Подзолкова папилломавирусная инфекция в акушерстве и гинекологии

В статье представлены особенности взаимодействия вируса папилломы человека (ВПЧ) с иммунной системой, сделан акцент на особую актуальность ВПЧ-инфекции во время беременности и риск развития папилломавирусной патологии у детей. Приведены данные собственног

The article presents the features of interaction of human papilloma virus (HPV) with the immune system, emphasizes the special relevance of HPV infection during pregnancy and the risk of papillomavirus pathology in children. The data of own research of frequency of occurrence of HPV-associated pathology of extragenital localization in pregnant women with the diagnosis of anogenital warts were presented.

Последовательная и целостная картина эпидемиологии и патогенеза ПВИ, сложившаяся в течение последних двух десятилетий, более четко представляется в отношении женщин, нежели мужчин [11]. ПВИ у них регистрируют в 40%, 70% и более 90% случаев рака вульвы, влагалища и шейки матки соответственно, являющихся второй по значимости причиной смерти женщин во всем мире [11–14]. В последнее время с раком цервикального канала шейки матки (95%) связывают около 20 типов ВПЧ, среди них наиболее часто выявляются ВПЧ 16-го типа (50%) и ВПЧ 18-го типа (10%) [15]. Необходимо отметить, что помимо ВПЧ в развитии онкогенной трансформации определяющую роль играет целый ряд сопутствующих факторов. Здесь прежде всего следует выделить сопутствующие инфекционные заболевания аногенитальной области. Неблагоприятна, особенно в плане развития цервикальных дисплазий, сочетанная персистенция ВПЧ с ВПГ 2-го типа, ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, хламидиями и микоплазмами. Особое значение, как уже было сказано выше, в возникновении инфекции, тяжести ее течения, исходе, качестве и контроле процесса терапии больных с патологией кожи и урогенитального тракта, обусловленными ВПЧ, имеет характер иммунного ответа [16].

Одной из особенностей ВПЧ-инфекции урогенитального тракта считается ее широкое распространение среди молодых женщин репродуктивного возраста, преимущественно до 25 лет [17], что обусловлено низкой сексуальной культурой населения, частой сменой половых партнеров, незащищенным сексом, вредными привычками (курение, токсикомания, алкоголизм). Отмечается рост заболеваемости детей препубертатного возраста и подростков аногенитальными бородавками, что частично можно объяснить увеличением числа детей, рано начинающих половую жизнь. По данным социологических опросов наличие половых контактов в своей жизни отметили около 15% девочек и 22% мальчиков, при этом 50% из них указали, что первый половой контакт был совершен в возрасте до 15 лет, а у 5% девочек и 20% мальчиков — до 12 лет [16]. Вместе с тем отмечено, что у подростков и молодых женщин чаще и быстрее происходит самопроизвольная элиминация ВПЧ (до 80% случаев) и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. По результатам исследований, среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев (CDC, 1999). По наблюдениям С. И. Роговской и В. Н. Прилепской (2006) у каждой второй пациентки в возрасте 18–25 лет этот период увеличивается до 1,5–2 лет.

Особую актуальность ВПЧ-инфекция приобретает во время беременности, при этом частота регистрации всех типов ВПЧ у беременных женщин составляет 30–65%, а типов высокого онкогенного риска — 20–30% [18].

Основная особенность беременности заключается в том, что плод по отношению к матери является генетически наполовину чужеродным (полуаллогенным) организмом, который до положенного срока не отторгается. Аллогенность плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, который развивается с первых часов после зачатия и действует до развития родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения на всех этапах его развития [19].

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и формируется как за счет продуктов эндокринной системы, так и за счет определенных изменений системных и местных иммунных реакций, выработавшихся в процессе эволюции для защиты полуаллогенного плода от иммунной системы матери: отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов системы HLA класса I и II; сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток 2-го типа и иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеобразный иммуносупрессивный фон в организме матери [20].

Таким образом, само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в течение всей беременности в фетоплацентарном комплексе.

В такой ситуации ПВИ является не только высоким риском развития ВПЧ-ассоциированной патологии на фоне физиологического иммунодефицита, но и возможности передачи ее от матери к ребенку во время родов [21]. В 1989 г. доказана вертикальная передача вируса, что подтверждают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных и у детей, рожденных от матерей — носителей ВПЧ [22]. Возможный риск колеблется по данным разных авторов от 3% до 80% [23]. Данный разброс объясняется различиями в методике проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление ДНК ВПЧ. При этом ПВИ может передаваться трансплацентарно и интранатально (в частности, ВПЧ 6-го и 11-го типа). Риск инфицирования прямо пропорционален тяжести инфекции (количеству вирусных частиц) и времени безводного промежутка в родах, однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что родоразрешение путем кесарева сечения не снижает риск инфицирования плода, что свидетельствует о преимущественно внутриутробном его заражении [22]. Интранатальное инфицирование может приводить к ювенильному рецидивирующему респираторному папилломатозу (частота составляет 1,7–2,6 на 100 000 детей и 1 на 1500 родов среди женщин с генитальной ПВИ) [24].

Инвазия вируса происходит через микроповреждения кожи и слизистых с инфицированием преимущественно незрелых, делящихся клеток базального слоя эпителия, которые являются для ВПЧ клетками-мишенями. Далее происходит репликация вируса и сборка вирусных частиц в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителия. При этом ВПЧ могут оказывать на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования — папилломы, бородавки и кондиломы кожи и слизистых оболочек. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии различной степени тяжести, прогрессирующее развитие которых приводит к раку [25, 26]. Веские доказательства об ускорении развития аногенитального рака и увеличение онкологического риска при ранней экспозиции ПВИ подчеркивают особую важность не только изучения распространенности ПВИ у детей, а, главное, регулярное и длительное наблюдение за ними, учитывая возможность развития в том числе и аногенитальной неоплазии [27].

В литературе имеются исследования, доказывающие, что при подтвержденной ПЦР ПВИ у матери структурное повреждение компонентов последа в конце беременности определяется в 76,8% случаев и протекает с морфофункциональными признаками хронической плацентарной недостаточности, гипотрофии плода и осложнениями неонатального периода [28, 29].

В настоящее время отмечается увеличение и рост папилломатоза гортани как у взрослых, так и у детей. При этом у взрослых превалирует передача инфекции при ороаногенитальных контактах, а у детей при прохождении через инфицированные родовые пути и контактно-бытовым путем.

Манифестация ювенильного респираторного папилломатоза в 75–85% случаев регистрируется в первые 5 лет жизни; в 5–6% случаев у детей от 6 месяцев до года; в 45% случаев у детей до 3 лет [28].

Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания. Наиболее часто при поражении гортани в области комиссуры и передних отделов голосовых складок развивается охриплость голоса, вплоть до полной его потери. По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз, возможна смерть от асфиксии. Патологический процесс в детском возрасте носит активный характер, для него характерны распространенность и частота рецидивирования, в связи с чем дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларингеальных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, к потере способности говорить, усугублению хронической респираторной гипоксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом [24].

Учитывая, что заражение ПВИ ребенка с развитием ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза возможно не только в интранатальном, а и постнатальном периоде, а также нередкую регистрацию ВПЧ-ассоциированной патологии у новорожденных и детей раннего детского возраста, следует более активно и тщательно обследовать пациентов на этапе как планирования беременности, так и во время беременности. При этом внимание уделять не только обследованию на высокоонкогенные типы ВПЧ, но и низкоонкогенные, учитывая, что, как правило, у пациентов, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, чаще обнаруживают низкоонкогенные ВПЧ 6-го и/или 11-го типа, они же нередко регистрируются и при аногенитальных бородавках и остороконечных кондиломах на других участках кожи и слизистой.

Под наблюдением находились 76 беременных женщин (срок беременности от 12 до 26 недель) в возрасте от 18 до 42 лет с установленным клиническим диагнозом аногенитальных (венерических) бородавок. Средний возраст пациенток составил 26,3 года. У 53 (69,7%) пациентов длительность заболевания составила от 3 нед до 6 мес, у 23 (30,3%) пациентов — от 6 мес до 1 года. 18 (23,7%) пациенток констатировали о рецидивах аногенитальных бородавок после ранее проведенного лечения методами деструкции (лазерной вапоризации, электрохирургическим иссечением, криодеструкцией). Все пациентки были направлены из женских консультаций на удаление аногенитальных бородавок. Из них только у 2 (2,6%) пациенток отмечено сочетание остороконечных кондилом аногенитальной и экстрагенитальной локализации. У 42 (55,3%) больных, включенных в исследование, ПВИ подтверждалась идентификацией ВПЧ методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-RT): ДНК ВПЧ типов 16, 31, 33, 35, 52, 58 были выявлены у 18 (42,9%) пациентов, ВПЧ типов 18, 39, 45, 59 — у 14 (33,3%), ВПЧ типов 51, 56 — у 10 (23,8%); на ВПЧ низкого онкогенного типа из них были обследованы только 6 (14,3%) пациенток: 6-й и 11-й типы обнаружены у 5 из них (11,9%). Идентификация ВПЧ методом ПЦР-RT или другим лабораторным методом не проводилась у 34 (44,7%) пациенток. Результаты исследования: при физикальном осмотре пациенток на момент их обращения за медицинской помощью у 39 (51,3%) пациенток были обнаружены остроконечные кондиломы на коже и слизистых экстрагенитальных областей: у 14 (35,9%) на коже соска и околососковой области; у 11 (28,2%) на коже конечностей; у 9 (23,1%) — на коже пупка; у 5 (12,8%) — на слизистой полости рта. В аногенитальной области папилломатозные разрастания регистрировались на коже больших половых губ — у 5 (6,6%), слизистой оболочке вульвы — у 30 (39,5%), в области задней спайки — у 4 (5,3%), на слизистой оболочке наружного отверстия уретры — у 2 (2,6%), на коже перианальной и паховых областей — у 4 (5,3%), на слизистой оболочке влагалища — у 48 (63,2%) больных. Сочетанное поражение нескольких анатомических зон аногенитальной области наблюдалось у 15 (19,7%) пациенток.

Всем пациенткам проведено удаление остроконечных кондилом радиоволновым методом. По нашим наблюдениям оптимальным сроком беременности для проведения данной процедуры определен срок гестации после 16 недель, когда заканчивается основной этап формирования плаценты и иммуносупрессивный фон в организме матери значительно снижается, что резко снижает риск возможных рецидивов.

Таким образом, нередкое обнаружение сочетанной ВПЧ-ассоциированной патологии аногенитальных и экстрагенитальных областей у беременных свидетельствует о необходимости более тщательного обследования таких пациенток с целью не только минимизации риска развития осложнений и рецидивирования ВПЧ-ассоциированной патологии, но и исключения инфицирования ребенка. Более глубокое обследование беременных на ВПЧ, включающего не только высокоонкогенные, но и низкоонкогенные типы, даст возможность избежать или значительно снизить риск развития ВПЧ-ассоциированной патологии у детей.

Литература

Е. И. Юнусова 1 , кандидат медицинских наук
О. В. Данилова, кандидат медицинских наук
Л. А. Юсупова, доктор медицинских наук, профессор
Г. И. Мавлютова, кандидат медицинских наук
З. Ш. Гараева, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

Папилломавирусная инфекция и беременность. Особенности диагностики и тактики ведения/ Е. И. Юнусова, О. В. Данилова, Л. А. Юсупова, Г. И. Мавлютова, З. Ш. Гараева
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2018; Номера страниц в выпуске: 56-59
Теги: папилломавирусная инфекция, поражение кожи, половой путь распространения

[youtube.player]

Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б.

Кафедра акушерства и гинекологии РМАПО

Генитальная папилломавирусная инфекция является распространенным заболеванием, передающимся половым путем.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) высокоспецифичная в отношении человека инфекция из семейства Papovaviridea, обладающий способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 инфицируют урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов. На сегодняшний день ВПЧ-инфекция является одной из наиболее распространенных и важных ИППП, которой инфицирована большая часть сексуально активного населения планеты, папилломавирусы единственная группа вирусов для которых доказана индукция опухолей у человека. Эпидемиологические и вирусологические исследования подтверждают, что, по крайней мере 95% всех плоскоклеточных раков шейки матки содержат ДНК ВПЧ. Число инфицированных в мире за последнее десятилетие увеличилось в 12 раз (Молочков В.А., 2004).

Пик заражения ВПЧ- инфекцией приходится на возраст 18-25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, пик которого приходится на 45 лет.

Папилломавирусы поражают широкий спектр позвоночных и относятся к роду А семейства паповавирусов (Papovaviridea). Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50-55нм. Вирус сохраняется при температуре 50 С в течение 30 минут, устойчив к эфирам и спиртам. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки, контролируют репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию, за онкогенные свойства вируса ответственны онкопротеины Е6 и Е7. Гены Е6 и Е7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.

Классификация типов ВПЧ по их онкогенной активности

ВПЧ низкой степени риска	ВПЧ средней степени риска	ВПЧ высокой степени риска
HPV 6, 11, 42, 43, 44	HPV 31, 33, 35, 51, 52, 58	HPV 16, 18, 45, 56

ВПЧ отличается высокой тропностью к пролиферирующим клеточным популяциям, инфицирует эпителиальные клетки базального слоя эпителия, эпидермису. Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей (механические, бактериальные и др.), когда глубина их достигает базального слоя эпидермиса.

Проникая через микротравмы ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, которые в последующем проходят последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом.

Вирусы, инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя и переходных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности, этим фактом возможно объясняется частота инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы. Когда вирусная ДНК становится включенной в ядерный материал клетки хозяина говорят об интеграции вируса. Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, так как вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧ-кодированных белков. Когда ДНК ВПЧ интегрирована, вирусные частицы не производятся, это называется непродуктивной ВПЧ инфекцией. Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина потенцирует продукцию двух онкопротеинов: Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является критическим моментом в формировании цервикальной плоскоклеточной неоплазии, образованию непродуктивных плоских кондилом, не видимых вооруженным глазом. Неинтегрированная инфекция является продуктивной, так как производит неповрежденные вирусные частицы. Отличительной особенностью продуктивной инфекции является формирование остроконечных кондилом, имеющих низкую вероятность развития неопластических процессов в эпителии и эпидермисе. Диссеминация вируса чаще происходит на фоне изменения иммунной системы, причем локальные проявления инфекции регистрируются максимально быстро с момента инфицирования и инвазии вируса ткани.

Инфицирование ВПЧ половых органов (как кожных покровов и слизистой в целом) происходит при наличии микротравм, при этом следует учитывать, что резервуаром ВПЧ-инфекции могут служить уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость. Наиболее известные практическим врачам проявления ВПЧ инфекции являются аногенитальные бородавки и остроконечные кондиломы, число случаев которых по данным МЗ РФ за 1999 год составило 23,5% на 10000 населения (Роговская С.И., 2003 год). По странам Европы эти данные варьируют от 36% у женщин моложе 25 лет, до 2,8% у женщин от 45 лет и старше (Burk R.D. et al, 1996).

Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью, причем в большинстве случаев генитальная ВПЧ-инфекция у них является нераспознанной, протекающей субклинически или асимптомно. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность и приобретается во время первых нескольких половых контактов;. заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев.

Факторы риска. Исследованиями последних лет установлено, что ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором цервикальной неоплазии. Кофакторами риска для развития заболевания могут быть:

нарушения клеточного и гуморального иммунитета;
неблагоприятные социально-экономический статус;
сексуальное поведение;
сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (герпес, хламидиоз, трихомониаз, гонорея, сифилис и т.д.);
гипо- и авитаминозы;
молодой возраст;
курение;
беременность;
дисбиоз вагинального биотопа.

Развитие и течение генитальной ВПЧ-инфекции зависит и от сексуальной ориентации. Речь идет о частой встречаемости среди гомосексуалистов обоих полов аногенитальной ВПЧ-инфекции высокого и низкого онкогенного риска, а также о высокой частоте анального рака, регистрируемого в США в 35 случаев на 100 тыс. мужчин-гомосексуалистов

В условиях высокой распространенности генитальной ВПЧ-инфекции, участились случаи её перинатальной передачи младенцам, рожденным от инфицированных матерей во время родоразрешения через естественные родовые пути за счет аспирации околоплодных вод, цервикального или вагинального секрета. При этом инфекция может персистировать в течение многих лет в клетках слизистой оболочки рта ребенка и являться причиной участившегося в последние годы характерного ювенильного папилломатоза гортани, связанного с ВПЧ-16 и 18 типа. Ювенильный папилломатоз гортани может развиваться и при наличии у матери генитальных бородавок в анамнезе, а также при наличии у неё субклинической генитальной ВПЧ-инфекции. Описаны случаи папилломатоза гортани, трахеи, бронхов у детей, рожденных с применением операции кесарева сечения, что, по мнению ряда авторов свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи инфекции и нецелесообразности применения кесарева сечения с единственной целью – предупреждения заражения новорожденного ВПЧ (20, 21).

Клинические проявления ВПЧ инфекции могут быть различными: остроконечные кондиломы, фиброэпителиальные образования на поверхности кожи и слизистых на тонкой ножке, реже на широком основании в виде одиночных узелков, либо в форме множественных выростов по типу "цветной капусты".

Поверхность покрыта многослойным плоским эпителием по типу дискератоза. В подлежащей строме имеются атипичные сосуды, явления воспаления. Локализация ОК различна, в основном, в местах возможной мацерации: клитор, малые половые губы, устье уретры, влагалище, шейка матки, анус. У 85% пациенток ОК при обследовании выявляются дополнительные очаги HPV, почти у каждой четвертой из них – ассоциированы с ВПЧ заболевания шейки матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия той или иной степени тяжести (Шабалова И.П. и соавт., 2001).

Инкубационный период при генитальных бородавках обычно варьирует от 1 до 3 месяцев, но нередко бывает более продолжительным. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция не манифестирует, оставаясь асимптомной. Прогрессия ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска в цервикальную интраэпителиальную неоплазию и рак in situ обычно происходит в сроки от 5 до 30 лет и редко в сроки, не превышающие 1 года.

Клинические формы (видимые невооруженным взглядом):
- экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, паппилярные, папуловидные);
- вестибулярный папилломатоз (мелкие папилломовидные образования преддверья влагалища).
Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):
- плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);
- малые формы (различные поражения МПЭ и метапластического эпителия с единичными койлоцитами);
- кондиломатозный цервицит/вагинит.
Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ)
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения):
- CIN – CIN 1 – слабо выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
- CIN II – выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
- CIN III или CIS – тяжелая дисплазия или карцинома in situ +/- койлоцитоз, дискератоз;
- Микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Экзофитные формы – остроконечные кондиломы наиболее типичное проявление инфекции, обусловленной доброкачественными типами вируса ВПЧ6 и ВПЧ11.

Эндофитные кондиломы могут быть плоскими и инвертированными, располагаются на шейке матки и имеют вид плоских или слегка возвышающихся бляшек, определяемых при расширенной кольпоскопии. Эти виды кондилом могут быть следствием инфицирования онкогенными типами вируса.

Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции сопровождается появлением генитальных бородавок, субклиническая форма обнаруживается только при расширенной кольпоскопии в виде мелких плоских бородавок или устанавливается на основании характерной гистологической картины - койлоцитоз. Отсутствие же клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной или асимптомной инфекции

У женщин поражаются: уздечка половых губ, половые губы, клитор, уретра, лобок, промежность, перианальная область, преддверие влагалища, вход во влагалище, девственная плева, влагалище, шейка матки. Наружное отверстие уретры у женщин поражается в 4-8% случаев, более глубокое поражение мочеиспускательного канала вызывая явления вялотекущего уретрита.

Анальные бородавки чаще встречаются у лиц, практикующих анальный секс и редко располагаются выше зубчатой линии прямой кишки.

У лиц, практикующих оральногенитальные контакты, генитальные бородавки могут поражать губы, язык, нёбо.

Генитальные бородавки обычно ассоциируются с ВПЧ низкого онкогенного риска: наиболее часто (в 80%) с ВПЧ-6, который выявляется у иммунокомпетентных людей; реже – с ВПЧ-11 - причинным агентом генитальных бородавок при иммуносупрессии. Именно с ним связано развитие анальных бородавок у пассивных гомосексуалистов.

Генитальные бородавки обычно бессимптомны и часто случайно выявляются при осмотре или на основании Рар-мазка. В связи с этим вначале больные не предъявляют жалоб на связанный с ними дискомфорт. Однако крупные или травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, отделяемым, неприятным запахом, а уретральные бородавки у мужчин - могут вызывать раздвоение струи мочи и даже обструкцию уретрального отверстия.

Большую проблему генитальные бородавки представляют при беременности. Перинатальное заражение ВПЧ-инфекцией может привести к ларингеальному и генитальному папилломатозу у младенцев и детей.

Папилломатоз гортани является редким, но тяжелым клиничеcким проявлением ВПЧ-инфекции, потенциально угрожающим жизни. Им страдают как новорожденные, так и взрослые.

В 28% случаев он встречается в первые 6 месяцев жизни, приводя в некоторых случаях к обструкции дыхательных путей.

У больных, особенно с нарушением клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия, болезнь Ходжкина) или беременностью – развиваются очень крупные генитальные бородавки – гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, инвазивная и деструирующая опухоль ассоциирующаяся с ВПЧ 6 и 11 типа.

ВПЧ–инфекция, обусловленная типами вируса высокого онкогенного риска (ВПЧ-16 и 18) является этиологическими агентами довольно гетерогенной группы заболеваний: бовеноидный папулез, цервикальную интраэпителиальную неоплазию, рак шейки матки, реже - рак влагалища, вульвы, ануса.

Бовеноидный папулез ассоциируется с ВПЧ-16, а также с другими типами ВПЧ -1,6,11,18,31-35,39,42,48,51-54 и проявляется куполообразными и плоскими папулами и пятнами с гладкой, бархатистой поверхностью. Бовеноидный папулез обычно развивается у мужчин, имеющих множество половых партнеров. У партнерш таких пациентов выявляется инфекция ВПЧ шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии, течение бовеноидного папулеза обычно доброкачественное. У некоторых больных бовеноидный папулез может персистировать годами, трансформируясь (особенно у лиц пожилого возраста и/или лиц с наличием иммуносупрессии) в болезнь Боуэна и плоскоклеточный рак

У 25% женщин генитальные бородавки возникают не только на наружных половых органах, но и на шейке матки и во влагалище. В подавляющем большинстве случаев это плоские бородавки, являющиеся проявлением цервикальной или вагинальной интраэпителиальной неоплазии, трансформирующихся в рак шейки матки.

Многочисленными эпидемиологическими и лабораторными данными было установлено, что в 100% случаев первичным событием в патогенезе рака шейки матки является инфицирование ВПЧ при половом контакте (при этом в плоскоклеточном раке шейки матки в основном присутствуют ВПЧ-16, в аденокарциномах и низкодифференцированных опухолях вульвы, влагалища и шейки матки – ВПЧ-18).

В целом же, до 90% случаев инфицирования ВПЧ заканчиваются спонтанным выздоровлением, только в 10% случаях развивается персистирующая инфекция, которая и запускает механизмы злокачественной трансформации эпителиальных клеток.

Инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но недостаточным событием для развития рака. По данным Молочкова В.А и соавт.(2004) для формирования необратимой неоплазии необходимы: активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16α-ОН, а также индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения. При первой стадии неоплазии CIN I наблюдается активная репликация вируса и его бессимптомное выделение. Превращение CIN I в инвазивный рак происходит с очень высокой частотой и, как правило, сопровождается интеграцией вирусной ДНК в геном клетки хозяина, причем опухолевая трансформация возникает с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими канцерогенными или инфекционными агентами (вирус простого герпеса 2 типа, C. trachomatis, цитомегаловирусы, мико- и уреаплазма).

[youtube.player]

И.А. АПОЛИХИНА, профессор, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, доктор медицинских наук

Лечение ПВИ гениталий

Поскольку полного излечения от ВПЧ достичь невозможно, то целью проводимой терапии является удаление патологического очага поражения. Наиболее перспективным считается комплексное лечение, включающее неспецифическую противовирусную, противорецидивную терапию и местное воздействие на измененные участки генитального тракта.

Выбор методов лечения генитальных бородавок должен основываться на:

особенностях количества, размеров, расположения и морфологии поражений;

возможных нежелательных явлениях от предполагаемой терапии;

клинического опыта врача.

В настоящее время предпочтение отдается цитотоксической терапии (подофиллотоксин), криотерапии, лазерной терапии, хирургическому иссечению. Не рекомендуется использовать 5-фторурацил, так как высока вероятность выраженных локальных побочных эффектов, также он обладает тератогенным действием.

Локальное удаление очагов ПВИ гениталий можно проводить через 2—3 недели после начала системной или местной противовирусной терапии, поскольку клинический опыт свидетельствует о частичной регрессии процесса и снижении вирусной нагрузки.

При ПВИ гениталий обследованию и лечению подлежат оба половых партнера, а во время лечения необходимо использовать презервативы. Хотя с позиций доказательной медицины эффективность применения презервативов при ПВИ не установлена, однако постоянное применение презервативов по сравнению с их нерегулярным использованием снижает риск передачи возбудителя.

Для лечения бородавок аногенитальной области применяют 10—25%-ный раствор подофиллина, который в клетках связывается с аппаратом микротрубочек и ингибирует митозы и транспорт нуклеиновых кислот, в результате чего происходит торможение синтеза ДНК и деления клетки. Препарат наносят 1—2 раза в неделю в количестве не более 0,5 мл за одну процедуру, максимум 5 недель. Частота рецидивирования бородавок варьирует от 0 до 67%, по данным ряда авторов. Примерно у 10—15% женщин развиваются местные побочные реакции в виде мокнущего контактного дерматита. В результате длительного или неправильного применения подофиллина иногда могут возникать побочные реакции, такие как тошнота, рвота, боли в животе, диарея, симптомы нарушения функции почек, миокарда, печени, ЦНС и костного мозга. Применение подофиллина противопоказано при беременности. Многие исследователи считают подофиллин недостаточно изученным и плохо очищенным растительным экстрактом, в связи с чем рекомендуют использовать только высокоочищенные подофиллотоксины в виде раствора или крема. Подофиллотоксин связывается с микротрубочками клеток и подавляет митотическую активность. В результате развивается некроз кондилом, достигающий максимума через 3—5 дней после применения препарата. При этом 50—65% больных отмечают преходящее умеренное жжение, болезненность, эритему и/или образование эрозий в течение нескольких дней, когда происходит некроз кондилом. Частота рецидивов после применения подофиллотоксина составляет от 7 до 38%.

Химические методы лечения

Трихлоруксусная (ТХУ) кислота (80—90% раствор) является деструктивным химическим препаратом, вызывающим некроз клеток. Ее воздействие наиболее эффективно при небольших остроконечных кондиломах. Часто требуются повторные процедуры с интервалом в 1—2 недели, однако женщины иногда их плохо переносят, так как препарат обладает сильным раздражающим действием и может вызвать чувство жжения. При чрезмерном нанесении препарата могут образовываться глубокие язвы и рубцы. При правильном применении ТХУ кислоты образуются неглубокие эрозии, которые не оставляют рубцов. Данный препарат можно осторожно использовать во время беременности. Эффективность препарата при первоначальном использовании составляет 70—81%. Частота рецидивов достигает 36%.

Следует подчеркнуть, что противопоказанием к использованию химических и цитотоксических средств является дисплазия клеток эпителия участка поражения. Так как концентрация химических агентов в ткани постепенно снижается, а методов нанесения этих веществ на ограниченный участок не существует, использование их возможно только после исключения влияния высокоонкогенных типов ВПЧ на возникновение заболевания. Эти методы чаще всего используются для лечения остроконечных кондилом влагалища, вульвы и кожи.

Тем не менее цитотоксический и химический методы наиболее эффективны для лечения нежных, неороговевающих бородавок генитальной области. Если же поражения являются кератинизированными, методом выбора считается лазерное воздействие.

По данным ряда клинических исследований, эффективность криодеструкции достигает 54,8—75% (табл.1). Такая относительно невысокая эффективность является следствием жизнеспособности вируса даже после его замораживания. Лишь после 2 или 3 еженедельных обработок генитальные бородавки обычно исчезают. Криотерапия нетоксична, но может вызывать боль при оттаивании тканей. Из побочных эффектов следует отметить возможность появления пузырей и язв. При проведении криотерапии на ШМ глубокое повреждение тканей может приводить к образованию рубцовой деформации, что впоследствии проявится в виде стеноза, атрезии цервикального канала, дистоции ШМ в родах.

Диатермоконизация также является одной из радикальных процедур удаления очагов поражения. Эффективность этого метода составляет 76,7—93,7%. Однако повышенная травматичность вмешательства, частые осложнения (стенозы ЦК, эндометриоз, последующие нарушения репродуктивной функции) ограничивают ее применение у молодых женщин, планирующих в будущем иметь детей.

При помощи радиохирургического метода также возможно проведение конизации ШМ по показаниям (табл. 3).

Большинство операций проводится под местной анестезией. Достоинствами радиохирургического воздействия являются:

отсутствие обугливания и затруднений при рассечении тканей;

отсутствие кровотечения и болевых ощущений во время операции.

Этот метод лечения не вызывает образования струпа и рубцов, вдвое сокращает сроки эпителизации, сохраняет архитектонику ШМ. Эффективность радиохирургического лечения составляет в среднем 86%.

Достаточно эффективным и безопасным методом лечения является использование лазера. Накопленный практический опыт определил приоритетное направление углекислотного (СО2), а также неодимового лазера (Nd-Yag-лазер).

Главными преимуществами СО2-лазера являются контролируемое выпаривание биоткани без некроза соседних участков ткани, отсутствие распространения опухолевых клеток во время операции и хорошая восстановительная способность краев лазерной раны.

Для достижения такого же режущего или испаряющего эффекта, как у СО2-лазера, для неодимового лазера требуется в несколько раз более высокая мощность излучения. Предпочтительная сфера хирургического применения неодимового лазера — это объемная и глубокая коагуляция, онкологические опухоли, внутренние кровотечения и т.п., как в открытых, так и в эндоскопических операциях.

Противопоказаниями для лазерного воздействия являются острые воспалительные процессы малого таза, в том числе инфекции, передающиеся половым путем, тяжелые заболевания печени, декомпенсированный сахарный диабет, почечная патология, онкологические заболевания. Использование СО2-лазера является методом выбора при лечении ЦИН. Лазерное воздействие успешно используется для лечения остроконечных кондилом у беременных. Из побочных эффектов следует отметить наличие кровотечения в интраоперационном периоде. Заживление лазерных ран происходит первичным натяжением с минимальным рубцеванием. Эффективность использования лазеров при комбинированной терапии ПВИ ШМ составляет 86—96%. При проведении лазерной аблации генитальных бородавок желательно использовать местную анестезию (новокаин, лидокаин и др.).

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является еще одной ступенью в поисках новых подходов к лечению гинекологической патологии при помощи комбинации медикаментозного и лазерного воздействия.

Принцип действия ФДТ: взаимодействие фотосенсибилизатора, предварительно введенного в организм пациентки, с излучением определенной длины волны, в результате чего образуется синглентный кислород и другие цитотоксические продукты.

Для ФДТ используют низкоинтенсивные лазеры с мощностью 1—2 Вт, что позволяет проводить лечение, не превышая порог чувствительности к термическому воздействию.

Время проводимой процедуры зависит от диаметра участков поражения и физических параметров воздействия (мощности лазерного воздействия на выходе и плотности энергии).

Метод ФДТ обладает следующими преимуществами:

одновременное проведение диагностического и лечебного воздействия;

избирательность (поражаются только патологические участки);

возможность работы в труднодоступных зонах;

возможность многократного повторения лечебного процесса;

отсутствие тяжелых местных и системных осложнений;

возможность проведения в амбулаторных условиях.

Иммунные препараты для местного применения

Циклоферон — 5% линимент применяют наружно в виде аппликаций на кондиломы 3—6 раз в день или в виде орошения ШМ 1 раз в день.

Гепон — синтетический иммуномодулятор, рекомендуется 0,04% раствора для орошений влагалища через день, курс 3—6 процедур.

Имунофан — синтетический иммуномодулятор, применяется в виде суппозиториев внутривлагалищно и ректально по 0,1 мг 1—2 раза в день, 20 процедур на курс.

Виферон — рекомбинантный — ?-2 интерферон с добавками витаминов Е и С, рекомендуется применять по 1 млн ЕД 2 раза в день во влагалище или в прямую кишку.

Генферон — рекомбинантный ?-2 человеческий интерферон с добавлением таурина и анестезина.

Эпиген-спрей — содержит глицирризиновую кислоту и наносится на генитальные кондиломы или внутривлагалищно 5—6 раз в день в течение 2—3 недель.

В настоящее время особый интерес представляет средство Индинол®, которое является этиопатогенетическим для лечения ПВИ гениталий. Основным действующим веществом препарата является индол-3-карбинол.

Эпителиальные клетки, содержащие встроенные в хромосому копии генома ВПЧ, приобретают способность усиленной конверсии эстрадиола в его агрессивный метаболит — 16-?-гидроксиэстрон. 16-?-гидроксиэстрон индуцирует в клетках повышение уровня мутаций и образует устойчивый длительно живущий комплекс с эстрогеновыми рецепторами. Метаболит является мощным стимулятором синтеза высокоонкогенных типов ВПЧ, которые ответственны за опухолевую трансформацию инфицированных клеток. Кроме того, вырабатываемые вирусами онкобелки Е6 и Е7 вызывают местную иммуносупрессию, а также снижают чувствительность организма к интерферонам, поступающим извне.

Индинол® обладает следующими механизмами :

препятствует образованию 16-?-гидроксиэстрона, обладающего канцерогенными свойствами;

блокирует синтез вирусных белков Е6 и Е7, восстанавливая местный иммунитет;

индуцирует избирательный апоптоз ВПЧ-инфицированных клеток, способствуя элиминации вируса.

По данным ряда клинических исследований, прием 400 мг Индинола® в день (2 капсулы 2 раза) в течение 3—6 месяцев в комплексе с иммуномодуляторами повышает эффективность лечения в 2 раза (индикатор — число ВПЧ-негативных пациентов), а также снижает число рецидивов в 3—4 раза.

Несмотря на существование огромного количества методов лечения ПВИ (рис.), до настоящего времени отсутствуют четкие стандартные рекомендации в отношении выбора метода лечения ПВИ, его адекватности клинико-патогенетическим особенностям заболевания. Кроме того, при выборе метода лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, необходимо учитывать не только нозологический фактор, но и особенности гормонального статуса, состояния иммунной системы пациенток. По нашему глубокому убеждению, лечение ПВИ гениталий необходимо проводить в соответствии с принципами доказательной медицины, учитывая распространенность и локализацию, характер процесса, возраст пациентки, паритет и наличие сопутствующих заболеваний.

Ежегодно от РШМ умирает 273 000 женщин, ? — в развивающихся странах. Россия занимает промежуточное положение среди стран с высокой и низкой заболеваемостью. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России РШМ занял 6-е место, в мире — 2-е место.

Основные цели скрининга РШМ:

1. Определение популяции, потенциальной по риску развития РШМ;

2. Снижение заболеваемости и смертности.

В странах Европы осуществляется различная скрининговая политика. Скрининговый интервал варьирует от 3-х до 5 лет; в течение жизни у женщин берется от 7 до 16 мазков. Скринингу подлежат женщины в возрасте 23—25 лет, однако у части пациенток регулярные обследования продолжаются и до 60—65 лет. В странах с экономичными скрининговыми программами (Финляндия, Нидерланды) скрининг проводится для женщин с 30 до 60 лет.

По рекомендациям Американского общества по изучению рака (American Cancer Society), скрининг может быть закончен женщинами после 75 лет, которые в течение последних 10 лет подряд имели 3 и более нормальных Рар-мазка.

Для определения наиболее рациональной частоты исследования мазков с ШМ необходимо основываться на данных изучения канцерогенеза и экономической эффективности скринингового обследования. Считается, что средний период прогрессии преинвазивного плоскоклеточного РШМ до I стадии составляет в среднем 4,2 года (по данным IARC, 5—8 лет), аденокарциномы in situ до железистого рака эндоцервикса I стадии — 7,2 года. Межскрининговый интервал, равный половине среднего периода прогрессии рака in situ в рак I стадии, обеспечивает диагностику рака все еще в преинвазивной стадии. Поэтому наиболее оптимальным и эффективным межскрининговым интервалом следует считать период 2—3 года.

Согласно российскому руководству по профилактике РШМ, цитологический скрининг необходимо начинать в возрасте 25 лет и осуществлять с интервалами в 3 года до 50 лет, а затем каждые 5 лет до возраста 65 лет.

1. Вакцинация против ВПЧ

На сегодняшний день существуют 2 вакцины против ВПЧ.

Вакцина Гардасил® представляет собой квадривалентную рекомбинантную (не содержит жизнеспособных вирусов) вакцину против ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов. Она вводится трехкратно, на протяжении полугода по схеме 0—2—6 месяцев. Минимальный допустимый интервал между первой и второй дозами вакцины составляет 4 недели, минимальный интервал между второй и третьей дозами — 12 недель. Поэтому допускается ускоренная схема вакцинации, при которой вторая доза вводится через 1 месяц после первой, а третья — через 3 месяца после второй прививки. При нарушении интервала между прививками курс вакцинации считается завершенным, если 3 дозы введены в течение 1 года.

Вакцина Гардасил® показана к применению детям и подросткам в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет для предупреждения заболеваний, вызываемых ВПЧ-типами 6, 11, 16 и 18.

У женщин, ранее не инфицированных вирусом, Гардасил® показал 89% и 100%-ную эффективность в отношении персистирующей инфекции и ассоциированных с ВПЧ заболеваний вульвы, влагалища и ШМ, вызываемых типами вируса, входящими в вакцину. Вакцина Гардасил® приводит к образованию специфических антител к 4 типам ВПЧ в защитном титре более чем у 99% вакцинированных на период не менее 3 лет. Вакцина обладает практически 100%-ной эффективностью в предотвращении индуцированных 6, 11, 16 и 18 типами ВПЧ раковых заболеваний и дисплазий женских половых органов, а также остроконечных кондилом. В комбинированном анализе 20 845 женщин от 16 до 26 лет в 4 исследованиях II и III фазы было показано, что эффективность в отношении предраковых состояний ШМ, вульвы и влагалища (ЦИН II/III, ВИН II/III, ВАИН II/III), карциномы in situ, вызванных 16 и 18 типами ВПЧ, составила 100%; в отношении генитальных кондилом, вызванных 6 и 11 типами ВПЧ, — 99%. Опубликованы данные о 100%-ной эффективности квадривалентной вакцины Гардасил® на протяжении 5 лет (самого длительного срока наблюдения за профилактическими ВПЧ-вакцинами на сегодня). В группе вакцинированных не было зарегистрировано ни одного случая предраковых изменений шейки матки или генитального кондиломатоза.

Вакцина Церварикс® зарегистрирована как бивалентная против 16 и 18 типов ВПЧ. Для вакцинации используются 3 дозы, но интервалы между ними составляют в 1 и 6 месяцев от первого введения (0, 1, 6). Вакцина предназначена для девочек и женщин от 10 до 25 лет.

При оценке результатов вакцина показала высокую иммуногенность: 98% женщин были серопозитивны к ВПЧ 16,18 типов. Также была подтверждена высокая эффективность вакцины как против первичных случаев ПВИ (92%), так и против персистирующей инфекции (100%). Анализ результатов обоих этапов исследования показал 100%-ную эффективность вакцины против ЦИН I, вызванной ВПЧ типами 16 и 18, кроме того, вакцина предупреждала развитие неоплазий, вызванной 31 и 45 генотипами ВПЧ на протяжении 5,5 лет.

У всех женщин, получавших Церварикс®, антитела к ВПЧ 16 и 18 типов сохранялись более 6 лет.

Следует подчеркнуть, что вышеперечисленные вакцины не обеспечивают защитного действия в случае, если женщина уже инфицирована ВПЧ.

2. Патогенетическая профилактика РШМ

Патогенетическая профилактика проводится в том случае, если женщина уже инфицирована ВПЧ и у нее диагностирована дисплазия легкой и средней степени тяжести (CIN I — CIN I I). Именно на этом начальном этапе развития цервикального предрака инициируются, а затем все больше усиливаются процессы малигнизации вирус-инфицированных клеток.

В настоящее время для предупреждения развития рака шейки матки большой интерес у специалистов вызвало средство Промисан®.

В его состав входят индол-3-карбинол (I3C), эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и минеральный премикс: Zn, I, Fe, Se, Mn, Cu. Доказано, что Промисан®, будучи нетоксичным, а следовательно, безопасным для здоровых органов и тканей, обладает множественной противоопухолевой активностью, воздействуя одновременно на несколько ключевых звеньев процесса канцерогенеза.

Уникальность Промисана® обусловлена его способностью блокировать молекулярные механизмы, приводящие к:

повышению инвазивной активности трансформированных клеток.

Прием 2 капсул Промисана® 2 раза в день в течение 6 месяцев приводит к регрессу ЦИН I—II степени тяжести.

Мы глубоко убеждены, что в скрининге и профилактике РШМ ведущая роль отводится принципам доказательной медицины, важным элементом которых является трансформация результатов клинических исследований и знаний врачей в повседневную практику.

[youtube.player]

Читайте также: