Системная красная волчанка этиология патогенез клиника диагностика лечение

Системная красная волчанка — системное диффузное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, которое возникает на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, характеризующихся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра, иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительные повреждения внутренних органов.

В МКБ-Х системная красная волчанка внесена в болезни соединительной ткани (класс XIII, М32).

Эпидемиология.

В Украине по данным медицинской статистики заболеваемость СКВ среди детей 0-17 лет составила 0,4, а распространенность 2,0 на 100 тыс. детского населения.

Рабочая классификация СКВ (В.А.Насонова, 1986)

Подострый

Суставы:

• Артралгии
• Полиартрит

Серозные оболочки:

• Плеврит
• Перикардит
• Жидкость в брюшной полости

Сердце:

• Перикардит
• Миокардит
• Эндокардит
• Коронарит

Легкие:

• Пневмонит
• легочная гипертензия

• Люпус-нефрит

Нервная система:

Этиология и патогенез.

Наличие HLA-DR2 или HLA-DR3 обусловливает риск развития СКВ в 2-3 раза, а носительство гаплотипа A1, В8, DR3 повышает этот риск в 10 раз.

Пусковыми механизмом в развитии СКВ следует считать действие некоторых экзогенных факторов:

• Ультрафиолетовое облучение стимулирует апоптоз клеток кожи, что приводит к появлению некоторых внутриклеточных аутоантигенов на мембране апоптозных клеток, индуцируя тем самым развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных детей. Ультрафиолетовое облучение также усиливает освобождение провоспалительных цитокинов, способствует развитию локального воспаления;
• Влияние поликлональных В-клеточных активаторов (инфекционные агенты стимулируют общий высокий иммунный ответ, главным образом — продукцию лимфоцитарных антител или антинуклеарного фактора);
• Иммунизация нуклеарными антигенами. В зависимости от генетической предрасположенности больных это могут быть бактериальные или вирусные инфекции, лекарственные препараты, ультрафиолетовое облучение, прививки, и тому подобное.

Морфологическая картина при СКВ характеризуется поражением клеточных элементов и межклеточных структур соединительной ткани с развитием иммунокомплексного воспаления (мукоидное набухания, фибриноидные и пролиферативно-склеротические процессы), генерализованного поражения сосудов в основном микроциркуляторного русла (продуктивный и продуктивно-деструктивный васкулит).

Среди химических медиаторов воспаления, которые обеспечивают местные сосудистые реакции (вазоспазм, вазодилатацию), имеют значение гистамин и серотонин, выделяемых в очаге воспаления с тучных клеток, базофилов, тромбоцитов. Неврогенное влияние на тонус и прoсвет сосудов обусловлено аксон-рефлексом и продукцией в нервных окончаниях под действием различных раздражающих веществ, поддерживающих воспалительный процесс. Первое непосредственное повреждающее действие на ткани вызывает кратковременное сокращение гладкомышечных волокон в стенке артеpиoл и, как следствие, их сужение, которое быстро меняется стойкой вазодилатацией.

Местный кровоток замедляется, возможно развитие стаза, микротромбозов. Замедлению микроциркуляции крови способствует также повышенная вязкость крови вследствие экссудации плазмы из сосудов и рост экстраваскулярного давления. Кровоток, который в норме является ламинарным (форменные элементы занимают центральную часть кровотока, плазма-периферическую), в зоне воспаления становится турбулентным. Клетки и плазма смешиваются и за счет этого увеличивается возможность контакта клеток с эндотелием. Также наблюдается усиленный выход плазмы из кровеносных сосудов и, как следствие, повышение внутритканевого давления. Глубина морфофункциональных расстройств зависит от степени активности процесса, тяжести васкулита.

Клиническая картина

Эритематозные пятна имеют темный красный цвет, на их поверхности наблюдается чешуя, могут менять цвет в соответствии воздействию солнца и времени суток (вечером становятся менее интенсивными). Кроме эритематозных пятен на коже лица, шеи, груди, конечностях может располагаться кольцевидная сыпь с телеангиэктазиями и депигментацией в центре кольца. Также высыпания могут быть в виде геморрагий и эрозий.

Характерная фотосенсибилизация — повышенная чувствительность кожи к воздействию солнечного облучения, усиление интенсивности эритематозных высыпаний после пребывания на отрытых солнечных лучах. В области дистальных фаланг и подушечек пальцев оказываются капилляриты — отечная эритема с телеангиэктазиями, атрофия подушечек пальцев, ладоней, поверхности стоп. Состояние ухудшается после пребывания на солнце, в стрессовых ситуациях, при соматических заболеваниях.

В результате поражения капиляров кистей и стоп развивается ишемия пальцев (синдром Рейно), которая носит устойчивый характер. В связи с нарушением трофики кожи наблюдается ее сухость, деформация и повышенная ломкость ногтей. У некоторых больных наблюдается алопеция — истончение и повышенное выпадения волос, в результате чего оказывается гнездовое или диффузное облысение. Возможно выпадение также бровей и ресниц.

Поражение слизистых оболочек наблюдается у 30% больных в виде энантемы слизистой оболочки полости рта, покраснения, трещин губ с серой чешуей (хейлит), эрозиями, очагами язв. В носе наблюдаются очаги эрозий, которые могут стать причинами носовых кровотечений.

Поражение суставов имеют вид артралгий в одном или нескольких суставах, артрита в межфаланговых, пястно-фаланговых, коленных, голеностопных суставах, развитие тендинита и тендовагинитов. В результате ишемизации костных структур может развиться асептический некроз костей. Поражение чаще всего симметрично. Могут наблюдаться утренняя скованность, проходящие сгибательные контрактуры мелких суставов, но без деформации самых суставов. Кроме этого не наблюдается значительного нарушения функций суставов, как при ЮРА.

Поражение сердечнососудистой системы наблюдается при высокой степени воспалительного процесса. Наблюдается развитие перикардита, миокардита.
Перикардит при СКВ может быть сухим или экссудативным. Анализ многих исследований показывает, что при СКВ у взрослых больных в настоящее время клинически выраженный перикардит встречается примерно в 25% случаев. Данный диагноз подтверждался наличием жалоб (боль в области сердца, который усиливается в горизонтальном положении, одышка), расширением при перкуссии границ относительной сердечной тупости аускультативно — приглушением тонов сердца или шумом трения перикарда, на ЭКГ — элевацией сегмента ST и снижением вольтажа во всех отведениях, данным рентгенографического исследования — увеличением кардиоторокального индекса.

При эхокардиографическом обследовании перикардит оказывался в 37% случаях и проявлялся наличием патологически увеличенного количества выпота в полости перикарда, что соответствует диастолической сепарации листков перикарда и их утолщению. При высокой активности наблюдается накопление большого количества экссудата, что может привести к тампонаде сердца.

Поражение миокарда может проявляться признаками сердечной недостаточности, аритмиями и нарушениями проводимости в виде сердечных блокад, снижении сократительной функции миокарда.
Гистологические изменения в миокарде при биопсии представляют собой периваскулярную и / или интерстициальную инфильтрацию макрофагами и лимфоцитами. Возможны также дегенерация кардиомиоцитов, выявление очаговой инфильтрации миокарда иммунными клетками и появление диффузного или очагового склероза или фиброза.

Часто единственным клиническим проявлением миокардита при СКВ является тахикардия, которая проявляется при объективном обследовании больного и проведении электрокардиографии. Имея не выраженную клинику, при отсутствии лечения заболевания, миокардит в конце концов может привести к сердечной недостаточности, может затруднить протекания основного заболевания. Обращают на себя внимание и дистрофические процессы в миокарде при СКВ. Они возникают в результате нарушения трофики кардиомиоцитов из-за окклюзии мелких интрамиокардиальных сосудов на фоне васкулита. Это может привести к нарушению систолической и диастолической функции желудочков, формированию структурно-функциональной перестройки сердца.

Поражение эндокарда наблюдается при панкардите и приводит к поражению клапанного аппарата сердца в результате чего со временем формируется приобретенный порок сердца в виде преимущественно митральной или аортальной недостаточности, развивается недостаточность кровообращения. Атипичный бородавчатый эндокардит (эндокардит Лимбмана-Сакса) характеризуется отложениями тромботических масс в виде бородавчатых структур на клапанах, хордах размером 1 -3 мм в участках эрозий эндокарда выявляемые при эхокардиографии (бородавчатые отложения, клапанные вегетации). В настоящее время у детей развитие признаков эндокардита и приобретенных пороков при СКВ наблюдается очень редко. Кроме сердца поражаются сосуды мелкого и среднего калибра (поражение коронарных сосудов может привести к ишемии миокарда и даже к инфаркту миокарда).

Поражение почек (люпус-нефрит) является наиболее характерным проявлением висцеральной агрессии при СКВ, когда развивается иммунокомплексный гломерулонефрит. Диагностируется в 70% больных СКВ детей, развивается в течение первых 2 лет от начала заболевания.

В зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза протекания СКВ выделяют следующие клинические варианты волчаночного нефрита (ВН) (I. Е. Тареева, 1985):

1. быстро прогрессирующий волчаночный нефрит (ВН);
2. активный ВН с нефротическим синдромом;
3. активный ВН с выраженным мочевым синдромом;
4. латентный ВН (нефрит с минимальным мочевым синдромом).

1. Быстро прогрессирующий ВН составляет 10-12% среди всех случаев поражений почек при СКВ характеризуется нефротическим синдромом, гипертермией, ранним (в первые месяцы) развитием почечной недостаточности и крайне неблагоприятным прогнозом. Морфологически обычно обнаруживают диффузный пролиферативный нефрит. У большинства больных достаточно быстро (через 2-3 года) наступает летальный исход, однако современная терапия может приостановить прогрессирование болезни.

2. Нефрит с нефротическим синдромом развивается у 30-40% больных СКВ. Особенности волчаночного нефротического синдрома: редкость резко выраженной протеинурии, частое сочетание с гипертонией, гематурией, меньшая выраженность диспротеинемии.

3. Активный ВН с выраженным мочевым синдромом: наблюдается примерно у 30% больных. Клиническая картина характеризуется протеинурией выше 0,5 г в сутки, постоянной эритроцитурией в сочетании с протеинурией, лейкоцитурией.

4. Как отдельный вариант выделяют нефрит с минимальным мочевым синдромом: протеинурия ниже 0,5 г в сутки, иногда небольшая лейкоцитурия и эритроцитурия (единичные элементы в поле зрения), нормальное артериальное давление, функция почек сохранена.

Для активного поражения почек характерны: нарастание протеинурии, нефротический синдром, артериальная гипертензия, эритроцитурия, быстрое ухудшение функции почек, высокий титр антител к нативной ДНК, а также тромбоцитопения, анемия, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов.

Поражение мышц при СКВ наблюдается у 30-40% детей, характеризуется воспалительным поражением (миозит), ишемией, в результате чего наблюдается боль в мышцах. Но выраженной слабости при СКВ не наблюдается. Чаще всего поражаются проксимальные мышцы конечностей с симметричным расположением.

Поражение легких бывает в виде легочного васкулита, который провоцирует развитие люпус-пневмонита (наблюдается кашель, одышка, акроцианоз, ослабление дыхания, наличие хрипов в легких, инфильтративные тени при рентгенографии легких). Возможно развитие двустороннего экссудативного плеврита. При поражении сосудов легких развивается легочная гипертензия, при рентгенологическом обследовании выявляется усиленный легочный рисунок, возможны ателектазы в нижних отделах легких.

Поражение нервной системы наблюдается почти во всех случаях заболевания и проявляется в виде головной боли, психической неуравновешенности, нарушении функции черепно-мозговых нервов, полинейропатии, поражения органов зрения. Больного СКВ ребенка должен систематически осматривать невролог для своевременного выявления поражений нервной системы.

Поражение желудочно-кишечного тракта обусловлено степенью поражения его сосудов, в результате относительного сужения наблюдаются нарушения трофики стенки и слизистой оболочки, наблюдаются эрозии и язвы слизистых оболочек, абдоминальный синдром в виде болей в животе.

Поражение печени проявляется явлениями волчаночного гепатита, при котором наблюдается увеличение печени, желтуха, повышение содержания печеночных ферментов.

Поражение селезенки развивается вследствие периваскулярного отека, или склероза сосудов селезенки, проявляется в виде увеличения органа, определяется пальпаторно.

Антифосфолипидный синдром (АФС) может сопровождать течение СКВ в 10-20% больных детей, это симптомокомплекс, который характеризуется венозными или артериальными тромбозами, реже тромбоцитопенией и развитием вторичных проявлений тромбофилии (поражение сердечно-сосудистой, нервной системы, кожи). Клиническим признаком АФС при СКВ является наличие тромбоза мелких сосудов в любом органе (на основании клинического и инструментального обследования): некрозы на конечностях, ишемические изменения мышц, ишемический инсульт, явления инфаркта миокарда.

Особенности лабораторных исследований. В общем анализе крови наблюдается повышение СОЭ, лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, лимфопения, гипохромная анемия, тромбоцитопения.

При биохимическом исследовании крови наблюдается гиперпротеинемия, диспротеинемия, повышение содержания серомукоид, положительный СРП, повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Иммунологическое исследование крови: криопреципитаты, антитела к двохспиральной ДНК, к нуклеосомам, антифосфолипидные антитела.

В общем анализе мочи можно ожидать протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, цилиндурию.

Диагноз АФС подтверждается наличием волчаночного антикоагулянта в плазме крови, который проявляется в двух и более исследованиях с промежутком 12 недель, наличием антикардиолипиновых антител (IgM или IgG) в сыворотке или плазме крови в высоких титрах, которые проявляются в двух и больше исследованиях с интервалом более 12 месяцев и антител к β-гликопротеину I (IgM или IgG) в сыворотке или плазме крови, которые выявляются в двух и более исследованиях с интервалом более 12 месяцев. Диагноз АФС может быть установлен у больного при наличии 1 клинического и серологического критерия.

Острое течение характеризуется высокой степенью воспалительной активности со стороны крови (резко повышенная СОЭ, лейкопения, повышение активности СРП, серомукоида, высокие титры АНФ (антинуклеарный фактор), высокие титры антител к двуспиральнои ДНК, нуклеосом), быстрым развитием органных поражений, с вовлечения в патологический процесс почек. Начало болезни при этом внезапное с высокой лихорадкой, кожной сыпью, артралгиями или артритом, поражением почек и внутренних органов, трофическими нарушениями.

Подострое течение — постепенное развитие болезни с субферильной и периодически фебрильной температурой, артритом, или артралгиями, эритемной сыпью на коже, периодическими обострения с умеренной или минимальной степенью воспалительной активности с вовлечения в патологический процесс почек и других внутренних органов преимущественно на первом году заболевания.

Хроническое течение — длительное время доминирует один или несколько симптомов (феномен Рейно, дискоидные поражения кожи, артрит, незначительная протеинурия и т.д.) в течение нескольких лет. Процесс медленно прогрессирует, в течение нескольких лет привлекаются в процесс другие органы и системы.

Диагностика СКВ

Диагностические критерии СКВ, предложены и дополнены американской ассоциацией ревматологов (1982, 1997).

Диагностические критерии СКВ:

При наличии четырех и более критериев устанавливается диагноз системной красной волчанки. Чувствительность диагностических критериев составляет 80-90%, специфичность — 90-96%.

В процессе установления диагноза СКВ необходимо проведение
дифференциального диагноза с другими представителями диффузных заболеваний соединительной ткани: ревматоидным артритом, дерматомиозитом, системным васкулитом, с онкогематологическими заболеваниями, ревматической лихорадкой, первичным антифосфолипидным синдромом, заболеваниями почек (гломерулонефрит).
Основой дифференциальной диагностики остаются диагностические критерии СКВ, которые помогают своевременно поставить диагноз.

Лечение системной красной волчанки будет изложено в следующей статье.

Литература: Педиатрия, В.В. Бережной, Киев 2013 год.

Системная красная волчанка (Lupus erythematosus, СКВ) – заболевание из группы системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, что приводит к образованию множества АТ к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием чего является поражение многих органов и систем.

Эпидемиология: распространенность 50-150 на 100 тыс., женщины болеют в 10 раз чаще (эстрогены способствуют развитию заболевания), возрастной пик 15-40 лет.

Этиология СКВ достоверна неизвестна, предполагают следующие этиологические факторы:

а) хроническая вирусная инфекция (Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, эпидемический паротит, вирус Коксаки, ВГВ, ВГС и др.)

б) генетическая предрасположенность (СКВ часто ассоциирована с HLA A11, B8, В35, DR2, DR3)

Провоцирующие факторы для развития СКВ: инсоляция, санаторно-курортное лечение, переохлаждение, психические и физические травмы, беременность и роды.

Иммунные нарушения (дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов, генетические и/или приобретенные дефекты системы комплемента, отсутствие рецепторов, связывающих аутоантитела и не дающих им оседать на эндотелии сосудов) ® продукция большого количества аутоантител (антинуклеарных, к ДНК, микросомам, лизосомам, митохондриям, форменным элементам крови и др.) ® образование иммунных комплексов, активация системы комплемента ® отложение иммунных комплексов в различных органах ® иммунокомплексное воспаление с повреждением внутренних органов.

Отдельно выделяют также лекарственноиндуцированную (медикаментозную) волчанку, которая в отличие от классической СКВ отличается редким поражением почек, отсутствием повышения титра АТ к ДНК, возможным полным излечением при отмене препарата. Медикаментозную волчанку чаще вызывают: гипотензивные (гидралазин, метилдопа), антиаритмические (некардиоселективные бета-адреноблокаторы), противосудорожные (дифенин), тиреостатики (мерказолил), АБ (пенициллины, тетрациклины, сульфаниламиды) и др. ЛС.

а) по характеру течения:

1) острое – внезапное начало болезни, высокая температура тела, острый полиартрит с резкой болью в суставах, выраженные кожные изменения, тяжелые полисерозиты, поражение почек, быстрая прогрессия.

2) подострое – постепенное развитие болезни, нормальная или субфебрильная температура тела, умеренный суставной синдром, минимальные кожные изменения, длительные ремиссии

3) хроническое – удовлетворительное общее состояние в течение долгого времени, чаще моносиндромное поражение суставов или кожи, медленная прогрессия процесса с постепенным поражением других органов и систем

б) по степени активности процесса:

1) активная фаза: высокая (III) степень, умеренная (II) степень, минимальная (I) степень

2) неактивная фаза (фаза ремиссии)

в) в зависимости от локализации поражения: поражение кожи, суставов, серозных оболочек, сердца, легких, почек, нервной системы

Клинические проявления СКВ:

1) лихорадка – может быть фебрильной, субфебрильной, перемежающейся без ознобов и проливных потов; характерен максимальный подъём температуры утром (связан с ритмом надпочечников)

2) снижение массы тела, общая слабость

3) генерализованная лимфаденопатия

4) кожные изменения и поражения слизистых – разнообразны, наиболее характерными являются следующие:

- волчаночная бабочка - эритема на щеках и переносице, отечные эритематозные пятна с четкими границами на шее, груди, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов; при хроническом течении СКВ характерна инфильтрация, гиперкератоз, шелушение, рубцовая атрофия кожи в области эритематозных очагов

- кольцевидные высыпания с телеангиэктазиями и депигментацией в центре на лице, шее, груди, конечностях

- яркая эритема всех открытых участков тела (из-за фотосенсибилизации)

- красные отечные пятна с телеангиэктазиями, атрофией кожи в области подушечек пальцев, на ладонях и подошвах (волчаночные капилляриты)

- трофические нарушения: выпадение волос (аллопеция), сухость кожи, ломкость, хрупкость ногтей

- афтозный или язвенно-некротический стоматит, энантема слизистой полости рта (участки эритемы с геморрагиями и эрозиями)

- люпус-хейлит (выраженное покраснение губ с сероватыми чешуйками, эрозиями, корочками с последующим развитием очагов атрофии на красной кайме губ)

5) мышечный синдром по типу милагий или полимиозитов

6) вазоспастический синдром Рейно

7) суставной синдром – неэрозивный недеформирующий симметричный артрит с поражением практически любых суставов (интенсивные и длительные боли, выраженная утренняя скованность пораженных суставов, сгибательные контрактуры пальцев рук из-за тендинитов и тендовагинитов)

- люпус-нефрит (с малым мочевым синдромом, с выраженным мочевым синдромом, с нефротическим синдромом)

- поражение сердечно-сосудистой системы: перикардит (обычно сухой, иногда экссудативный), миокардит, бородавчатый эндокардит Лимбмана-Сакса с формированием недостаточности митрального или (реже) аортального клапанов, кардиосклероз, поражение артерий среднего и мелкого калибров (с возможным развитием инфарктов внутренних органов)

- поражение нервной системы: головные боли, психозы, судорожный синдром, нарушение функции черепно-мозговых нервов, нарушения мозгового кровообращения

- легочно-плевральный синдром: сухой или экссудативный плеврит, чаще двусторонние; волчаночный пневмонит (клинически проявляется как пневмония), синдром легочной гипертензии

- абдоминальный синдром: эрозии слизистой пищевода, желудка, ДПК, абдоминальный криз (сильные боли в животе, преимущественно вокруг пупка, ригидность мышц брюшного пресса из-за поражения сосудов брыжейки), волчаночный гепатит (гепатомегалия, желтуха различной выраженности, повышение в крови аминотрансфераз)

1. Лабораторные данные:

а) ОАК: значительное повышение СОЭ, лейколимфопения со сдвигом влево, гипохромная анемия, тромбоцитопения, LE-клетки – зрелые нейтрофилы, фагоцитировавшие ядра своих разрушенных собратьев, при этом собственное ядро лейкоцита оттеснено на периферию (диагностически значимо обнаружение 10 и более волчаночных клеток на 1000 лейкоцитов)

б) ОАМ: протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия при люпус-нефрите

в) БАК: гиперпротеинемия и диспротеинемия (из-за гипергаммаглобулинемии за счет антинуклеарных и др. АТ), биохимические признаки воспаления (повышение сиаловых кислот, фибрина, серомукоида, гаптоглобина, СРБ)

г) иммунограмма крови: антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (IgG, направленный против ядер клеток больного), АТ к фосфолипидам, снижение общей гемолитической активности комплемента менее 40 ЕВ по 50% гемолизу (коррелирует с активностью люпус-нефрита), изменение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов (особенно Т-супрессоров), гиперфункция В-лимфоцитов

д) серологическое исследование крови – часто положительная реакция Вассермана

2. Инструментальная диагностика: биопсия почек, кожи, л.у., синовиальных оболочек для морфологической верификации диагноза и др. исследования в зависимости от пораженных органов.

Диагностические критерии СКВ Американской ревматологической ассоциации (АРА,1982):

1) эритема на щеках и скулах

2) дискоидные высыпания в виде эритематозно приподнятых пятен с прилегающими чешуйками, фолликулярными пробками с развитием со временем атрофических рубцов

3) фотосенсибилизация (яркая эритема открытых участков тела из-за необычной реакции на солнечный свет)

4) изъязвления в полости рта

5) неэрозивный артрит

6) серозит (плеврит или перикардит)

7) неврологические нарушения (судороги или психозы)

8) почечные нарушения (протеинурия > 0,5 г/сут. и/или цилиндрурия и/или микрогематурия)

9) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом или лейкопения (

Эпидемиологические исследования последних лет показали, что СКВ встречается чаще, чем предполагалось ранее, заболевает в разных регионах ежегодно 1 человек из 400—2000. По данным J. Klippel и J. Decker (1987), выявляют 50—70 вновь заболевших в год на 1 млн населения, а распространенность составляет примерно 500 больных на 1 млн населения. Возможно, обнаруживаемая большая частота СКВ отчасти объясняется улучшением диагностики заболевания, внедрением в практику более совершенных иммунологических методов исследования.

Соотношение мужчин и женщин, заболевших СКВ, составляет, по данным разных исследовании, от 1:8 до 1:10, однако среди детей соотношение мальчиков и девочек составляет 1:3. В период между 13 и 30 годами почти 90% заболевших женского пола. Американские авторы отмечают увеличение частоты СКВ среди лиц черной расы, пуэрториканцев, китайцев.

Этиология, патогенез, классификация

Этиология cистемной красной волчанки остается неясной, так как конкретный этиологический фактор, вызывающий болезнь, не установлен. Имеется ряд косвенных подтверждений пусковой роли РНК-содержащих и так называемых медленных вирусов (ретровирусов) в развитии патологического процесса. Установлено, например, что ведущая роль в развитии СКВ у мышей и собак принадлежит вирусам.

Косвенным доказательством роли хронической вирусной инфекции при СКВ является образование множества антител к ДНК и РНК-содержащим вирусам, присутствие парамиксовирусных цитоплазматических включений, обнаруженных с помощью электронной микроскопии, так называемых тубулоретикулярных структур в сосудах эндотелия и внутри лимфоцитов, выявление включений типа С-онкорнавируса в биоптате почек и кожи.

Дополнительным доказательством возможного вирусного воздействия служит наличие лимфоцитотоксических антител у некоторых родственников, членов семьи больных cистемной красной волчанкой, обслуживающего медицинского персонала. Однако попытки выделить вирус из тканей, включая плаценту рожениц, больных СКВ, не увенчались успехом, несмотря на применение методов гибридизации, кокультивации и др. В последние годы вновь поставлен вопрос о роли вируса при СКВ в связи с обнаружением сходства иммунных нарушений при cистемной красной волчанке и СПИД.

Объединяют обе болезни такие признаки, как лимфоцитопения, снижение количества Т-хелперов и цитотоксичности, нарушение функции моноцитов и активация В-лимфоцитарного синтеза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, b₂-микроглобулина, кислотолабильного интерферона, антител к фосфолипидам и др. Вместе с тем в возникновении СКВ имеют значение генетические, эндокринные факторы, а также факторы окружающей среды.

Влияние генетического фактора на развитие СКВ подтверждается эпидемиологическими исследованиями. Показано не только увеличение частоты cистемной красной волчанки в семьях больных с этим заболеванием, но и повышение частоты других болезней соединительной ткани, а также различных иммунных нарушений у родственников. Более того, такие изменения, как гипергаммаглобулинемия, выявление антинуклеарных и лимфоцитотоксических антител, ложноположительные тесты на сифилис встречаются обычно у клинически асимптомных лиц первой степени родства.

Значение генетического фактора проявляется в большей частоте развития СКВ у монозиготных близнецов (69%) по сравнению с дизиготными (3%). В генетических исследованиях особенно существенны два момента: 1) повышенный риск развития СКВ у имеющих ложноположительную реакцию Вассермана; 2) частое развитие cистемной красной волчанки при наследственном дефиците комплемента, особенно его компонентов С1, С2, С4. Что касается исследования HLA-антигенов, то к настоящему времени достоверно показано, что при СКВ чаще, чем в популяции, встречаются HLA-B8, DR2, DR3, а также селективные В-клеточные аллоантигены.

Наличие DR3, как правило, ассоциируется с анти-Ro (SSA) антителами, а DR2 — с дефицитом компонентов комплемента С2 и С4. Достоверное возрастание частоты DR2 и DR3 при СКВ позволяет предполагать, что по крайней мере один из генов, обусловливающий риск возникновения cистемной красной волчанки, фиксирован на 6-й хромосоме, где располагается главный комплекс гистосовместимости. Важно отметить, что связь HLA-антигенов и риска возникновения СКВ варьирует в зависимости от групп больных СКВ, проживающих в различных регионах.

Так, в двух континентальных Европейских клиниках положительная связь cистемной красной волчанки обнаружена с DR3 и не выявлена с DR2, тогда как в Великобритании выше частота DR2, а не DR3. Такие различия, возможно, объясняются значительным изменением популяционных связей, характеризующих разные кавказские этнические подгруппы. Например, доминирующий кавказский гаплотип HLAA3B7DR2 изначально является нордическо-северорусским, тогда как индивидуумы с HLAA1B8DR3 исходно являются североиндоевропейскими.

Среди японцев, например, четкой связи люпусриска с какой-либо из laDR аллелей не выявлено. Таким образом, согласно последним исследованиям, риск заболевания СКВ обусловливается по крайней мере четырьмя независимыми сегрегирующими генами, часть из которых непосредственно связана с определенными иммунными функциями. Генетическая гетерогенность, возможно, обусловливает и клинический полиморфизм СКВ.

Значение гормонального фактора в развитии cистемной красной волчанки привлекает внимание уже с самого начала изучения этого заболевания хотя бы потому, что женщины заболевают значительно чаще, чем мужчины. Известно отрицательное влияние эстрогенов на течение СКВ, что проявляется значительным ухудшением состояния больных в период беременности и непосредственно после родов. У женщин с СКВ повышена эстрогенная активность, а у мужчин обнаружено снижение содержания тестостерона и относительное повышение уровня эстрадиола.

Возрастание частоты развития cистемной красной волчанки у больных с синдромом Клайнфелтера (наследственный гипогонадизм) подтверждает положение о протективной роли андрогенов в отношении СКВ. Изучение спонтанной волчанки у новозеландских мышей показало более раннее начало и тяжелое течение нефрита у мужских особей. Развитие нефрита у них ассоциировалось с переключением синтеза IgM-антител к ДНК на синтез нефритогенных IgG-антиДНК-антител.

Причем синтез IgG-антител у женских особей задерживался введением андрогенов, а мужских — усиливался при их кастрации. A. Steinberg и соавт. (1978) наблюдали значительное улучшение течения нефрита у мышей при лечении антагонистами эстрогена. Показано, что эстрогены подавляют ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и конконавалин Ainvitro.

Эстрадиол усиливает В-клеточную дифференциацию при митогенной стимуляции лимфоцитов, тогда как тестостерон не обладает таким свойством. Известно, что эстрогены подавляют функциональную активность Т-супрессоров у человека и мышей, а также редуцируют естественную киллерную активность лимфоцитов. О связи половых гормонов с иммунокомпетентными органами свидетельствует факт атрофии вилочковой железы у животных при применении гонадотропных гормонов и индуцирование ее гиперплазии при орхиэктомии.

Из факторов окружающей среды, способствующих возникновению СКВ, следует особо отметить: ультрафиолетовое облучение, воздействие бактериальной и уже упомянутой вирусной инфекции, различных лекарственных препаратов. Полагают, что эти факторы оказывают влияние через различные звенья иммунной системы. Например, в эксперименте показано значительное изменение антигенности ДНК под воздействием ультрафиолетового облучения, когда начинают возникать антитела к ДНК. Подобное действие оказывают и бактериальные липополисахариды (потенциальные поликлональные активаторы В-клеток), вызывая образование циркулирующих иммунных комплексов и антител к одно и двуспиральной ДНК.

Таким образом, несмотря на активное изучение cистемной красной волчанки в течение последних десятилетий, не выявлено определенного агента, вызывающего это заболевание, и основной концепцией остается полиэтиологическая, когда любой из факторов начинает действовать под влиянием неблагоприятных условий.

Многочисленными исследованиями установлено, что СКВ — это в основном иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция антител, образующих иммунные комплексы, обусловливающие различные признаки болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Что касается развития патологических процессов, то пересмотр патогенеза СКВ в последние годы показал немногочисленность постоянных дефектов иммунного ответа и отсутствие их универсальности.

Совершенно очевидно, что в основе патологического процесса лежит дисфункция как Т-, так и В-лимфоцитов, нарушение процессов их взаимодействия. Многочисленными исследованиями подтверждено значительное снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов при cистемной красной волчанке, что очевидно по реакциям на различные митогены, а также кожным пробам. Роль различных аутоантител в этом дефекте требует дальнейшего уточнения, однако полагают, что лимфоцитотоксические антитела могут принимать участие в истощении определенных подгрупп лимфоцитов, например селективно удалять субпопуляцию Т-супрессоров.

При более глубоком изучении функции лимфоцитов выявлено снижение естественной киллерной активности (ЕКА) лимфоцитов при СКВ в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Изменение количества и функции Т и В-клеток взаимосвязано. J. Kallenberg и соавт. (1982) показали, что обострению СКВ всегда сопутствует большое количество активированных поликлональных В-лимфоцитов. Циркуляция множества антител и аутоантител обусловлена, как полагают в последнее время, именно гиперактивностью В-клеток, продуцирующих эти антитела.

Установлено, что у больных cистемной красной волчанкой в крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различные иммуноглобулины, причем при активной СКВ в 10 раз больше клеток, спонтанно секретирующих IgG и IgA, чем у здоровых лиц и больных в неактивную фазу болезни. Исследования Института ревматологии АМН СССР подтвердили корреляцию выраженности нарушений в числе и функции Т и В-клеток с клинически высокой активностью болезни и серологическими изменениями.

Так, при наличии нефрита и других тяжелых висцеритов выявлены более глубокая Т-лимфопения, уменьшение числа В-лимфоцитов с рецептором СЗЬ и увеличение с рецептором C3d, что совпадало с повышением уровня иммунобластов и повышенной бласттрансформацией в ответ на стимуляцию ДНК. При этом в сыворотке крови отмечены высокие титры антинуклеарного фактора и антител к ДНК, криопротеины, гипокомплементемия,

Таким образом, неконтролируемая продукция антител происходит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов на фоне дисфункции Т-супрессоров.

Среди множества антител при СКВ основная роль принадлежит антителам к ДНК, образующим с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, которые повреждают органы и ткани. Именно ДНК-содержащие иммунные комплексы выявляют в элюатах из гломерул при активном люпус-нефрите. Более того, показано, что только особые, высокоавидные антитела играют роль в образовании нефритогенных иммунных комплексов. Реже при cистемной красной волчанке обнаруживают иммунные комплексы, содержащие антитела к РНК, Roантигену, однако патогенность этих иммунных комплексов недоказана.

Иногда иммунные комплексы содержат РФ, сконцентрированный в криопротеинах, антирибосомальные и/или антилимфоцитарные антитела. В эксперименте у мышей со спонтанным люпус-нефритом выделены особые иммунные комплексы, содержащие гликопротеин (ГП)70 и антитела к нему. Сывороточный ГП70 подобен по структуре протеину оболочки ретровируса, синтезируется клетками печени и является острофазовым реактантом.

Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов многих органов. Место фиксации депозитов (кожа, почки, хориоидальное сплетение, серозные оболочки) определяется такими параметрами антигена или антитела, как размер, заряд, молекулярная конфигурация, класс иммуноглобулинов, комплементфиксирующие свойства. Так, исследованиями последних лет показано, что только определенные антитела к ДНК способны вызвать нефрит, связываясь с негативно заряженной базальной мембраной гломерул. Более того, число нефритогенных антител настолько ограничено, что позволяет выделить антитела — идиотипы.

Отложившиеся в тканях иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию, активируя комплемент, миграцию нейтрофилов, высвобождая кинины, простагландины и. другие повреждающие вещества. Причина, объясняющая, почему образующиеся в норме иммунные комплексы становятся при СКВ повреждающими, не совсем ясна. Вероятно, имеет значение несколько факторов: избыток поступающего антигена и образование клона агрессивных антител на фоне дефекта кооперации Т- и В-клеток, появления слишком большого количества циркулирующих иммунных комплексов, от которых ретикулоэндотелиальная система не успевает очистить организм, а также генетическая предрасположенность.

Многие положения о патогенезе СКВ в целом разъясняются и подтверждаются при исследовании спонтанной модели нефрита у инбредных линий мышей. Мышиная модель нефрита позволяет детальнее изучить различные стороны патогенеза cистемной красной волчанки, в том числе те, которые невозможно изучить у человека. В частности, в эксперименте изучаются не только периферические лимфоциты, но и лимфоциты из основного лимфоидного органа. Кроме того, у животных можно провести гистоморфологические исследования на любом этапе болезни, а быстрая генерация мышей позволяет обеспечить большое число инбредных животных, необходимое для генетических и иммунологических исследований.

Близость механизма развития СКВ у аутоиммунных животных и у людей ассоциируется некоторыми общими этиологическими факторами.

Таким образом, схематическипатогенез СКВ можно представить как воздействие генетических, гормональных и иммунорегуляторных факторов окружающей среды на продукцию антител В-лимфоцитами. Некоторые антитела могут оказывать прямое повреждающее действие на ткани, тогда как другие действуют через иммунорегуляцию Т-клеток, образование иммунных комплексов и активацию комплемента с образованием продуктов его распада, повреждающих ткани.

Классификация cистемной красной волчанки, используемая в нашей стране, разработана В. А. Насоновой (1967, 1989). Она основана на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое) и степени активности болезни в соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровня лабораторных показателей (I — минимальная, II — умеренная, III — высокая).

При остром течении болезни, помимо высокой температуры тела, уже в ближайшие месяцы развивается полисиндромная картина с вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем. Подострое течение характеризуется волнообразностью симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, поражения кожи), которые на протяжении 1—1,5 лет проходят самостоятельно без лечения, однако в последующем поражаются, как правило, почки и/или ЦНС.

При хроническом течении на протяжении многих лет заболевание протекает моноолигосимптомно, среди симптомов могут быть артрит, нарушение свертывающей системы крови, нерезко выраженная протеинурия, судорожные подергивания, эпилептиформные припадки.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.