Стандарты лечения хеликобактерной инфекции
Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова
Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).
Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.
Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].
Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр
| 1-й компонент | 2-й компонент | 3-й компонент |
| Ингибитор протонной помпы: лансопразол – 30 мг 2 раза в день или омепразол – 20 мг 2 раза в день или пантопразол – 40 мг 2 раза в день или рабепразол – 20 мг 2 раза в день или эзомепразол – 20 мг 2 раза в день | Кларитромицин – 500 мг 2 раза в день | Амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или Метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день |
Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].
Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр
| 1-й компонент | 2-й компонент | 3-й компонент | 4-й компонент |
| Ингибитор протонной помпы: лансопразол – 30 мг 2 раза в день или омепразол – 20 мг 2 раза в день или пантопразол – 40 мг 2 раза в день или рабепразол – 20 мг 2 раза в день или эзомепразол – 20 мг 2 раза в день | Висмута субсалицилат/ субцитрат – 120 мг 4 раза в день | Метронидазол – 500 мг 3 раза в день | Тетрациклин – 500 мг 4 раза в день |
Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения [18].
Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.
Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)
Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.
Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].
Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].
Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].
Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)
В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).
В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].
Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).
Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)
| Резистентность штаммов Hp | Города | ||
| Москва | Санкт-Петербург | Абакан | |
| К метронидазолу | 55,5 | 40 | 79,4 |
| К кларитромицину | 13,8 | 13,3 | 0 |
| К амоксициллину | 0 | 0 | 0 |
Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].
Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].
В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].
Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.
В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.
Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].
В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.
Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.
Еще полвека назад существовало несколько теорий, предлагающих свой вариант причин появления язвенной болезни желудка и кишечника. Переломным моментом стал 1979 год, когда в результате научного исследования было доказано, что первоисточник этой проблемы – бактерия хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), в норме благополучно существующая в ЖКТ более половины всех представителей человечества. Любое снижение иммунной защиты – благополучный повод для размножения колоний хеликобактер пилори. Для лечения хелиобактериоза созданы схемы эрадикции патогенной бактерии из организма человека.
Схема эрадикционной терапии хеликобактер пилори
При выборе врачом схемы эрадикционной терапии в каждом конкретном случае приходится учитывать следующие факторы:
Прогнозируемая длительность лечения;
Клиническая картина данного случая хелиобактериоза;
Стоимость препаратов, входящих в схему лечения.
Российская Гастроэнтерологическая ассоциация и Российская группа по изучению Helicobacter pylori рекомендует принять за основу комбинированную трехкомпонентную схему терапии, удовлетворяющую следующим принципам:
Способность провести эрадикцию бактерии не менее чем в 80% случаев;
Отсутствие побочных эффектов, вынуждающих лечащего врача отменить схему лечения, или провоцирующих больного на прекращение приема препаратов (допускается до 5% таких случаев);
эффективность даже при коротком курсе не дольше 1-2 недель.
В основе методики назначения эрадикционной терапии лежат рекомендации, выработанные мировым сообществом гастроэнтерологов в Маастрихте в 1996 г., и обновленные в 2000 г.
Рекомендации Второго Маастрихтского соглашения по проведению антихеликобактерной терапии:
При неосложненных случаях язвенной болезни после курса эрадикционной терапии не требуется использование антисекреторных препаратов.
Показания для эрадикционной терапии кроме язвенной болезни: MALT-лимфома, атрофический гастрит, близкие родственные связи с больным раком желудка, состояние после резекции по поводу рака желудка, желание пациента.
Лечение инфекции Helicobacter pylori должно предусматривать возможность неудачи первой линии эрадикционной терапии и необходимость использования второй линии в случае сохранения бактерии в организме. В схему первой линии эрадикции (тройную терапию) предлагается включить 2 антибиотика: Кларитромицин + Амоксициллин (или Метронидазол) и ингибитор протонной помпы (или Ранитидин). Она длится не более 7 дней. При неудаче рекомендуется применять схему второй линии (квадротерапию), включающую в себя 2 антибиотика: Тетрациклин + Метронидазол, препараты висмута и ингибитор протонной помпы. Длительность использования квадротерапии – 7 дней.
В настоящее время в практике не применяются специфические антибактериальные препараты, пробиотики и вакцины, направленные исключительно против Helicobacter pylori, они пока находятся в стадии разработки.
Разработчики Маастрихтских рекомендаций исключили из схемы лечения привычную для России комбинацию: Амоксициллин + Метронидазол + блокатор протонной помпы из-за повышения резистентности Helicobacter pylori к производным нитроимидазолов. Исследования российских ученых подтвердили низкую эффективность этой комбинации (всего 30%). Российские гастроэнтерологи в эрадикционной терапии первой линии часто используют доступную и эффективную тройную терапию, включающую в себя препараты висмута + Амоксициллин + Фуразолидон. Совершенствование антихеликобактерной терапии продолжается, В 2005 году в Нидерландах были разработаны современные схемы эрадикционной терапии первой, второй, третьей линии.
Первая линия эрадикции хеликобактер пилори
Трехкомпонентная схема первой линии получила свое название за то, что она состоит из трех препаратов:
ингибитор протонной помпы на основе Омепразола, регулирующий активность кислой среды желудочного сока.
Ингибиторы протонной помпы позволяют избавиться от множества негативных проявлений язвы и гастрита, вызванных повышенной кислотностью среды желудка, а так же избежать чрезмерно строгих ограничений, вносимых в рацион питания больного язвенной болезнью. Тем не менее, ограничения все-таки сохраняются, хотя и не такие строгие.
Допускается замена Амоксициллина на антибиотик Нифурател или на Метронидазол. По показаниям гастроэнтеролог может назначить в схему 4 препарат, имеющий в основе производные висмута. В норме такие лекарства включают в эрадикционную схему второй линии, но их свойства положительно влияют на течение процесса купирования воспалительного процесса. На поверхности желудка образуется защитное покрытие, снимающее симптомы воспаления и боль.
Облегченная схема для больных пожилого возраста:
Ингибитор протонной помпы;
Для увеличения эффективности стандартной терапии первой линии предлагается удвоить срок ее применения – с 7 до 14 дней. Ожидаемая эффективность – до 95%. При неэффективности лечения врач рекомендует перейти на вторую линию эрадикционной терапии.
Вторая линия эрадикции хеликобактер пилори
Четыре компонента эрадикционной схемы второй линии:
2 антибиотика: Тетрациклин + Метронидазол, или Амоксициллин + препарат из группы нитрофуранов;
Ингибитор протонной помпы;
Препараты на основе висмута – отличные цитопротекторы, восстанавливающие структуру клеток слизистой желудка и кишечника и их устойчивость к агрессивному воздействию кислоты и продуктов жизнедеятельности Helicobacter pylori. Кроме того, они обладают бактерицидным действием, до минимума снижают риск рецидивов хелиобактериоза. При планировании схемы эрадикции второй линии не рекомендуется использовать уже применяемые ранее антибиотики. Эффективная, доступная и дешевая схема квадротерапия с висмутом тоже не лишена недостатков:
Большое количество принимаемых таблеток (18 штук в сутки);
Частые побочные эффекты;
4-х кратный режим дозирования.
Для усиления эффективности терапии препаратами висмута на время лечения из рациона исключают фрукты, соки, молоко. Длительность терапии второй линии – 10-14 дней.
Третья линия эрадикции хеликобактер пилори
Исключительно редко приходится переходить на третью линию эрадикционной терапии, но такая возможность все-таки существует. Перед началом реализации третьей схемы пациента тестируют на чувствительность штамма Helicobacter pylori к антибиотикам.
Препараты 3 линии:
Два антибиотика, не использовавшихся ранее и показавших при лабораторной диагностике наивысшую степень эффективности;
Ингибиторы протонной помпы.
Лекарственные средства на основе висмута (трикалий дицитрат висмута) обладают комплексным действием:
Снимают проявления диспепсии (вздутие живота, изжогу, гастралгию);действуют в отношении Helicobacter pylori, как эффективное бактерицидное средство;
Стимулируют регенерацию повреждений более глубоких слоев стенок желудка.
Терапия третьей линии по Маастрихтским рекомендациям третьего созыва включает препараты из группы рифамицинов (Рифабутин) и хинолонов (Левофлоксацин). Такое сочетание стало эффективным в 91% случаев. Резистентность Helicobacter pylori к Рифабутину очень мала, поэтому его включение в протокол лечения совместно и Амоксициллином и ингибитором протонной помпы позволяет повысить эффективность терапии и даже игнорировать резистентность бактерии к Метронидазолу и Кларитромицину.
Выбор препаратов при необходимости проведения повторного курса эрадикционной терапии
И первая, и вторая, и даже третья схема терапии Helicobacter pylori может быть неэффективной, когда процент эрадикции составляет 80% или менее случаев целевого достижения цели лечения. Эффективность лечения снижается по причине резистентности бактерии к антибиотикам, поэтому исследователи проблемы не прекращают поиск лучших схем.
Не вызывает опасения резистентность Helicobacter pylori к Амоксициллину (менее 1%), к Тетрациклину (близка к 0).
Количество резистентных штаммов бактерии к другим антибактериальным препаратам:
К Кларитромицину – в Европе от 9,9 до 18%, в Москве – 19,3% у взрослых, 28,5% - у детей;
К Метронидазолу – в Европе от 20 до 40%, в Москве - 54,8% у взрослых, 23,8% – у детей
Это объясняется частым назначением антибиотиков из группы макролидов в педиатрической и терапевтической практике. Немаловажное значение в успешности эрадикционной терапии имеют ингибиторы протонной помпы, создающие в ЖКТ благоприятную среду для применения антибиотиков. При низком качестве препаратов этой группы эффективность антибактериальных средств тоже снижается.
Проводятся исследования о добавлении к стандартной терапии пробиотика, позволяющего уменьшить частоту стула и проявления метеоризма.
Появилась новая схема эрадикции бактерии – последовательная терапия, занимающая 10 дней. Ее используют при неудаче использования схемы первой линии.
В первые 5 дней принимают:
Ингибитор протонной помпы – 2 раза в сутки;
Амоксициллин – 2000 мг/сутки.
В следующие 5 дней:
Ингибитор протонной помпы – 2 раза в сутки;
Кларитромицин – 1000 мг/сутки;
Тинидазол – 1000 мг/сутки.
По данным исследования, даже у пациентов, зараженных Helicobacter pylori с высокой резистентностью к Кларитромицину, эрадикция повысилась с 29% до 89%. У остальных больных с неудачной эрадикцией первой линии показатель повысился с 78% до 91%.
Протокол лечения хеликобактер пилори у взрослых
Основные протоколы эрадикции Helicobacter pylori у взрослых, рекомендованные Торонтским и Маастрихтским консенсусом 2016 года:
Helicobacter pylori
Многочисленные серологические тесты, основанные на обнаружении иммуноглобулина G (IgG), широко доступны для диагностики H. pylori. Определять IgM и IgA не рекомендуется поскольку. H. pylori является хронической инфекцией.
Диагностическая точность серологических методов диагностики инфекции H. pylori варьируется в зависимости от продолжительности воздействия H. pylori, перекрестной антигенности с другими распространенными антигенно родственными бактериями, такими как Campylobacter, разнообразием штаммов H. pylori в разных регионах, от антигена, используемого в коммерческом наборе, иммунного ответа хозяина, степени гастрита и обсемененности H. pylori [ 50 ].
Серологические тесты часто используются для скрининга в эпидемиологических исследованиях из-за их не дороговизны, быстроты и приемлемы для пациентов. Серологические тесты следует использовать для первичной диагностики H. pylori [22].
Колонизация H. pylori вызывает системный иммунный ответ. Через 3-4 недели после инфицирования в крови больных появляются антитела к H. pylori. Эти антитела определяются путем иммуноферментного анализа (ИФА). Поскольку инфекция является хронической и ее спонтанный клиренс невозможен, то положительные серологические тесты у нелеченых пациентов указывают на наличие текущей инфекции. Специфичность метода 93-94%, чувствительность 59-71% [ 51 ].
Преимуществом серологического метода для первичной диагностики
H. pylori является возможность его использования у лиц, принимающих ИПП и антибиотики [4], а так же после состоявшегося желудочно-кишечного кровотечения и при атрофии слизистой оболочки желудка. Все перечисленные ситуации ассоциированы со снижением бактериальной
Helicobacter pylori
13С-уреазный дыхательный тест ( 13 C-УДТ) для выявления H. pylori впервые был разработан и применен Дэвидом Грэмом в 1987 году [ 53 ]. С 1996 года FDA (Food and Drug Administration) в США и EMA (European Medicines Agency) в Европе разрешили применять 13 С-УДТ в клинических целях. В 2000 году (Маастрихт II-2000) 13 С-УДТ был принят в качестве
Метод 13 С-УДТ основан на способности H. pylori продуцировать фермент уреазу, которая в желудке гидролизует мочевину до NH4+ и HCO3- с последующим образованием диоксида углерода и аммиака. Уреаза является ферментом с абсолютной субстратной специфичностью и способна катализировать превращение только одного вещества, т.е. катализирует гидролиз только мочевины [ 55 ].
13С-УДТ является неинвазивным методом диагностики H. pylori. Основным реагентом в данном тесте является водный раствор мочевины, обогащенной изотопом углерода 13 С, в которой 12 С-атом углерода заменён
на 13 С-изотоп. При наличии в желудке H. pylori продуцируемая бактерией уреаза расщепляет поступившую в желудок 13 С-мочевину на аммиак и 13 С- углекислый газ, который затем всасывается в кровь, попадает в лёгкие и выводится с выдыхаемым воздухом, изменяя в нем соотношение 13 С/ 12 С в сторону увеличения 13 С, которое регистрируется на приборе (Рисунок 6). Если в желудке H. pylori отсутствует, то 13 С-мочевина в неизмененном виде всасывается в кровь и выделяется из организма почками через несколько часов. Таким образом, по появлению в выдыхаемом воздухе 13 С мы с высокой точностью можем определить инфицирован ли пациент H. pylori, а по величине соотношения 13 С/ 12 С можно дать оценку степени инфицированности.
Процедура проведения теста (Рисунок 7). Исходно проводится сбор выдыхаемого пациентом воздуха в специальный герметичный пакет №1. Затем пациент выпивает 200 мл тестового раствора, состоящего из лимонного сока (также может использоваться апельсиновый, грейпрутовый сок) и раствора мочевины меченной изотопом углерода 13 С. Сам раствор мочевины без вкуса и запаха, его прием не сопровождается никакими неприятными ощущениями, аллергических реакций не вызывает. Затем в течение получаса следует находиться в спокойном состоянии, чтобы на результаты исследования не повлиял углекислый газ, выделяющийся при физической нагрузке. Через 30 минут производится забор второй пробы воздуха в пакет №2, который также герметично закрывается. Затем пробы воздуха анализируют на инфракрасном спектрометре, который определяет изотопное соотношение 13 С/ 12 С. Если пациент инфицирован H. pylori, то во второй пробе воздуха появится увеличенное количество 13 СО2 по сравнению с его содержанием в первой (контрольной) пробе.
Прирост меченного CO2 выражается как дельта по сравнению с исходным значением (DOB). Обычно в качестве критерия присутствия инфекции H. pylori используют DOB 2,0‰ более. Было показано, что значение DOB положительно коррелируют с бактериальной нагрузкой H. pylori [ 56 ]. Чувствительность 13 C-УДТ составляет 96%, специфичность - 93%
Были описаны множество вариаций УДТ, в которых была изменена доза, время, состав субстрата, использование адъювантов, тестовые приемы пищи, тип детектора разных производителей и было показано, что все методики эффективны [ 58 ].
Ложноположительные результаты редки, но могут наблюдаться после выполнения ЭГДС с биопсией непосредственно перед тестом, у больных, перенесших резекцию желудка, а также при значительном снижении секреции желудка. Ложноположительные тесты чаще всего вызывают гидролиз мочевины бактериями в ротовой полости или бактериями, содержащими уреазу в желудке [ 60 ]. Это особенно вероятно в присутствии ахлоргидрии или гипохлоргидрии. Небольшое количество ложноотрицательных может быть связано с нарушением методики взятия и хранения проб выдыхаемого воздуха, физической нагрузкой накануне и в процессе выполнения теста. Как и при большинстве других тестов, достоверный результат УДТ может быть получен после 2-недельной отмены ИПП и не ранее, чем через 4 недели после прекращения приема антибиотиков и препаратов висмута. Консенсус Маастрихт V оценивает УДТ с меченой мочевиной как лучший способ диагностики H. pylori с высокой чувствительностью и специфичностью, и отличной производительностью, как для первичной диагностики инфекции, так и для оценки эффективности эрадикации.
Определение антигена Helicobacter pylori в кале
Анализ кала на антиген H. pylori (Helicobacter pylori stool antigen – HpSA-test) - это другой неинвазивный метод диагностики с высокой чувствительностью (94%) и специфичностью (97%) [22]. Для проведения этого исследования необходима небольшая порция стула, причем пробы могут храниться при температуре -20°С неограниченно долго. Существует два варианта исследования: иммуноферментный анализ (ИФА) и иммунохроматографический анализ (ИХА) с использованием поликлональных антител (ПА) или моноклональных антител (МА).
В 1997 году появился первый анализ кала на антиген с поликлональными антителами. В настоящее время для анализа используются моноклональные антитела. Тесты на основе МА более точны, а ИФА обеспечивают более надежные результаты, чем ИХА [ 63 ]. Наряду с 13 С-УДТ моноклональный тест на основе ИФА рекомендован как для первичной диагностики H. pylori, так и для контроля эрадикации [4]. Моноклональный антиген в кале является удобным и эффективным тестом для диагностики H. pylori у детей [ 64 ]. Кроме того, исследование антигена H. pylori можно применять для эпидемиологических исследований и программ скрининга в виду относительно невысокой стоимости исследования и оборудования [29].
Причинами ложноотрицательных результатов могут являться неравномерное распределение антигена в каловых массах, разрушение антигена при замедлении эвакуации каловых масс (запоры), желудочно- кишечное кровотечение. Ложноотрицательные результатов могут быть вызваны низкой колонизацией бактерий в желудке, что приводит к низкой концентрации антигенов H. pylori в фекалиях и неспособности реагировать в тесте [ 65 ].
Диагностическая точность HpSA-теста, особенно чувствительность, снижается при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, приеме ингибиторов протонной помпы в течение 2-х недель, антибактериальных препаратов в течение последнего месяца, наличия атрофии и метаплазии желудочного эпителия, а отрицательный результат теста должен подтверждаться дальнейшими диагностическими методами [ 66 ].
Helicobacter pylori
4.1. Методы, рекомендованные для первичной диагностики инфекции Helicobacter pylori
Основными задачами, стоящими перед врачом, являются диагностика
H. pylori, подбор эффективной схемы терапии и, в дальнейшем, оценка эффективности проведенного лечения. При выборе метода тестирования H. pylori необходимо, в первую очередь, учитывать его чувствительность и специфичность. Каждый из этих тестов, если он правильно выполнен, гарантирует высокую точность диагностики, и положительный результат в каждом из этих тестов является показанием к эрадикационной терапии.
БУТ обеспечивает быстрый результат с возможностью начать лечение без задержки; гистологическое обследование обеспечивает оценку состояния слизистой оболочки желудка, которую можно динамически контролировать.
Культуральный метод имеет самую высокую специфичность, но чувствительность метода снижается в виду того что требуется особая осторожность при обращении с образцом слизистой оболочки желудка. Культуральный метод является методом выбора для тестирования чувствительности H. pylori к антибиотикам и имеет решающее значение для выбора адекватной эрадикационной терапии, учитывая высокую устойчивость H. pylori к антибиотикам в настоящее время.
Диагностическая точность серологического метода с определением антител IgG к H. pylori, при правильном проведении, сопоставима с гистологическим методом, неинвазивными тестами, но не позволяет заключить, является ли инфекция H. pylori текущей в настоящее время или была в прошлом.
Все тесты, используемые для обнаружения H. pylori, должны рассматриваться индивидуально, учитывая их преимущества и недостатки в различных клинических ситуациях и их выполнение должно проводиться соответствующим образом. При выборе метода исследования и интерпретации полученных результатов должны учитываться особые состояния, такие как кровотечение при язвенной болезни, атрофический гастрит с или без кишечной метаплазии, влияние лекарств, таких как ИПП, антибиотики и соли висмута.
Прием ИПП ограничивает точность диагностических методов в связи со снижением уреазной активности H. pylori, а также уменьшением количества вегетативных (спиралевидных) форм бактерии. Однако, в одном исследовании сравнивалось подавляющее действие ИПП на H. pylori и было показано, что пантопразол не ингибирует рост и уреазу H. pylori в отличие от омепразола и лансопразола и использование пантопразола в течение 14 дней не влияет на диагностическую точность методов диагностики H. pylori.
Пятидневный прием ИПП в высокой дозе оказывают значительное влияние на активность уреазы (при выполнении БУТ и 13C-УДТ), поэтому необходимо тщательно рассмотреть прием ИПП и его продолжительность. Прием менее пяти дней высокодозных ИПП (например, омепразол 80 мг) не оказывают существенного влияния на активность уреазы, при поведении БУТ или 13C-УДТ[ 67 ].
Каждый из применяемых сегодня методов имеет свои недостатки, и поэтому ограничиваться в практической деятельности только одним из них не желательно.
ЭГДС с биопсией
· Быстрый уреазный тест*
· Антитела к H. pylori IgG
· 13C-уреазный дыхательный тест*
· 14C-уреазный дыхательный тест*
· Антиген моноклональный в стуле*
Примечание: * тест достоверен, если больной более месяца не принимал по любому поводу антибиотики, препараты висмута, более 2 недель – ИПП, H2- блокаторы.
Контроль эффективности эрадикации H. pylori, независимо от используемых тестов, следует проводить не ранее, чем через 30 дней после завершения приема всех препаратов схемы. Несоблюдение этого правила ведет к ложному заключению об эффективности терапии.
Предпочтение следует отдавать неинвазивным методам: 13 С-УДТ и определению антигена H. pylori в кале. Для контроля эрадикации БУТ не рекомендуется. Исключение могут составлять случаи, требующие проведения повторной ЭГДС, при которой может быть получен биоптат для гистологического, цитологического или бактериологического исследования. Вместе с тем, обычно контрольная ЭГДС у больных с обострением язвенной болезни проводится на фоне продолжающегося приема ИПП, что делает невозможным диагностику H. pylori. Проведение ЭГДС через месяц после завершения лечения только с целью выявления инфекции может быть оправдана только при недоступности и невозможности применения неинвазивных методов. При этом не следует использовать БУТ для исключения инфекции [ 68 ]. Методы, которые можно использовать для контроля эффективности терапии (Таблица 4).
ЭГДС с биопсией
· 13C-уреазный дыхательный тест
· 14C-уреазный дыхательный тест
· Антиген моноклональный в стуле
Примечание: * проводится не ранее, чем через 30 дней после завершения эрадикационой терапии, и не ранее чем через 2 недели после завершения приема ИПП.
В клинической практике нередко наблюдается ситуация, когда обращается пациент с симптомами диспепсии, которому ранее не проводилось лечение H. pylori, но в настоящее время он принимает или недавно принимал ИПП, антибактериальные или висмут содержащие препараты. В таком случае для диагностики H. pylori возможно выполнение иммуноферментного анализа крови на антитела к H. pylori класса IgG, остальные методы диагностики будут малоинформативны. Вместе с тем известно, что 28-дневный прием висмута трикалия дицитрата способен в ряде случаев (до 33%) привести к эрадикации H. pylori [ 71 ], поэтому для принятия решения о лечении инфекции следует в плановом порядке провести неинвазивную диагностику (к примеру, 13 С-УДТ) не ранее, чем через 30 дней после проведенной терапии.
Если ранее пациент лечился от H. pylori, и в настоящее время он принимает или принимал ИПП, антибактериальные или висмут содержащие препараты, то достоверная диагностика H. pylori возможна не ранее, чем через 30 дней после завершения приема антибиотиков и препаратов висмута, и не ранее, чем через 2 недели после прекращения приема ИПП. Может быть использован любой тест, за исключением серологического. Если нет показаний для проведения ЭГДС, предпочтительна неинвазивная диагностика.
Лечение инфекции возможно только после ее выявления. После завершения терапии ее успех должен быть доказан. Диагностическая ценность большинства тестов снижается при низкой бактериальной обсемененности, что наблюдается текущем или предшествующем приеме антисекреторных и антибактериальных препаратов, а также при атрофическом гастрите [ 72 ].
Адекватная интерпретация результатов возможна только при условии отмены ИПП за 2 недели, а антибиотиков и препаратов висмута - за 4 недели до проведения теста. Каждый метод имеет свои преимущества, недостатки и ограничения.
Сводная характеристика методов диагностики H. pylori представлена в Таблице 5.
Алгоритм диагностики Н.pylori приведен на Рисунке 8.
Инвазив- ный метод
Неинвазив- ный метод
антибиоти- ков, ИПП, препаратов висмута
первичной диагности- ки
контроля эрадика- ции
Антитела к H. pylori IgG в
Рис.8. Алгоритм диагностики Н.pylori. Адаптировано Malfertheiner P. et al. Gut 2012;61:646-664. Megraud F., Lehours P. Clin microbiol rev. 2007;20(2):280-322.
Хомерики С.Г., Касьяненко В.И., Лабораторная диагностика инфекции H. pylori. СПб, 2011
4.4. Какой метод диагностики Helicobacter pylori выбрать у пациентов с частичной резекцией желудка
Еще одной проблемой является диагностика H. pylori у пациентов с частичной резекцией желудка, этой проблеме уделяется меньше внимания, поскольку эти пациенты представляют собой очень небольшую часть населения в целом.
В метаанализе, сравнивающем три часто используемых теста у пациентов с частичной резекцией желудка, гистология показала лучшие результаты, на втором месте оказался БУТ, в то время как 13С-УДТ имел низкую диагностическую точность. Чувствительность и специфичность гистологического метода, БУТ и 13С-УДТ составляли 93% и 85%; 79% и 94%; 77% и 89% соответственно. Несмотря на то, что 13 C-УДТ является быстрым, безопасным и надежным методом, который способен точно определить инфекцию H. pylori, у пациентов после частичной резекции желудка метод показывает меньшую чувствительность и специфичность. Возможная причина низкой информативности теста может быть обусловлена ускоренной эвакуацией из культи желудка, в результате чего тестовый раствор мочевины недостаточно задерживается по времени в культе желудка для взаимодействия с уреазой, продуцируемой H. pylori, а также низкой бактериальной нагрузкой. Таким образом, гистологический метод будет более предпочтительным, чем остальные для диагностики инфекции H. pylori после частичной гастрэктомии [ 73 ].
Другим альтернативным и надежным методом для выявления H. pylori у пациентов с дистальной резекцией желудка может быть серологический метод. В одном исследовании оценивалась диагностическая точность серологического метода, у пациентов с дистальной гастрэктомией. Чувствительность и специфичность теста выявления антигена H. pylori в кале (HpSA) были 100%, 90,5% соответственно [ 74 ].
Высокая распространенность и этиопатогенетическая связь H. pylori с наиболее значимыми заболеваниями желудка диктует необходимость оптимизации диагностики этой инфекции с учетом чувствительности и специфичности тестов, а также условий их проведения. До назначения терапии инфекция должна быть выявлена, а после лечения – подтвержден его успех. Важно подчеркнуть, что отсутствие оценки эффективности эрадикации H. pylori, с одной стороны, не позволяет документировать достижения цели у конкретного больного, с другой стороны, лишает врача возможности оценить эффективность назначаемых схем лечения в данном регионе. Последнее принципиально важно для критического переосмысления и улучшения клинической практики. Широкий арсенал диагностических тестов при рациональном их применении позволяет успешно решать эти задачи.
Читайте также: