Пульс терапия дексаметазоном при ревматоидном артрите
… внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов.
Внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов, или пульс-терапия, получило наибольшее распространение в медицине критических состояний – септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Именно успешное применение пульс-терапии у больных с кризом отторжения, в основе которого лежит целый ряд иммунных нарушений, послужило основой для использования пульс-терапии у больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями.
Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз глюкокортикоидов является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Одним из важнейших эффектов пульс-терапии является подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Благодаря тормозящему воздействию пулс-терапии на В-лимфоциты происходит достаточно стойкое снижение продукции иммуноглобулинов с последующим уменьшением образования аутоантител и ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов).
Противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ударных доз глюкокортикоидов в значительной степени определяются воздействием на систему цитокинов. Пульс-терапия оказывает выраженное тормозящее влияние на синтез противовоспалительных интерлейкинов-1, -6, -8 (ИЛ) и фактор некроза опухоли (ФНО), подавляет транскрипцию и усиливает деградацию генов, контролирующих синтез ИЛ-2-рецептлоров, занимающих центральное место в развитии иммунного ответа, через влияние на синтез липокортина и металлопротеиназ, участвующих в механизмах разрушения хряща, реализуется антидеструктивный и противовоспалительный эффекты пульс-терапии глюкокортикоидами.
До определенного времени оставался дискутабельным вопрос о дозировках, способах введения и препарате выбора для проведения пульс-терапии. В многочисленных исследованиях 80-90-х гг. убедительно доказано, что именно внутривенное введение ударных доз обладает перечисленными выше противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами и значительно превосходит по эффективности пероральное назначение глюкокортикоидов в аналогичных дозировках.
Препаратом выбора до настоящего времени, безусловно, является 6-метилпреднизолон , обладающий минимальной минералокортикоидной активностью и мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. В отличие от других глюкокортикоидных препаратов 6-метилпреднизолон обладает сбалансированным геномным и негеномными эффектами.
Концентрация метилпреднизолона в крови пропорциональна дозе вводимого препарата, связывание с белками плазмы носит линейный характер, 77% связывается с альбумином. Длительность действия метилпреднизолона составляет 24-72 часа после инфузии, через 24 часа 99% препарата выводится, и длительность эффекта обеспечивается влиянием на функцию лимфоцитов. Иммуносупрессивная и противовоспалительная активность пульс-терапии зависит от дозы, так внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона и более приводит к взаимодействию со всеми глюкокортикоидными рецепторами, их перезагрузке и экспрессии, что повышает эффективность лечения.
Преднизолон , как средство для проведения пульс-терапии, уступает по клинической эффективности метипреду (метилпреднизолону) в несколько раз, не обладает столь выраженным иммуномодулирующим эффектом и часто вызывает такие негативные минералокортикоидные эффекты, как задержка жидкости и артериальная гипертензия. Дексаметазон способен оказывать быстрый и выраженный антиаллергический эффект. Его назначение может быть целесообразным у больных с аллергическим васкулитом и поражением центральный нервной системы, сопровождающимся отеком мозга.
Более медленное введение (около 3 часов) с уменьшением дозы до 10 мг на 1 кг веса целесообразно у больных с сердечно-сосудистой патологией. Только в случае наличия показаний в капельницу добавляют гепарин (у больных с ДВС-синдромом, тромбозом), седативные препараты, панангин и сердечные гликозиды. Стимуляция фуросемидом через 15-20 минут после пульс-терапии допускается только в случае анурии или олигоанурии.
Комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном состоит из классической 3-дневной пульс-терапии с добавлением циклофосфана во 2-й день, из расчета 15-20 мг/кг веса больного (или 1000 мг на м2 поверхности тела). Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внтривенно капельно в течение 35-45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана возможно назначение боль ному обильного питья. В ряде случаев 1000 мг метипреда и 1000 мг циклофосфана назначается ежемесячно.
Побочные явления пульс-терапии метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией и гиперемией лица, которые в той или иной степени наблюдаются у большинства больных как непосредственно во время инфузии, так и несколько часов спустя (в редких случаях до 2 суток). У подростков и у лиц с предрасположенностью к тахикардии профилактически назначается седативные средства (например, оксазепам 5-10 мг). Тахикардия обычно легко купируется назначением 50 мг атенолола.
Значительно более редкими побочными эффектами являются эмоциональное возбуждение (бессонница), брадикардия и гипотония. Назначение седативных и снотворных препаратов быстро приводит к нормализации эмоционального статуса и сна. Брадикардия и гипотония наблюдаются не более чем в 1-2% случаев проведения пульс-терапии и обычно отмечаются во время инфузии метилпреднизолоном или в первые 1,5-2 часов после ее окончания. При первых симптомах развития гипотонии и брадикардии – слабости, головокружения, тошноты, нарушения зрения, необходимо немедленно начать терапию кардиотониками, в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно).
Среди осложнений пуль-терапии на первом месте стоит частое развитие интеркуррентных инфекций (бактериальных и вирусных), обычно наблюдается у ослабленных больных, при тяжелом обострении СКВ, при программном назначении пульс-терапии в комбинации с циклофосфаном. реальной профилактики не существует. Однако больные должны быть информированы о возможности развития инфекций и принять меры, направленные на предотвращение инфицирования.
Икота очень редко наблюдается после проведения пульс-терапии, однако в некоторых случаях может приобретать затяжной характер (от нескольких часов до нескольких суток), купируется подкожным введением атропина. Артрит коленных суставов, обычно коленных, наблюдается менее чем у 1% больных. артрит, как правило, развивается через несколько часов, реже суток, после инфузии, купируется назначением 100-150 мг индометацина или диклофенака.
Анафилаксия и внезапная смерть описаны в литературе как единичные случаи. Профилактикой анафилаксии является тщательный сбор аллергологического анамнеза, при ее развитии производят незамедлительное внутривенное введение 16-40 мг дексаметазона, норадреналина. Известны несколько случаев внезапной смерти больных, получавших пульс-терапию. летальный исход наблюдается на фоне развившейся желудочковой аритмии, которая, вероятно, была обусловлена острыми метаболическими нарушениями в миокарде.
Не рекомендуется назначение пулс-теапии при развитии ИБС, сердечной недостаточности, тяжелых аритмий и неконтролируемой артериальной гипертензии. С особой острожностью необходимо проводит пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещается проведение пульс-терапии и петлевых диуретиков – фуросемида.
На фоне пульс-терапии с целью профилактики ульцерогенного действия обязательно назначение антацидных средств, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, для профилактики гипокалиемии - препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, для профилактики вторичных бактериальных осложнений — антибактериальных препаратов. В связи с возможным развитием побочных действий пульс-терапии (периферических отеков, глюкозурии, нейропсихических нарушений, дискомфорта в желудке, инфекционных заболеваний кожи и мочеполовой системы, эпилептических припадков, колебаний артериального давления) рекомендуем ее проведение в условиях стационара, под наблюдением специалиста в течение 3-7 дней, дальнейшая терапия может проводиться амбулаторно. После окончания курса кортикостероидов рекомендуем прием препаратов, стимулирующих выработку собственных стероидов надпочечниками, - глицирам 0,05-0,1 от 2 до 6 раз в день за 30 минут до еды или сироп (или отвар) солодки длительностью от 3 до 6 месяцев.
Рассмотрим применение пульс-терапии при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе.
Однако назначение пульс-теаприи у больных ревматоидным артритом с преимущественным поражением суставов может быть целесообразным в случае прогрессирующего течения и неэффективности базисных средств и НПВП. У больных с торпидным течением, быстрым прогрессированием деструкций суставов и неэффективностью (непереносимостью) базисных средств обоснованным представляется назначение комбинированной терапии с использованием плазмафереза, пульс-теаприи и больших доз метотрексата (20-40мг) внутривенно.
Пульс-терапия у больных с рассеянным склерозом. Основным стандартным методом терапии тяжелых обострений рассеянного склероза признано использование схем внутривенного введения кортикостероидов в пульс-дозах, что убедительно подтверждено рандомизированными исследованиями с использованием двойного слепого метода и результатами динамически проведенной МРТ, причем длительность обострений и выраженность остаточного неврологического дефицита зависят от своевременного проведенного курса именно такой терапии. Назначая кортикостероиды, прежде всего рассчитывают на мощное противоотечное, противовоспалительное и мембраностабилизирующее действие. Поэтому их использование целесообразно тогда, когда обострение проявляется тяжелыми симптомами (поражения спинного мозга, ствола мозга, мозжечка) и быстрое купирование отека и воспаления может способствовать более полному регрессу симптомов.
МРТ признана одним из основных методов постановки как диагноза, так и критериев в выборе тактики терапии, контроля за лечением. Однако в ряде случаев степень выраженности клинического обострения РС по данным МРТ не подтверждается появлением новых очагов или увеличением старых, накапливающих контраст, что, видимо, связано с декомпенсацией старых очагов и нарушением проведения импульса из-за неспецифических изменений гомеостаза. Применение в таких ситуациях кортикостероидов в пульс-дозах приводит к феномену быстрого клинического улучшения. Поэтому считаем, что в выборе тактики терапевтического воздействия при рассеянном склерозе все же ведущей должна оставаться степень тяжести клинических проявлений, а данные МРТ - только дополнительными.
Метилпреднизолон (метипред, солу-медрол) вводится по 500-1000 мг в 200-400 мл физраствора в/в капельно по 25-30 капель в минуту 1 раз в день в первой половине суток, 3-7 дней в зависимости от тяжести обострения. Использование дозы 1000 мг мы рекомендуем больным с выраженными поражениями ствола мозга, атаксией, потерей зрения. При преобладании нарушений пирамидной и чувствительной сферы препарат показан в суточной дозе 500 мг. Увеличение инвалидизации по шкале EDSS даже в одной из оцениваемых систем более чем на 1 балл, даже в виде моносимптома (например, снижение слуха, атаксия, парез лицевого нерва), требует обязательного проведения пульс-терапии.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Маслянский Алексей Леонидович, Иливанова Е. П., Рокоманюк В. И., Решетняк О. В., Алексеева А. В.
Цель исследование эффективности и переносимости двух режимов пульс-терапии : сочетанной терапии высокими дозами метотрексата (MT) и дексаметазона и пульс-терапии дексаметазоном . Материал и методы. В исследование включены 100 больных ранним ревматоидным артритом (РА), леченные двумя режимами пульс-терапии , с последующим наблюдением в течение 1 года на фоне стандартной терапии MT. Эффективность лечения оценивали по критериям ACR 20/50/70. Определяли число припухших (ЧПС) и болезненных (ЧБС) суставов, СОЭ, уровень С-реактивного белка, общую активность заболевания, а также потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах и глюкокортикоидах. Результаты и обсуждение. У пациентов обеих групп после 1-го месяца терапии зафиксирована достоверная положительная динамика со стороны всех оцениваемых параметров активности РА. После проведения сочетанной пульс-терапии MT и дексаметазоном к этому времени отмечалось более значимое уменьшение ЧПС, общей оценки активности больным и врачом, а также интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале. К концу 1-го и 3-го месяцев наблюдения 70% улучшение в группе, получившей сочетанную пульс-терапию , отмечалось достоверно чаще, чем после монотерапии. При последующем наблюдении отмечена тенденция к дальнейшему снижению ЧБС и ЧПС, однако различия между группами нивелировались. Оценка динамики рентгенологического прогрессирования к 12-му месяцу наблюдения не выявила достоверных различий между пациентами исследованных групп. Различий в частоте нежелательных реакций отмечено не было, тяжелых осложнений не наблюдалось. Заключение. Сочетанная пульс-терапия MT и дексаметазоном явилась эффективной и хорошо переносимой методикой, использование которой позволило в кратчайшие сроки добиться значимого снижения активности РА, ускорить наступление терапевтического эффекта MT и сократить объем симптоматической терапии.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Маслянский Алексей Леонидович, Иливанова Е. П., Рокоманюк В. И., Решетняк О. В., Алексеева А. В.
Combination pulse therapy with methotrexate and dexamethasone in patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors: an open-label randomized trial1V.A. Almazov Federal Heart, Blood, and Endocrinology Center, Ministry of Health of Russia
Objective: To study the efficiency and tolerance of two pulse therapy regimens: combination pulse therapy with highdose methotrexate (MT) and high-dose dexamethasone and pulse therapy with dexamethasone . Subjects and methods. The trial enrolled 100 patients with early rheumatoid arthritis (RA) treated with two pulse therapy regimens and then followed up for 1 year during standard MT therapy. The efficiency of the treatment was evaluated using the ACR 20/50/70 criteria. The number of swollen and tender joints (SJ and TJ), erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein levels, systemic disease activity and a need for nonsteroidal anti-inflammatory drugs and glucocorticoids were determined. Results and discussion. After 1 month of therapy, the patients of both groups showed significant positive changes in all assessed parameters of RA activity. By this time, after combination pulse therapy with MT and dexamethasone , there was a more significant reduction in the number of SJ, total activity scores given by a patient and a physician, and pain intensity according to the visual analogue scale. By the end of 1and 3-month follow-ups, a 70% improvement was significantly more frequently noted in the combination pulse therapy group than in the monotherapy group. During a subsequent follow-up, the number of TJ and SJ tended to further decrease; however, the group differences were leveled. Evaluation of X-ray progression trends at 12 months of follow-up revealed no significant differences between the patients of the study groups. There were neither differences in the rate of adverse reactions nor severe complications. Conclusion. Combination pulse therapy with MT and dexamethasone was an effective and well tolerated option, the use of which could lower RA activity considerably, accelerate the therapeutic effect of MT, and reduce symptomatic therapy volume in the shortest possible time.
Ор и г и н а л ь н ы е иссле д о в а н и я
Сочетанная пульс-терапия метотрексатом и дексаметазоном у больных ранним ревматоидным артритом с неблагоприятными прогностическими факторами: открытое рандомизированное исследование
А.Л. Маслянский1, Е.П. Иливанова2, В.И. Рокоманюк2, О.В. Решетняк2,
А.В. Алексеева2, С.В. Лапин3, ИЛ Джалалова1, В.И. Мазуров4
'V.A. Almazov Federal Heart, Blood, and Endocrinology Center, Ministry of Health of Russia; 2Leningrad Regional Clinical Hospital; 3Research-Methodological Center for Molecular Medicine, Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University;
4I.I. Mechnikov NorthWestern State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg
Контакты: Алексей Леонидович Маслянский [email protected]
Contact: Aleksey Leonidovich Maslyansky [email protected]
Цель — исследование эффективности и переносимости двух режимов пульс-терапии: сочетанной терапии высокими дозами метотрексата (МТ) и дексаметазона и пульс-терапии дексаметазоном.
Материал и методы. В исследование включены 100 больных ранним ревматоидным артритом (РА), леченные двумя режимами пульс-терапии, с последующим наблюдением в течение 1 года на фоне стандартной терапии МТ. Эффективность лечения оценивали по критериям ACR 20/50/70. Определяли число припухших (ЧПС) и болезненных (ЧБС) суставов, СОЭ, уровень С-реактивного белка, общую активность заболевания, а также потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах и глюкокортикоидах.
Результаты и обсуждение. У пациентов обеих групп после 1-го месяца терапии зафиксирована достоверная положительная динамика со стороны всех оцениваемых параметров активности РА. После проведения сочетанной пульс-терапии МТ и дексаметазоном к этому времени отмечалось более значимое уменьшение ЧПС, общей оценки активности больным и врачом, а также интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале. К концу 1-го и 3-го месяцев наблюдения 70% улучшение в группе, получившей сочетанную пульс-терапию, отмечалось достоверно чаще, чем после монотерапии.
При последующем наблюдении отмечена тенденция к дальнейшему снижению ЧБС и ЧПС, однако различия между группами нивелировались. Оценка динамики рентгенологического прогрессирования к 12-му месяцу наблюдения не выявила достоверных различий между пациентами исследованных групп. Различий в частоте нежелательных реакций отмечено не было, тяжелых осложнений не наблюдалось.
Заключение. Сочетанная пульс-терапия МТ и дексаметазоном явилась эффективной и хорошо переносимой методикой, использование которой позволило в кратчайшие сроки добиться значимого снижения активности РА, ускорить наступление терапевтического эффекта МТ и сократить объем симптоматической терапии.
Ключевые слова: ранний ревматоидный артрит, метотрексат, дексаметазон, пульс-терапия, интенсивная терапия, рандомизированное исследование.
COMBINATION PULSE THERAPY WITH METHOTREXATE AND DEXAMETHASONE IN PATIENTS WITH EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS AND POOR PROGNOSTIC FACTORS:
AN OPEN-LABEL RANDOMIZED TRIAL A.L. Maslyansky1, E.P. Ilivanova2, V.I. Rokomanyuk2, O.V. Reshetnyak2,
A.V. Alekseyeva2, S.V. Lapin3, I.L. Dzhalalova1, V.I. Mazurov4
Objective: To study the efficiency and tolerance of two pulse therapy regimens: combination pulse therapy with highdose methotrexate (MT) and high-dose dexamethasone and pulse therapy with dexamethasone.
Subjects and methods. The trial enrolled 100 patients with early rheumatoid arthritis (RA) treated with two pulse therapy regimens and then followed up for 1 year during standard MT therapy. The efficiency of the treatment was evaluated using the ACR 20/50/70 criteria. The number of swollen and tender joints (SJ and TJ), erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein levels, systemic disease activity and a need for nonsteroidal anti-inflammatory drugs and glucocorticoids were determined.
Results and discussion. After 1 month of therapy, the patients of both groups showed significant positive changes in all assessed parameters of RA activity. By this time, after combination pulse therapy with MT and dexamethasone, there was a more significant reduction in the number of SJ, total activity scores given by a patient and a physician, and pain intensity according to the visual analogue scale. By the end of 1- and 3-month follow-ups, a 70% improvement was significantly more frequently noted in the combination pulse therapy group than in the monotherapy group.
During a subsequent follow-up, the number of TJ and SJ tended to further decrease; however, the group differences were leveled. Evaluation of X-ray progression trends at 12 months of follow-up revealed no significant differences between the patients of the study groups. There were neither differences in the rate of adverse reactions nor severe complications.
Conclusion. Combination pulse therapy with MT and dexamethasone was an effective and well tolerated option, the use of which could lower RA activity considerably, accelerate the therapeutic effect of MT, and reduce symptomatic therapy volume in the shortest possible time.
Key words: early rheumatoid arthritis, methotrexate, dexamethasone, pulse therapy, intensive therapy, randomized trial.
Ор игинальные иссле д о в а н и я
Современные подходы к терапии ревматоидного артрита (РА) основаны на необходимости наиболее быстрого и полного подавления активности иммуновоспали-тельного процесса, что позволяет замедлить скорость рентгенологического прогрессирования и улучшить качество жизни больных. Рекомендации Европейской ан-тиревматической лиги (EULAR) 2010 г. предписывают для достижения этой цели возможно более раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), среди которых средством выбора признан метотрексат (МТ) в дозе 15—30 мг/нед. Уже на первом этапе лечения в отдельных клинических ситуациях предусмотрена возможность использования глюкокортикоидов (ГК), обладающих не только противовоспалительным, но и антидеструктивным потенциалом [1, 2]. В то же время широкий спектр нежелательных реакций (НР), вызываемых этой группой препаратов, обусловливает необходимость максимального сокращения сроков гормональной терапии.
Вопрос о преимуществах той или иной схемы использования ГК в лечении РА остается недостаточно изученным. Имеются данные о более быстром подавлении воспалительной активности РА при использовании высоких доз ГК, однако сравнительные исследования до настоящего времени не проводились. Использование сверхвысоких доз ГК в течение короткого периода времени (1—3 дня), так называемая пульс-терапия, позволяет в большинстве случаев эффективно подавлять артрит, а также экстраартикулярные проявления РА [3, 4]. Бельгийскими исследователями были опубликованы данные о достоверном повышении вероятности достижения ремиссии РА при сочетанном использовании пульс-терапии и стандартной терапии МТ в сравнении с монотерапией МТ [5]. Однако комбинация МТ и пульс-терапии ГК значимо уступала по своему анти-деструктивному потенциалу комбинации МТ и ингибитора фактора некроза опухоли а (ФНОа) инфликсима-ба, в связи с чем метод не вызвал существенного интереса ревматологов.
Эффект пульс-терапии опосредуется в значительной степени внегеномным действием ГК. Согласно имеющимся экспериментальным данным, наиболее выраженным внегеномным эффектом среди широко применяемых в настоящее время ГК обладает дексаметазон, который при использовании в эквивалентной дозе превосходит метилпреднизолон — существующий стандарт пульс-терапии [6, 7].
В настоящее время в отечественной ревматологической практике в лечении РА применяется несколько различных режимов интенсификации терапии, однако малое число сравнительных рандомизированных иссле-
дований затрудняет объективное сравнение результативности и безопасности этих режимов между собой [13, 14].
Цель исследования — оценка влияния сочетанной пульс-терапии МТ и дексаметазоном и пульс-терапии дек-саметазоном у больных ранним РА на параметры клиниколабораторной активности и прогрессирование рентгенологических изменений.
Материал и методы исследования
Было обследовано 143 больных ранним РА (длительность заболевания 5 или число болезненных суставов (ЧБС) >16, СОЭ по Панченкову >30 мм/ч; выявление эрозий на рентгенограммах кистей или стоп, серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), а также значимые проявления функциональной недостаточности суставов (значение индекса HAQ >1).
Прогноз течения РА оценивался как неблагоприятный при наличии у пациента не менее двух из этих факторов. Протокол исследования получил одобрение независимого этического комитета Ленинградской областной клинической больницы.
Основные критерии исключения: системное использование ГК и/или БПВП на момент включения, наличие значимых сердечно-сосудистых, гематологических, ренальных (сывороточный креатинин >2,5 мг/дл), печеночных (печеночные ферменты превышают верхнюю границу нормы), метаболических, гастроинтестинальных или эндокринных заболеваний; диагностированный туберкулез, вирусный гепатит, не-санированные очаги хронической инфекции или активной острой инфекции; онкологические заболевания в анамнезе за последние 5 лет; ВИЧ-серопозитивность в анамнезе или СПИД, а также злоупотребление алкоголем.
На основании данных критериев было отобрано 100 больных, которые подписали информированное согласие и в дальнейшем приняли участие в исследовании. Рандомизация больных на группы была проведена с использованием генератора случайных чисел программы Microsoft Excel 2000.
Больные основной группы получали пульс-терапию МТ в дозе 50 мг в сочетании с дексаметазоном в дозе 2 мг/кг в 1, 7 и 14-й дни внутривенно капельно. Больные группы контроля получали дексаметазон в дозе 2 мг/кг в 1, 3 и 5-й дни внутривенно капельно.
В дальнейшем всем больным проводилась базисная терапия МТ per os в начальной дозе 10 мг/нед. При сохранении неприемлемой клинико-лабораторной активности РА на 1-5-м визитах осуществлялось повышение дозы МТ на 2,5-5 мг до максимальной дозы 25 мг/нед, а также, при наличии показаний, внутрисуставное введение ГК. Все больные в соответствии с существующими рекомендациями получали фолиевую кислоту по
5 мг/нед еженедельно через 24 ч после приема МТ [14]. Все пациенты основной и контрольной групп получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) по потребности. При недостаточной эффективности лечения к моменту 3-го визита вместо НПВП к терапии были добавлены низкие дозы ГК (5—10 мг в пересчете на преднизолон) внутрь.
Больные были осмотрены через 1, 2, 3, 6, 12 и 60 мес после начала терапии (визиты 1, 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно). Через 1 год от начала исследования под наблюдением оставалось 88 больных, через 5 лет от момента включения удалось обследовать 46 пациентов.
На каждом визите определялось ЧБС и ЧПС (из 66/68), значение СОЭ и уровень С-реактивного белка (СРБ), общая активность заболевания с помощью визуальных аналоговых шкал (ВАШ), индекс HAQ, а также потребность в НПВП и ГК. На 1, 5 и 6-м визитах выполняли рентгенографию кистей и стоп, степень рентгенологического прогрессирования оценивали с помощью индекса SENS [16].
Мониторинг переносимости терапии базировался на клинических и лабораторных признаках (гемограмма, уровни аминотрансфераз). Оценка рентгенологического прогрессирования была проведена по завершении 1 года терапии, а также через 5 лет. Анализ результатов проводили с помощью методов многомерной статистики (пакет программ SAS 9.3). Характеристика пациентов приведена в таблице.
После проведения интенсивной терапии у пациентов обеих групп наблюдалось быстрое уменьшение воспалительных изменений суставов. Через 1 мес от начала терапии ЧПС в среднем составило у больных основной группы 6±5, в контрольной группе 9±8 (рис. 1, а), и было достоверно ниже исходных показателей (p 0,05
Возраст, годы, M±S 54,9±11,7 52,8±11,8 >0,05
Длительность заболевания, мес, M±S 6,4±3,2 5,6±2,7 >0,05
Серопозитивность по РФ, п (%) 34 (70) 39 (75) >0,05
Серопозитивность по АЦЦП, п (%) 38 (79) 40 (77) >0,05
ЧБС, M±S 20±11 18±10 >0,05
ЧПС, M±S 16±8 15±8 >0,05
СРБ, мг/л, M±S 45,9±82,4 32,4±33,9 >0,05
СОЭ, мм/ч, M±S 31,9±17,2 30,5±16,9 >0,05
HAQ, M±S 0,9±0,7 1,0±0,6 >0,05
Число больных с эрозивными изменениями суставов кистей/стоп, п (%) 4 (8,3) 6 (11,5) >0,05
Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
методическое пособие
ПРИНЦИПЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
- Назначать глюкокортикоиды только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект при лечении другими, менее активными лекарственными средствами. Исключение составляют надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для жизни заболевания.
- Начинать с наименьшей эффективной дозы глюкокортикоидов, которую при необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта.
- Подбирать дозу глюкокортикоидов индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.
- После получения желаемого эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной, при которой сохраняется клинический эффект.
- Использовать глюкокортикоиды средней продолжительности действия.
- Принимать глюкокортикоиды с учетом циркадного ритма, можно один раз в сутки.
- При стабилизации состояния больного переходить на альтернирующую терапию.
Учитывая циркадный физиологический ритм выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу глюкокортикоидов на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием глюкокортикоидов в утренние часы снижает опасность [1] угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и [2] развития остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.
В большинстве случаев препараты глюкокортикоидов следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня.
Альтернирующая терапия может быть использована у больных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидов внутрь. Альтернирующая терапия заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию. Пример перевода больного на альтернирующую терапию приведен в табл.6.
Преимущества альтернирующей терапии:
- меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;
- снижение риска развития инфекционных осложнений;
- уменьшение задержки роста у детей.
Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уменьшает риск развития остеопороза [2].
Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного. Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтернирующей терапии.
Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать глюкокортикоиды длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается. Природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), обладающие выраженным минералокортикоидным действием, как уже рассматривалось выше, применяются, в основном, для заместительной терапии.
Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых состояниях. Иногда у больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом может отмечаться обострение симптомов заболевания на второй "безгормональный" день. В этих случаях можно увеличить дозу препарата, принять небольшую дополнительную дозу на второй день или, при бронхиальной астме, назначить ингаляционные глюкокортикоиды.
Таблица 6. Схема перехода на альтернирующую терапию с последующей постепенной отменой глюкокортикоидов (Avery's Drug Treatment, 1987) [4]
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Предполагается, что начальная доза преднизолона составляет 50 мг в день.
Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульс-терапии.
Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы (табл. 7).
Таблица 7. Показания к проведению пульс-терапии глюкокортикоидами.
|
При системной красной волчанке наряду с классической схемой пульс-терапии у больных пожилого возраста, особенно с тенденцией к гипертензии и поражению миокарда, можно использовать видоизмененные режимы: по 250-500 мг в течение 4-12 дней. У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболеваний (волчаночный нефрит, волчаночное поражение центральной нервной системы, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты) пульс-терапия должна обязательно сочетаться с применением цитостатиков (циклофосфан).
При остром неврите зрительного нерва метилпреднизолон вводят внутривенно по 1 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь назначают преднизон в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней [5].
Больным с острой травмой спинного мозга (при давности не более 8 часов) метилпреднизолон вводят сначала в дозе 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4 мг/кг/ч в течение 23 часов [6].
При тромбоцитопенической пурпуре можно использовать видоизмененную схему пульс-терапии с приемом дексаметазона внутрь. Доза его составляет 40 мг/сутки в течение 4 дней. Такие курсы повторяются каждые 28 дней, всего проводится 6 курсов. Нежелательных реакций, характерных для длительного применения глюкокортикоидов, при этом не зарегистрировано.
Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встречаются довольно редко (табл. 8).
Таблица 8. Нежелательные реакции пульс-терапии метилпреднизолоном
(По Насонову Е.Л. и соавт., 1994) [7]
|
* Причина - аритмии вследствие электролитных нарушений (запрещается одновременное применение фуросемида)
Читайте также: