Периодическая болезнь армян суставная форма анализы

К одним из наиболее труднодиагностируемых и редких аутосомно-рецессивных (генетическая мутация) заболеваний относят армянскую болезнь. Аутосомно-рецессивный тип наследования означает, что человек заболеет лишь в том случае, если мутантный ген он унаследует и от отца, и от матери. При этом ни отец, ни мать болезнью не страдали, лишь являются носителями гена. У нее есть и другие названия: периодическая болезнь (ПБ), семейная средиземноморская болезнь, болезнь Реймана.

Специфика заболевания очень своеобразная – в 84% случаев ею страдают армяне, евреи (преимущественно сефарды) и арабы. Причем в основном те, чьи предки старались придерживаться чистоты линии и предпочитали заключать браки с членами родовитых семейств из своей общины. Больше всего носителей мутантного гена встречается среди сефардов: от 1:250 до 1:2000. Среди армян их меньше: от 1:100 до 1:1000.

Специфика ПБ

Причина проблемы – в точечной мутации гена MEFV, который кодирует белок маренострин. Маренострин стимулирует выработку противовоспалительных биологически активных химических в-в, которые передают нервный импульс от одной клетки к другой. Тем самым он непосредственно участвует в регуляции воспалительных процессов.

Мутация приводит к чересчур быстрой выработке противовоспалительных веществ, а также провоцирует активность ряда внутриклеточных процессов. В результате происходит точечная аминокислотная замена и начинается воспаление.

Это интересно! Мутация М680I характерна для армян, а две другие встречаются у прочих этнических групп.

Симптоматика

Основная сложность диагностирования заболевания как в его редкости, так и в отсутствии специфических симптомов. ПБ проявляется как приступы. Их периодичность может достигать 12 и более в год, а промежуток между ними в среднем составляет 3-4 недели.

Тем не менее есть несколько характерных признаков периодической болезни:

• Лихорадка (от 12 часов до 3-х суток). При этом температура поднимается до 39-40 градусов и выше. Одновременно человек испытывает острая боль в районе живота. По этой причине средиземноморскую болезнь часто путают с приступом аппендицита и даже проводят операцию;
• Лихорадка, сопровождаемая просто болью в животе, а также тошнотой и рвотой;
• Острая боль в грудной клетке;
• Воспаление коленного сустава (артрит) с большим скопление жидкости (выпота);
• Рожеподобная сыпь в области голеней, либо стоп;
• Отек мошонки;
• Головная боль, проблемы со сном, шум в ушах, голове, фотофобия (светобоязнь).

Около 90% людей с ПБ сталкиваются с приступами в возрасте до 20 лет. Из них свыше 50% – в возрасте до 10 лет (мальчики чаще). Приступ начинается внезапно и заканчивается так же. Боль в животе проявляется в 90% всех случаев.

В чем главная опасность ПБ?

Болезнь может сопровождаться всего несколькими приступами, либо навсегда исчезнуть после одного. Но такое бывает нечасто. А поскольку симптомы болезни часто напоминают симптомы других заболеваний, то страдающие недугом люди подвергаются риску получить неправильный диагноз и годами лечить несуществующий недуг (например, воспаление мочеполовой сферы, сердечно-сосудистую систему, панкреатит и т. д.).

Если диагноз поставлен неверно, лечение положительных результатов не дает, а лишь ухудшает состояние пациента. Самое печальное, что средиземноморская армянская болезнь без должного лечения вызывает очень серьезное осложнение – амилоидоз. Это поражение почек, при котором человека может спасти только трансплантация здоровой почки.

Причины, провоцирующие приступы болезни

Хотя болезнь еще плохо изучена, специалисты считают, что есть ряд определенных факторов, провоцирующих приступы. К ним относят:

• перемены в климате (например, смена сезонов);
• алкогольные напитки;
• инфекции;
• недостаток, либо переизбыток определенных пищевых веществ в рационе (алиментарные заболевания).

Последние исследования в области здравоохранения привели к интересному открытию – некоторые специалисты считают, что главная причина приступов ПБ кроется в психосоматике. Было установлено, что почти 95% пациентов есть все признаки так называемой маскированной депрессии: она проявляется не в нарушениях психики, а в головных, мышечных, брюшных болях и болях в суставах.

Методы лечения

Напоминаем, что на нашем сайте вы можете купить Колхицин, который большинством специалистов признан лучшим и наиболее эффектинвным средством против армянской болезни.

• Болевой синдром
• Боль в грудной клетке
• Боль в животе
• Боль в суставах
• Высыпания на коже
• Лихорадка
• Нарушение дыхания
• Нарушение сердечного ритма
• Ограничение подвижности сустава
• Одышка
• Отечность сустава
• Повышенная температура
• Покраснение кожи над пораженным суставом
• Рвота
• Ригидность мышц брюшины
• Тошнота

Периодическая болезнь (син. семейная средиземноморская лихорадка, рецидивирующий полисерозит, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь) – генетически обусловленное заболевание. Отличительной чертой такой болезни является то, что он диагностируется только у жителей средиземноморского региона и стран Азии. Это означает, что в основную группу риска входят армяне и арабы, греки и испанцы, итальянцы и евреи-сефарды. У представителей иных национальностей патология диагностируется лишь в единичных случаях.

Главная причина болезни скрывается в мутации гена, локализующегося в 16 хромосоме. В некоторых ситуациях к такому нарушению приводит мутировавший ген в 19 хромосоме. В любом случае наблюдается аутосомно-рецессивный тип наследования.

Клиническая картина включает в себя большое количество признаков, среди которых:

• болевые ощущения в животе;
• лихорадочное состояние;
• болезненность и отечность суставов.

Диагноз ставится клиницистом после изучения семейного анамнеза и информации, полученной в ходе анализа клинической картины. Вспомогательным критерием выступает национальность больного.

Периодическая армянская болезнь в настоящее время считается неизлечимой. Тем не менее применяются консервативные методики терапии, направленные на поддержание нормального самочувствия больного и устранение симптоматики.

Согласно международной классификации заболеваний десятого пересмотра периодическая болезнь или амилоидоз имеет собственное значение, а именно код по МКБ-10 – D89.8.

Этиология

Периодическая болезнь считается довольно распространенной патологией – с подобным диагнозом живет примерно 20% людей земного шара. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Что касается половой принадлежности, то в равной части поражает как мальчиков, так и девочек.

Примечательным является то, что фактор национальности играет очень важную роль в формировании этого заболевания. Частота встречаемости у различных этносов, относящихся к средиземноморскому региону, несколько отличается. Например, наиболее часто такой патологический процесс диагностируется у:

• турок;
• армян;
• арабов;
• евреев-сефардов.

Намного реже аналогичный диагноз ставят:

• грекам;
• итальянцам;
• испанцам.

В качестве наиболее частой причины того, что формируется такая семейная болезнь, выступает мутирование гена MEFV, который находится в 16 хромосоме. Этот ген отвечает за кодирование белка маренострина, который, в свою очередь, выступает регулятором воспалительных реакций и первичного иммунного ответа.

Помимо этого, зарегистрированы случаи, когда некоторые формы заболевания обуславливаются присутствием дефектов в генах, располагающихся в 19 хромосоме. Однако в настоящее время клиницистам не удалось их с точностью дифференцировать.

Классификация

Периодическая болезнь обладает четырьмя вариантами протекания, отчего делится на такие формы:

• абдоминальная;
• торакальная;
• суставная;
• псевдомалярийная.

Каждый из типов болезни обладает собственной клинической картиной.

Симптоматика

Основным симптомом патологии выступает сочетание:

• повышения температуры тела;
• болевого синдрома различной степени выраженности и локализации.

При абдоминальной форме в качестве дополнительных внешних признаков выступают:

• опоясывающие болевые ощущения в животе;
• лихорадка;
• ригидность мышц брюшины;
• тошнота, приводящая к частым рвотным позывам.

Такие симптомы сохраняются примерно несколько суток, после чего самостоятельно понижают степень своей выраженности.

Торакальный вариант протекания представлен:

• одышкой;
• болезненностью в грудной клетке;
• нарушениями ЧСС;
• нарушением дыхательной функции.

Зачастую длительность такой симптоматики составляет 7-10 суток, после чего она постепенно утихает.

У суставной формы периодической болезни симптомы будут объединять в себе:

• отечность и болезненность суставов;
• покраснение кожного покрова, расположенного над пораженным сегментом;
• ограничение подвижности больной конечности;
• формирование контрактур.

Такие внешние признаки сохраняются на протяжении 2–4 недель.

Псевдомалярийная форма выражается только в приступах лихорадки, продолжающихся от 3 до 7 суток. Затем температурные показатели нормализуются. При этом симптомов со стороны иных внутренних органов и систем не наблюдается.

Клиницисты отмечают, что наиболее часто клинка такого заболевания включает в себя несколько типов патологии – изолированно каждая форма протекает крайне редко. У каждого пятого пациента вышеуказанные симптомы дополняются:

• высыпаниями по типу крапивницы;
• папулезной сыпью;
• рожеподобным воспалением;
• иными дерматологическими проявлениями.

Вышеуказанная симптоматика характерна для течения подобного заболевания как у взрослых, так и у детей. Игнорирование таких клинических проявлений приведет к развитию большого количества осложнений со стороны жизненно важных органов, например, почек.

Диагностика

С установлением правильного диагноза могут возникнуть сложности, так как патология характеризуется широким спектром клинических проявлений, практически все из которых неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за признаки иных болезней. Именно по этой причине диагностика должна в обязательном порядке носить комплексный подход.

В первую очередь клиницист должен самостоятельно выполнить несколько манипуляций:

• изучить семейный анамнез;
• собрать и проанализировать жизненный анамнез больного, в частности, выяснить его национальность;
• детально осмотреть больного;
• тщательно опросить пациента, что нужно для составления полной симптоматической картины. Например, уточнить время появления и характер выраженности клинических проявлений.

В дополнение могут потребоваться общие лабораторные исследования и инструментальные процедуры, назначаемые в индивидуальном порядке для каждого пациента. При этом врач основывается на жалобах человека.

С точностью диагноз ставится только после того, как будет проведен генетический анализ.

Дифференциальная диагностика направлена на то, чтобы отличить такую болезнь от:

Лечение

Периодическая болезнь в настоящее время является неизлечимым заболеванием, поскольку оно напрямую связано с генетическим нарушением. Консервативные методики терапии направлены в основном на купирование клинических проявлений.

В подавляющем большинстве ситуаций клиницисты выписывают пациентам следующие препараты:

• жаропонижающие средства;
• нестероидные противовоспалительные вещества;
• анальгетики;
• наркотические обезболивающие лекарства.

Во избежание развития осложнений, в частности, со стороны почек, пациентам рекомендовано регулярно проходить процедуру гемодиализа.

Лечение периодической болезни другими методиками не проводится.

Возможные осложнения

При отсутствии адекватной поддерживающей терапии, а также на фоне того, что периодическая болезнь не имеет собственных специфических симптомов, подобное расстройство очень часто приводит к таким последствиям:

Вышеуказанные осложнения в среднем возникают у каждого третьего пациента.

Профилактика и прогноз

На фоне того, что наблюдается семейная и национальная предрасположенность к такому заболеванию, предупредить его развитие невозможно. Профилактическим мероприятием выступает ДНК-диагностика, которая, по сути, является единственным возможным способом выявить болезнь.

Доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит обладает индивидуальным прогнозом, который в большей части зависит от присутствия или отсутствия такого осложнения, как амилоидоз.

Зачастую, несмотря на тяжелые приступы заболевания, наблюдается благоприятный исход. Это обуславливается тем, что в межприступный период пациенты чувствуют себя вполне нормально, а длительность жизни практически не сокращается. В то же время выживаемость резко снижается из-за появления последствий.

Периодическая болезнь – генетическая патология, характеризующая нарушением регуляции воспалительных процессов, особенно в области серозных (брюшины, плевры) и синовиальных оболочек. Проявления этого заболевания различны, чаще всего регистрируются боли в животе (картина острого перитонита), нарушения со стороны плевральной полости, приступы лихорадки, болезненность и отечность суставов. Диагностика производится на основании клинической картины, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов, вспомогательную роль играет определение национальности больного. Лечение периодической болезни только симптоматическое и поддерживающее, специфической терапии на сегодняшний момент не существует.

• Причины периодической болезни
• Классификация и симптомы периодической болезни
• Диагностика и лечение периодической болезни
  • Прогноз и профилактика периодической болезни
• Цены на лечение

Общие сведения

Причины периодической болезни

Долгое время этиология и патогенез периодической болезни оставались неизвестными, лишь достижения современной генетики позволили больше узнать об этом заболевании. Наиболее часто причиной данной патологии являются мутации гена MEFV, расположенного на 16-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием маренострин (другое название – пирин), который выполняет функции одного из центральных регуляторов воспалительной реакции и первичного иммунного ответа. Маренострин тормозит дегрануляцию нейтрофилов и угнетает их адгезивные свойства, тем самым ослабляя и ингибируя чрезмерную реакцию иммунной системы. При периодической болезни миссенс-мутации гена MEFV приводят к изменению структуры маренострина, тем самым нарушая его функции. Это снижает порог дегрануляции нейтрофилов, что облегчает развитие острых воспалительных реакций и формирует клиническую картину периодической болезни.

Кроме того, дефекты маренострина приводят к каскадным патологическим реакциям в иммунной системе и организме в целом. Значительно уменьшается активность ингибитора одного из компонентов системы комплемента – С5а. Последний постепенно накапливается в серозных оболочках, а при достижении высоких концентраций провоцирует бурную воспалительную реакцию. Это обстоятельство объясняет определенные свойства периодической болезни – преимущественное поражение серозных оболочек, а также сезонность заболевания (для накопления достаточных концентраций С5а необходимо несколько месяцев). В некоторых случаях для периодической болезни характерно также раннее развитие амилоидоза, однако его патогенез остается неясным.

Все вышеперечисленные процессы возникают при наличии у человека двух аллелей дефектного гена MEFV, то есть у гомозигот, так как периодическая болезнь является аутосомно-рецессивным заболеванием. Существует теория, согласно которой гетерозиготы из-за снижения ингибирования адгезивных свойств гранулоцитов обладают повышенной резистентностью к бактериальным инфекциям. Отчасти это может объяснить столь высокую встречаемость патологической формы гена и его носительства среди этносов средиземноморского региона. Кроме того, существуют указания, что некоторые формы периодической болезни обусловлены дефектом генов на 19-й хромосоме, однако точно идентифицировать их пока не удалось.

Классификация и симптомы периодической болезни

Клиническая картина периодической болезни отличается большим разнообразием, однако причины этого пока достоверно неизвестны – предполагается взаимосвязь между отдельными типами мутаций и формами заболевания. Удалось выяснить, что, например, амилоидоз, в среднем поражающий 30-35% больных, намного чаще возникает у арабов и турок, нежели у армян. Постоянным симптомом периодической болезни (наблюдается в 99% случаев) является выраженная лихорадка, которая не купируется традиционными жаропонижающими средствами и антибиотиками. В зависимости от клинической формы заболевания повышение температуры тела может сочетаться с другими проявлениями. На сегодняшний день выделяют четыре основные клинические формы периодической болезни: абдоминальную, торакальную, суставную и псевдомалярийную.

Суставная форма периодической болезни характеризуется развитием отеков и болезненности нескольких (реже – одного) суставов, резким покраснением кожи на пораженной области. Симптомы сохраняются на протяжении 2-4 недель, артралгия может наблюдаться в течение нескольких месяцев. При этом каких-либо постоянных нарушений в суставах (ограничение подвижности, контрактуры) при периодической болезни не возникает. Псевдомалярийная форма заболевания характеризуется приступами сильной лихорадки длительностью 3-7 дней, после чего температура тела больного приходит в норму. Никаких проявлений со стороны других органов на начальных этапах развития патологии при этом не определяется.

По данным медицинской статистики, изолированные клинические формы (абдоминальная, торакальная и другие) имеют место примерно в 20% случаев периодической болезни. Намного чаще встречается сочетание нескольких клинических типов патологии (торакальной и суставной, лихорадки на фоне абдоминальных симптомов). При отсутствии лечения периодической болезни примерно у трети больных развивается амилоидоз почек, который приводит к хронической почечной недостаточности и уремии. В 20% случаев на фоне вышеперечисленных проявлений могут отмечаться дерматологические симптомы: папулезная сыпь, крапивница, рожеподобное воспаление. Редко при периодической болезни развиваются асептические менингиты и перикардиты, а также воспаление яичек (орхит).

Диагностика и лечение периодической болезни

В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV – M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными – для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс при плеврите устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ.

Прогноз периодической болезни в значительной степени зависит от наличия или отсутствия амилоидоза. Если его нет, несмотря на тяжелые приступы заболевания, прогноз благоприятный, поскольку в межприступный период больные чувствуют себя удовлетворительно, продолжительность жизни практически не сокращается. В случае развития амилоидоза на фоне периодической болезни выживаемость пациентов резко снижается из-за поражения почек. Риск возникновения амилоидоза уменьшается при ранней диагностике средиземноморской семейной лихорадки и своевременно начатом лечении колхицином. Профилактика периодической болезни возможна только в рамках пренатальной диагностики, которая рекомендуется в тех случаях, когда у обоих родителей имеется подозрение на носительство дефектной формы гена MEFV.

Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное сред

Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное среди представителей древних народов Средиземноморья. Наиболее часто периодическая болезнь (ПБ) встречается у евреев-сефардов, армян, арабов, греков, турков, народов Кавказа и т. д., отсюда другие названия заболевания. Встречаемость ПБ среди евреев-сефардов по разным данным составляет от 1:250 до 1:2000 (частота носительства мутантного гена от 1:16 до 1:8), среди армян — от 1:100 до 1:1000 (частота носительства — от 1:7 до 1:4).

Среди 15 детей с ПБ, наблюдавшихся в Российской детской клинической больнице (РДКБ) в течение последних лет, 8 были армянами, 4 — дагестанцами, 1 — грек, 1 — с чеченскими и еврейскими корнями, 1 — русский.

Этиология и патогенез

В основе ПБ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при ПБ, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.

ПБ протекает в виде приступов, основой которых является спонтанная или спровоцированная дегрануляция нейтрофилов с выбросом медиаторов и развитием асептического воспаления преимущественно на серозных и синовиальных оболочках. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков (СРБ — С-реактивный реактивный белок, SAA — сывороточный белок амилоида А и др.). Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки.

Клиническая картина и течение

Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки. Лихорадке могут сопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифического воспаления в серозных и синовиальных покровах. В зависимости от пенетрантности генов эти синдромы могут быть изолированными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Любая атака сопровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ и других воспалительных белков, повышением a- и b-фракции глобулинов, снижением активности миелопероксидазы нейтрофилов. Вне приступа дети чувствуют себя хорошо, лабораторные показатели постепенно нормализуются.

Длительность лихорадочного и абдоминального вариантов ПБ обычно составляет от 1 до 3 дней, реже удлиняется до 1–2 нед.

Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста.

Торакальный вариант с плевральным синдромом встречается реже — около 40% случаев, изолированно — в 8%, в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%. При торакальном варианте развивается одно-двусторонний плеврит со стерильным выпотом. Длительность этого синдрома — 3–7 дней. Как правило, таким больным ошибочно устанавливается диагноз плеврита или плевропневмонии.

Кожные изменения во время приступа ПБ встречаются в 20–30% случаев. Наиболее типичной является рожеподобная сыпь, но могут встречаться пурпурные высыпания, везикулы, узелки, ангионевротические отеки. Иногда клинически ПБ протекает подобно аллергической реакции вплоть до отека Квинке и крапивницы.

Другими проявлениями ПБ могут быть головная боль, асептический менингит, перикардит, миалгия, гепатолиенальный синдром, острый орхит.

Манифестация заболевания может приходиться на различный возраст. Описаны случаи довольно позднего манифестирования ПБ, после 20–25 лет. По нашим наблюдениям, у большинства больных первый приступ ПБ отмечался в возрасте 2–3 лет (9 пациентов), у 1 — с рождения, у 2 — в 0,5–1,5 года, у 2 — в 4–5 лет, у 1 — в 11–12 лет.

Частота и периодичность приступов варьируются у разных больных в широких пределах: от нескольких раз в неделю до 1–2 раз в несколько лет. У большинства больных приступы имеют довольно стабильный ритм. Однако в литературе описаны случаи, когда приступы могли прекратиться на несколько лет или, наоборот, возобновиться после длительного перерыва под воздействием внешних факторов (смена места жительства, женитьба или замужество, рождение ребенка, служба в армии и др.). У наших пациентов периодичность приступов была довольно постоянной: у 1-го — 2 раза в нед, у 4-х — 1 раз в нед, у 5-ти — 1 раз в 2–3 нед, у 2-х — 1 раз в мес, у 1 — 1 раз в 2–3 мес, у 1-го — 1 раз в 6–12 мес.

Через некоторое время от начала манифестации у большинства больных отмечается гепатомегалия, которая, по нашим наблюдениям, может варьироваться от +1 до +5 см. Постепенно развивается и спленомегалия, величина которой у некоторых пациентов достигала +7 см. Однако увеличение печени и селезенки выявляется не у всех больных. Очевидно, эти процессы зависят от частоты и количества перенесенных приступов и развития амилоидоза.

Амилоидоз как осложнение периодической болезни

Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — собирательное понятие, включающее группу заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением белков в виде характерных амилоидных фибрилл. Эти нерастворимые фибриллярные белки могут быть локализованы в одном специфическом месте или могут быть распространены в различных органах, в том числе таких жизненно важных, как почки, печень, сердце и др. Такое накопление приводит к органной дисфункции, недостаточности органа и в конечном итоге смерти.

Структура амилоида идентична при всех его типах и представляет собой жесткие неразветвляющиеся фибриллы диаметром около 10 нм, обладающие складчатой β-кросс-конформацией, благодаря которой возникает эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете при окраске Конго-красным. Окраска щелочным Конго-красным является наиболее распространенным и доступным методом выявления амилоида.

Амилоид состоит из фибриллярных белков (фибриллярный компонент, F-компонент) и гликопротеидов плазмы крови (плазменный компонент, P-компонент). Предшественники F-компонента различаются при различных видах амилоидоза (на сегодняшний день известно до 30 белков-предшественников, они определяют тип амилоидоза); предшественник Р-компонента один — сывороточный амилоидный Р-компонент (SAP), схожий с α-глобулином и СРБ.

Фибриллы амилоида и плазменные гликопротеиды образуют комплексные соединения с хондроитинсульфатами ткани с участием гематогенных добавок, среди которых основными являются фибрин и иммунные комплексы. Связи между белковыми и полисахаридными составляющими в амилоидном веществе особо прочные, что объясняет отсутствие эффекта при воздействии на амилоид различных ферментов организма, т. е. амилоид нерастворим.

При ПБ основой формирования фибриллярного компонента амилоида является сывороточный острофазовый белок SAA. SAA является a-глобулином, близким по своим функциональным свойствам к СРБ. SAA синтезируется клетками разных типов (нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами), его количество повышается во много раз при воспалительных процессах и опухолях. У человека выделено несколько типов SAA, и только фрагменты некоторых из них входят в состав амилоидных фибрилл, что, возможно, объясняет развитие амилоидоза только у части больных, несмотря на повышенную выработку SAA. Из сывороточного SAA-предшественника в тканях образуется АА-белок (белок амилоида А), который и является основой амилоидных фибрилл. Поэтому тип амилоидоза, развивающегося при ПБ, называется АА-амилоидоз.

Таким образом, основой развития амилоидоза при ПБ является избыточное образование белка-предшественника SAA. Но для образования амилоидного белка необходимы клетки, которые будут его синтезировать — амилоидобласты. Эту функцию выполняют в основном макрофаги-моноциты, а также плазматические клетки, фибробласты, ретикулоциты и эндотелиальные клетки. Макрофаги перерабатывают АА-белок в полноценные амилоидные фибриллы на своей поверхности и откладывают его в межуточной ткани. Поэтому наибольшее накопление амилоида при ПБ отмечается в органах, где макрофаги занимают фиксированное положение: почки, печень, селезенка. Постепенно все увеличивающиеся отложения амилоида приводят к сдавливанию и атрофии паренхиматозных клеток, склерозу и недостаточности органа.

Амилоидоз при ПБ болезни развивается по различным данным у 10–40% больных. Некоторые пациенты, несмотря на довольно частые приступы, не развивают амилоидоз вовсе. Вероятно, развитие амилоидоза зависит от особенностей строения белка-предшественника у данного пациента и генетической способности макрофагов синтезировать амилоид.

Несмотря на то, что амилоидоз может развиваться в любом органе и ткани, амилоидное поражение почек играет определяющую роль для прогноза и жизни больного ПБ. При развитии АА-амилоидоза почки поражаются в 100% случаев.

В почках роль амилоидобластов выполняют мезангиальные и эндотелиальные клетки.

В процессе отложения амилоида в почечной ткани и вызванного им поражения органа можно проследить определенную стадийность. Выделяют 4 стадии амилоидоза почек: латентную (диспротеинемическую), протеинурическую, нефротическую (отечную) и уремическую (азотемическую).

В латентную стадию изменения в почках незначительны. Отмечаются нарушения гломерулярного фильтра в виде очагового утолщения, двухконтурности мембраны и аневризм ряда капилляров. В гломерулах амилоида нет или он обнаруживается не более, чем в 25% клубочков.

Ведущим в патогенезе этой стадии амилоидоза является значительный синтез и повышение в плазме крови концентрации белков-предшественников амилоидоза, т. е. диспротеинемия. Клинически у детей на фоне приступов ПБ может развиваться гипохромная железодефицитная анемия, гиперпротеинемия, диспротеинемия с увеличением глобулинов α₂, β и γ, отмечается высокое содержание фибриногена и сиалопротеинов. Характерны увеличение и уплотнение печени и селезенки.

Изменения в моче поначалу отсутствуют или носят транзиторный характер, однако со временем протеинурия становится постоянной и более выраженной, часто наблюдается микрогематурия и цилиндрурия. Появление постоянной протеинурии характеризует переход во вторую, протеинурическую, стадию.

В протеинурической стадии амилоид появляется не только в пирамидах, но и в половине клубочков почек в виде небольших отложений в мезангии, отдельных капиллярных петлях, а также артериолах. Отмечается выраженный склероз и амилоидоз стромы, сосудов, пирамид и интермедиарной зоны, что приводит к атрофии многих глубокорасположенных нефронов.

Продолжительность этой стадии, как и предыдущей, колеблется от нескольких месяцев до многих лет. По мере нарастания тяжести амилоидоза усугубляются лабораторные показатели выраженной активности процесса: значительная протеинурия и диспротеинемия, гиперфибриногенемия, СРБ, гиперкоагуляция. Дальнейшее отложение амилоида в почечной ткани и нарастающая протеинурия приводят к развитию отечного синдрома, появление которого свидетельствует о переходе заболевания в третью, отечную, стадию.

В отечную (нефротическую) стадию амилоидоза количество амилоида в почках увеличивается. Пораженными оказываются более чем 75% гломерул. Прогрессирует склероз интерстиция и сосудов, в пирамидах и интрамедиарной зоне склероз и амилоидоз имеют выраженный диффузный характер.

Клинически эта стадия амилоидоза представлена полным нефротическим синдромом, хотя иногда может наблюдаться неполный (безотечный) нефротический синдром. Протеинурия становится массивной и, как правило, неселективной; нарастают циллиндры. Гематурия бывает редко и, как правило, незначительна. Нарастают гепатоспленомегалия, гипопротеинемия, усиливаются диспротеинемия с дальнейшим повышением уровня α₁-, α₂-, и γ-глобулинов, гиперфибриногенемия, гиперлипемия. Со временем появляется артериальная гипертензия, нарастает азотемия, прогрессирует почечная недостаточность.

Уремическая (азотемическая) стадия развивается в финале заболевания. В связи с нарастающим амилоидозом и склерозом наблюдаются гибель большинства нефронов, их замещение соединительной тканью, развивается ХПН (хроническая почечная недостаточность).

Клиническими особенностями ХПН при амилоидозе, отличающими ее от ХПН вследствие других заболеваний, является сохранение нефротического синдрома с массивной протеинурией, часто определяются большие размеры почек, характерно развитие гипотензии.

Часто выражен ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) в виде пурпуры, носовых, желудочных и кишечных кровотечений. Возможны тромбозы почечных сосудов с развитием инфарктов ишемического или геморрагического типа.

Мы наблюдали развитие амилоидоза у 4-х детей с ПБ (26% наблюдаемых больных). Транзиторная протеинурия у них появлялась на 7–8 год от манифестации заболевания, через 2–3 года она принимала постоянный характер. У 2-х детей через 1,5–2 года после установления постоянной протеинурии развился нефротический синдром, который у одного ребенка перерос в ХПН.

Развитие амилоидоза в определенной степени зависит от количества перенесенных ребенком приступов ПБ. Среди наших пациентов амилоидоз почек выявлялся у тех, кто перенес более 130–150 приступов, тогда как у детей с меньшим количеством приступов признаков амилоидоза и поражения почек не отмечалось. Причем дети с нефротическим синдромом перенесли наибольшее число приступов — около 240 и 260. Следует отметить, что подобная закономерность не является абсолютной и амилоидоз может развиться и при меньшем количестве приступов ПБ.

Диагностика периодической болезни и амилоидоза

При типичном течении периодической болезни ее диагностика не представляет трудностей. Наибольшая проблема заключается в незнании большинством врачей этой патологии, что приводит к плохой выявляемости даже при наличии симптомов.

Диагностика ПБ основывается на 5 пунктах.

При постановке диагноза ПБ в большинстве случаев у врача возникает настороженность в отношении амилоидоза. Но часто первые подозрения на АА-амилоидоз могут возникнуть у педиатра при лечении больных с нефротическим синдромом, резистентных к стандартной глюкокортикоидной терапии.

Только изучение материалов биопсии с обязательным окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз АА-амилоидоза. Помимо этого для диагностики можно использовать специфические антитела к АА-фибриллам. Наиболее достоверной является биопсия почки. Частота выявления АА-амилоидоза в этом случае достигает 90–100%. Чем более распространен процесс, тем больше вероятность выявления АА-амилоида в других местах (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — слизистая и подслизистая, слизистая десны, прямая кишка, жировая биопсия). Наиболее информативной среди непочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ и прямой кишки, при которой вероятность выявления амилоида составляет 50–70%.

Лечение

При периодической болезни основой терапии является назначение колхицина. Колхицин обладает антимитотическим эффектом в отношении амилоидобластов при периодической болезни — макрофагов и стабилизирует мембрану нейтрофилов, препятствуя выбросу пирина. Колхицин назначается пожизненно в дозе 1–2 мг/сут. Он хорошо переносится, иногда возникают диспептические явления, которые не требуют полной отмены препарата. Колхицин в большинстве случаев полностью предотвращает появление приступов ПБ или значительно снижает их частоту и выраженность, предотвращает развитие амилоидоза почек, снижает выраженность его проявлений. При почечной недостаточности дозу снижают исходя из степени снижения клубочковой фильтрации. Препарат может быть временно отменен при острых инфекциях у ребенка.

Нами наблюдался мальчик, который был направлен в РДКБ с генетически установленным диагнозом периодической болезни в возрасте 16 лет. Приступы ПБ отмечались у него с 4-летнего возраста, протекали с периодичностью 1 раз в 2–3 нед в виде лихорадки с абдоминальным болевым синдромом, 1–2-кратной рвотой, головной болью и выраженной слабостью. Приступы длились около суток, затем в течение 1–2 дней была столь выраженная слабость, что мальчик не мог встать с постели, не посещал школу. Признаков амилоидоза не выявлялось.

В РДКБ ребенку был назначен колхицин в дозе 2 мг/сут. За последующие 2 года наблюдения число приступов резко снизилось до 1–2 раз в год, а в течение последних 10 месяцев не было ни одного. Сейчас юноша успешно обучается в вузе, живет в общежитии в другом городе, чувствует себя хорошо.

В лечении ПБ и профилактике амилоидоза необходима организация правильного питания ребенка. Увеличение общего количества белка в рационе стимулирует амилоидогенез, тогда как белок печени и мышцы сердца ингибируют его. Рекомендуется диета со сниженным на 50% содержанием животного (особенно казеина) и растительного белков и увеличением продуктов, содержащих крахмал. Диета должна быть достаточно обогащенной фруктами, овощами и другими шлакогонными продуктами. Белок предпочтительнее давать ежедневно (100 г печени, сырой или кулинарно обработанной). Печень употребляют годами, в виде повторных многомесячных курсов. Используют гепатотропные препараты повторными курсами: по 2–4 мес Эссенциале, Липоевую кислоту.

Прогноз

При своевременной постановке диагноза и назначении колхицина прогноз ПБ благоприятен.

При отсутствии терапии наибольшую опасность представляет развитие почечного амилоидоза, который, по сути, является единственной причиной смерти больных с ПБ. Анализ заболеваемости у взрослых и детей показывает, что при естественном течении периодической болезни приблизительно у 50% больных терминальная стадия почечной недостаточности развивается через 5 лет от момента появления протеинурии, у 75% — в течение 10 лет.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва