализации сосудов и как триггер синтеза и высвобождения эндотелиальными и гладкомышечными клетками OPG. OPN, угнетая процесс образования гидроксиапатитного матрикса (in vitro) и кальцификацию сосудов (in vivo), в достаточно высоких концентрациях синтезируется и высвобождается гладкомышечными клетками media стенки сосудов и макрофагами интимы. Синтез OPN осуществляется в местах с преимущественной минерализацией сосудистой стенки и регулируется провоспалительны-ми и остеогенными факторами. Совместно с ауЬЗ-интегрином, синтезируемым клетками эндотелия в местах атерогенеза, OPN обусловливает NF-kB-зависимое влияние OPG на сохранение целостности клеток эндотелия. Таким образом, повышение концентрации в плазме крови и тканях сосудов OPG, наблюдаемом при сердечно-сосудистых заболеваниях, может быть следствием активности клеток эндотелия как под влиянием маркеров воспаления, так и в результате воздействия OPN/avb3-HHTerpnHOBoro механизма.

Активация NF-kB в макрофагах артериальной стенки и в ОК также является одним из важных механизмов, связывающих остеопороз и атеросклероз. Повышение активности NF-kB происходит в результате воздействия цитокинов, высвобождаемых активированными Т-клетками в интиме сосудов, что способствует повышению активности киназы серина/треонина (Akt, протеинкиназы В), важного фактора для функции, в первую очередь, клеток эндотелия сосудов.

Установлено, что в результате повышения активности протеинкиназы В наблюдается стимуляция eNOS и повышение синтеза оксида азота (NO), участвующего в механизме сохранения целостности эндотелиальных клеток. Подобно OPG, синтез и высвобождение RANKL клетками эндотелия осуществляется под влиянием цитокинов воспаления, но не в результате воздействия витамина D3 или РТН, которые способны повышать концентрацию RANKL в ОБ или стромальных клетках.

Повышение концентрации RANKL в артериальных и венозных сосудах осуществляется также в результате ингибирующего воздействия трансформирующего фактора роста (TGF-Pj) на процесс экспрессии OPG, содержание которого существенно понижается под влиянием этого фактора оказывает разнонаправленное влияние на содержание RANKL в кости и сосудах: в костной ткани TGF-Pj способствует экспрессии OPG ОБ и, как результат, OPG, связывая RANKL, понижает его концентрацию и активность остеокластогенеза. В стенках сосудов TGF-Pj повышает соотношение RANKL/OPG и, как следствие, содержание RANKL, взаимодействуя с его рецептором RANK на поверхности мембран клеток эндотелия при участии внутриклеточных сигнальных систем, стимулирует остеогенез сосудистых клеток, активирует процесс кальцификации, пролиферации и миграции клеток, ремоделирование матрикса. Результатом новой концепции на основе современного представления о клеточно-молекулярном механизме развития ремодели-рования кости при остеопорозе и процесса атеросклерозирования, выяснения ведущей роли цитокиновой RANKL-RANK-OPG-системы в реализации этих заболеваний, явился синтез препарата нового поколения - деносумаба. Деносумаб (Prolia; Amgen Incorporation) - специфическое человеческое моноклональное антитело с высокой степенью тропности к RANKL, блокирующий функцию этого протеина. В многочисленных лабораторных и клинических исследованиях установлено, что деносумаб, проявляя высокую способность понижать активность RANKL, значительно замедляет и ослабляет степень резорбции кости. В настоящее время деносумаб применяют как препарат первого ряда, наряду с бисфосфонатами, у пациентов с системным остеопорозом с целью предупреждения переломов костей. Одновременно S. Helas и соавт. установили ингибирующее влияние деносумаба на способность RANKL реализовать процесс кальцификации сосудов. Таким образом, полученные данные открывают новые возможности для замедления прогрессирования остеопороза и атеросклероза сосудов, предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений при остеопорозе, сохранения здоровья и жизни пациентов.

С. Сагаловски, Рихтер. Патофизиологическое единство развития остеопороза и атеросклероза сосудов // Международный медицинский журнал - №4 - 2012

Атеросклероз и остеопороз у женщин менопаузального периода. Есть ли связь?

Атеросклероз и остеопороз — частые заболевания пожилых, клинические проявления которых у женщин совпадают с поздним постменопаузальным периодом. В настоящее время достаточно подтверждений, указывающих на связь развития как атеросклероза, так и остеопороза с дефицитом женских половых гормонов, которым характеризуется климакс или климактерический период.

Климакс — период в жизни женщины, связанный с переходом от репродуктивной фазы с регулярными менструальными циклами к возрастному старению. В результате происходит постепенное снижение уровня женских половых гормонов. Поздние симптомы климактерия появляются через пять и более лет от менопаузы, они проявляются развитием и прогрессированием таких обменных заболеваний, как атеросклероз, остеопороз и болезнь Альцгеймера. Принципиальное значение имеет не возраст пациентки, а возраст наступления менопаузы.

Атеросклероз — заболевание, при котором поражаются средние и крупные артерии, характеризуется локальным утолщением их стенки и образованием атеросклеротических бляшек, состоящих из липидов и соединительной ткани, суживающих просвет сосудов и нарушающих кровоток. Несмотря на то, что первые морфологические изменения, характерные для атеросклероза, возникают в раннем детском возрасте, клинические проявления дебютируют в возрасте старше 40 лет и преимущественно у мужчин. Общеизвестно, что у женщин ССЗ проявляются в среднем на 10—15 лет позже, чем у сверстников-мужчин, что в значительной степени обусловлено защитным действием эстрогенов.

Протективный эффект эстрогенов в отношении формирования атеросклероза проявляется снижением содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП), липопротеина (а) и апопротеина-В; торможением активности печеночной липопротеинлипазы, что ведет к повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП); подавлением апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосуда в ответ на ее повреждение; увеличением продукции оксида азота и простациклина; потивовоспалительным и антиоксидантным действием; блокадой кальциевых каналов; уменьшением содержания ангиотензин-превращающего фермента в крови; снижением уровня гомоцистеина; увеличением секреции инсулина и повышением чувствительности к нему.

Таким образом, можно констатировать, что эстрогены обладают разнообразным антиатерогенным влиянием, сдерживающим как общие факторы (дислипидемия, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия и др.), так и местные процессы (пролиферация гладкомышечных клеток, окисление липидов, эндотелиальная дисфункция).

Роль воспаления существенна во всех фазах атеросклеротического процесса. Согласно современным представлениям, половина всех инфарктов и инсультов происходит у пациентов с нормальным уровнем липидов, но с повышенным уровнем маркеров воспаления. Следует отметить, что в настоящее время уделяется особое внимание уточнению роли воспаления в развитии клинически выраженных форм атеросклероза у женщин (ОКС, инфаркт миокарда, инсульт). Активно разрабатываются такие аспекты, как осложненный акушерский анамнез и его участие в развитии атеросклероза, что открывает новые возможности как профилактики, так и ранней коррекции начальных стадий ССЗ.

Постменопаузальный остеопороз — системное метаболическое заболевание, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани и ее микроструктурной перестройкой, что приводит к повышению ломкости костей и определяет высокий риск переломов у женщин. Установлено, например, что для женщин после наступления менопаузы риск переломов прогрессивно возрастает с 15% в возрасте 50—59 лет до 70% в возрасте старше 80 лет. Медицинскую и социальную значимость проблема остеопороза приобрела лишь в 60-е годы прошлого века, когда стала значительной доля пожилых людей в развитых странах. Костная ткань является динамичной системой, в которой постоянно происходит обновление, состоящее из двух параллельно идущих процессов: резорбции и формирования новой костной ткани.

С наступлением менопаузы усиливается резорбция костной ткани, каждый цикл ремоделирования, происходящий в менопаузе, заканчивается небольшим уменьшением костной массы, что может привести к развитию переломов через 10—15 лет после прекращения функции яичников. Постменопаузальный остеопороз проявляется низкотравматичными переломами, возникшими при падении с высоты тела, при кашле, чихании, резком движении, поворотах в постели. Клиническими проявлениями остеопороза являются переломы тел позвонков, шейки бедра и дистального отдела лучевой кости.

Эстрогены чрезвычайно важны для формирования и поддержания достаточной костной массы. Механизм действия эстрогенов на костную ткань был открыт в 1988 году, когда две независимые группы ученых обнаружили эстрогеновые рецепторы в остеобластоподобных клетках. В дальнейшем эстрогеновые рецепторы были обнаружены на остеокластах, остеоцитах, а также на костных эпителиальных клетках. Прямой эффект эстрогенов заключается в изменении продукции лизосомальных ферментов в остеокластах, что приводит к торможению резорбции костной ткани. Непрямое влияние эстрогенов на остеокласты осуществляется посредством изменения переноса сигнала от остеобластов к клеткам-предшественникам остеокластов. Остеобласты продуцируют ряд цитокинов. Одни из них (интерлейкины 1,2,6,11) стимулируют активность остеокластов, другие (интерлейкины 4,10,13,18) ингибируют их развитие. Так как эстрогены снижают синтез ИЛ-6 в костях, то при наступлении менопаузы его количество возрастает, что ведет к активации остеокластов.

В результате углубленного изучения атеросклероза и остеопороза появились данные, свидетельствующие о возможных механизмах патофизиологической взаимосвязи этих заболеваний. Имеется общая тенденция увеличения с возрастом частоты встречаемости остеопороза и ССЗ, обусловленных атеросклерозом. Прослеживается взаимосвязь между биологическими факторами риска ССЗ, обусловленных атеросклерозом, и костной массой. Убедительно доказано, что в основе патологии этих заболеваний лежит нарушение обмена кальция. Наблюдается однонаправленное изменение гормональных систем, регулирующих кальциевый обмен, в том числе увеличение уровня паратиреоидного гормона, снижение содержания витамина D, снижение уровня эстрогенов, повышение уровня ангиотензина-II.

Общие звенья патогенеза остеопороза и обусловленных атеросклерозом ССЗ объясняют наличием маркеров, одновременно влияющих на сосудистые и костные клетки. Претендентами на роль таких маркеров являются остеопротегерин, лептин, окисленные липиды, С-реактивный белок.

Раннее прекращение менструаций вне зависимости от причин (естественная или хирургическая менопауза) приводит к 7-кратному повышению риска ИБС после 60 лет в течение каждых последующих 10 лет. Данные, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии менопаузы на атерогенез, получены в исследованиях, выполненных у женщин с хирургической менопаузой, которые позволяют отделить собственно возрастные изменения от таковых, связанных с дефицитом гормонов. У женщин после овариэктомии, проведенной в возрасте до 50 лет, риск развития ССЗ более чем в 4 раза выше, а риск инфаркта миокарда вдвое выше по сравнению с ровесницами с интактными яичниками. Этот риск снижается при своевременном назначении заместительной гормональной терапии. Столь же агрессивно и развитие остеопороза у пациенток с постовариэктомическим синдромом.

Дефицит эстрогена имеет фундаментальное значение в развитии обоих заболеваний у женщин в постменопаузе. В настоящее время мир переживает новую эру в профилактике остеопороза в постменопаузе, основанной на применении низких доз эстрогенов. Защитный эффект эстрогенов на костную ткань прекращается в момент прекращения терапии, поэтому большое значение имеет длительность гормональной терапии.

В Study of Osteoporotic Fractures (SOF) наблюдали 3408 женщин старше 65 лет в течение 3,5 года, у женщин с систолическим АД более 150 мм рт. ст. потеря МПКТ была вдвое быстрее, чем при нормальных значениях АД. По данным других исследований, существует прямая корреляция между уровнем АД и содержанием кальция в тромбоцитах, лимфоцитах, эритроцитах, гладкомышечных клетках. В недавнем исследовании снижение скорости распространения пульсовой волны по плечевой артерии было достоверно связано со снижением минеральной плотности костной ткани.

Еще одним связующим атеросклероз и остеопороз звеном является участие дефицита оксида азота (NO) в обоих процессах. NO — плеотропная молекула, играет ключевую роль в функционировании как костей, так и сосудов. Оксид азота продуцируется группой NO-cинтетаз (NOS), которые катализируют превращение L-аргинина в NO и цитруллин. Существуют две формы NOS: cNOS — постоянно секретирующаяся, которая продуцирует оксид азота в небольших количествах по требованию в кальций-зависимом режиме, и iNOS — индуцибельная форма, является кальций-независимой и продуцирует большое количество оксида азота в постоянном режиме.

cNOS присутствует в эндотелии и остеоцитах, отвечает продукцией оксида азота и в костях, и в сосудах на множество физиологических стимулов, таких как стресс, механические повреждения, эстрогены, статины, ростовые факторы.

iNOS индуцируется в эндотелии, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, остеоцитах и хондроцитах под действием различных цитокинов. Логично предположить возможность влияния препаратов, востанавливающих эндотелиальную функцию, на нормализацию остеогенеза. Клинические исследования позволяют предположить, что оксид азота может блокировать резорбтивную активность остеокластов. В рандомизированном контролируемом исследовании нитроглицерин-донор оксида азота оказывал такой же протективный эффект, как эстрогены в предотвращении потери костной ткани у женщин с хирургической менопаузой.

Исследования доказывают наличие связи между повышенным артериальным давлением и усилением потери костной ткани. По данным Study of Osteoporotic Fractures, чем выше АД, тем больше потеря МПКТ.

По данным Rotterdam Study — чем больше МПКТ, тем ниже диастолическое АД. Применение антигипертензивных препаратов, таких как бета-блокаторы (по данным Geelong Osteoporosis Study), комбинации тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов, а также ингибиторов АПФ и антагонистов кальция достоверно снижает частоту переломов в среднем на 20—30%. Применение в терапии артериальной гипертензии ингибиторов АПФ достоверно приводит к уменьшению потери МПКТ у женщин в постменопаузе, что подтверждено данными исследования MADAM (Moexipril as Antihypertensive Drag After Menopause). На фоне 12-месячной терапии препаратом цифры АД снижались и удерживались на целевом уровне, а прирост МПКТ составил 22%.

Благоприятное воздействие статинов и бисфосфонатов как на сосудистую стенку, так и на костную ткань, подтверждает взаимосвязь атеросклероза и остеопороза. Статины — ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы (HMG-CoA) широко применяются в лечении дислипидемий. Бисфосфонаты — препараты, используемые для профилактики и лечения остеопороза. Статины снижают уровень холестерина за счет снижения продукции и повышения захвата ЛПНП. Кроме снижения уровня холестерина, они также снижают уровень клеточных посредников, таких как долихол, убиквинон, фарнезол, геранилгераниол. Уменьшение уровня этих веществ блокирует активность небольших GTP-связывающих протеинов семейства Ras/Rho. G-протеины низкой молекулярной массы вовлечены в регуляцию процессов клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграции, регуляции транскрипции генов. Блокирование этих протеинов нарушает различные клеточные процессы. Для прикрепления Ras-протеинов к клеточной мембране необходима обработка фарнезолом, Rho-протеинов — геранилгераниолом. Небольшие G-протеины существуют в неактивной GDP-связанной цитозольной форме, после клеточной активации они транслоцируются в поверхностную мембранную активную форму. Недостаток обработки специальными посредниками приводит к накоплению G-протеинов в цитозоле и потере их биологической активности.

Бисфосфонаты — стабильные аналоги неорганического пирофосфата, связывающиеся с минеральными поверхностями in vitro и блокирующие образование, дифференцировку, активность и выживание остеокластов, предотвращая резорбцию костной ткани. Бисфосфонаты блокируют ферменты пути мевалоната, такие как фарнезил-дифосфат-синтаза и сквален-синтаза. Этот путь также вовлечен в регуляцию активности Ras/Rho-протеинов. Блокирование обработки G-протеинов может быть связано с антирезорбтивным эффектом бисфосфонатов.

Статины и бисфосфонаты влияют на путь мевалоната, хотя их эффекты опосредуются разными способами.

Введение бисфосфонатов не только подавляет образование, но также снижает распространенность атеросклеротических поражений у кроликов. Высокие дозы производного бисфосфонатов — стронция ранелата (SR 9223) — снижают уровень сывороточного холестерина на 33% и уменьшают степень отложения холестерина в стенке аорты на различных животных моделях. Длительное введение бисфосфонатов снижает уровень сывороточного ЛПНП и повышает ЛПВП у женщин в постменопаузе. Антиатерогенное действие бисфосфонатов связано с их прямым воздействием на стенку сосудов. Они сенситизируют макрофаги к апоптозу, предотвращая образование пенистых клеток, блокируя захват ими ЛПНП, нарушают репликацию и функцию клеток, блокируя семейство Ras/Rho-протеинов. Таким образом, бисфосфонаты ингибируют атеросклероз и остеопороз.

Статины имеют различные плейотропные эффекты, кроме снижения уровня холестерина. Благоприятное действие статинов на атеросклеротический процесс связано со снижением ЛПНП. Кроме того, статины модулируют различные аспекты атерогенеза. Они стабилизируют атеросклеротические бляшки, снижая уровень металлопротеаз, окисленного ЛПНП и активность макрофагов. Статины улучшают функцию эндотелия за счет увеличения продукции оксида азота путем повышения экспрессии cNOS. Они также обладают антивоспалительными свойствами, влияя на различные звенья воспалительного каскада. Терапия статинами снижает экспрессию макрофагального колониестимулирующего фактора и ИЛ-6, моноцитарную инфильтрацию, экспрессию цитокинов и молекул адгезии. Статины блокируют захват окисленного ЛПНП и образование супероксид-аниона. Таким образом, статины модулируют атерогенез за счет различных механизмов.

Но также статины стимулируют образование костной ткани. In vitro статины повышают количество остеобластов и степень образования костной ткани. Введение симвастатина крысам повышает объем трабекулярной костной ткани. Эти эффекты коррелируют с повышением экспрессии костного морфогенного белка-2 в остеобластах мышей, леченных статинами. Данные примеры иллюстрируют положительный эффект статинов на костное ремоделирование.

Таким образом, и бисфосфонаты, и статины влияют на атеросклероз и резорбцию костной ткани, что подтверждает сходство патогенезов этих двух процессов.

Читайте также: