Стандарты лечения подагрического артрита

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2013

Общая информация

Утвержден протоколом заседания
Экспертной комиссии
по вопросам развития здравоохранения МЗ РК
№23 от 12.12.2013

Подагра — системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в местах отложения кристаллов моноурата натрия у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

Название протокола: Подагрический артрит

Коды по МКБ-10:
М10 Подагра

Сокращения, используемые в протоколе:
АЛТ –аланинаминотрансфераза
АСТ –аспартатаминотрансфераза
ГКС-глюкокортикостероиды
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты;
ОАМ- общий анализ мочи
ОАК- общий анализ крови
РФ- ревматоидный фактор
СРБ- – С-реактивный белок
УЗИ- ультразвуковое исследование
ФГДС-фиброгастродуоденоскопия
ЦОГ-циклооксигеназа
ЭКГ- электрокардиограмма

Дата разработки протокола: 2012 год

Категория пациентов: больные с Подагрой

Пользователи протокола: врачи ревматологи, терапевты, врачи общей практики.

Указание на отсутствие конфликта интересов

Классификация

Диагностика

- Развитие тофусов (часто множествен­ных), хронического артрита, пораже­ния почек, мочекаменной болезни.

- Локализация тофусов: подкожно или внутрикожно в области пальцев кистей и стоп, коленных суставов, на локтях, ушных раковинах, хотя тофусы могут образовываться практически в любых участках тела и во внутренних органах. У женщин в постменопаузе тофусы нередко располагаются в области узел­ков Гебердена. Иногда наблюдается изъязвление кожи над тофусами со спонтанным выделением содержимого в виде пастообразной белой массы. Раннее появление тофусов наблюдает­ся при некоторых формах ювенильной подагры, у принимающих диу­ретики женщин пожилого возраста, при миелопролиферативных заболе­ваниях, при некоторых заболеваниях почек, приводящих к выраженной гиперурикемии.

- Скудный мочевой синдром (небольшая протеинурия с цилиндрурией, микрогематурией и лейкоцитурией) долгое время может оставаться единственным проявлением подагрической нефропатии, пока не возникают признаки почечной недостаточности с более или менее длительным периодом снижения концентрационной способности почек, а затем азотемией и артериальной гипертонией

- Подагрическая почка (подагрическая нефропатия) - общее понятие, объединяющее многообразные поражения почек при подагре. В основе возникающих при подагре изменений в почках лежит нарушение взаимозависимости гиперурикемии (повышение уровня мочевой кислоты в крови более 0,325 ммоль/л) и гиперурикозурии: при сохранной способности почек удалять избыток мочевой кислоты ее концентрация в крови снижается, но возникает угроза конечной внутриканальцевой задержки мочевой кислоты (например, при дегидратации), что приводит к уменьшению выделения ее почками, а следовательно, появлению гиперурикемии. Такая ситуация возникает прежде всего при первичной подагре- заболевании, при котором первично усилен синтез мочевой кислоты в результате нарушенного обмена нуклеопротеидов и дефицита фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы, что приводит к гиперурикемии.

- Поражение почек может возникнуть и при вторичной подагре, когда гиперурикемия обусловлена применением различных лекарств (тиазидовые диуретики, салицилаты, цитостатики), употреблением алкоголя, вызывающего гиперлактатацидемию, которая тормозит выделение мочевой кислоты почками, а также рядом заболеваний (эритремия, миелолей-коз, гемолитические состояния, миеломная болезнь). При этом и собственно болезни почек еще до стадии ХПН, которым свойственна задержка мочевой кислоты, также могут усугубляться гиперурикемией.

Перечень основных диагностических мероприятий:
Необходимый объем обследований перед плановой госпиталиазцией:
1.ОАК
2.Биохимический анализ крови (креатинин, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, липидный спектр, глюкоза, мочевая кислота, СРБ, РФ)
3.Микрореакция
4.ОАМ
5.Флюорография
6.ЭКГ
7.УЗИ почек
8.Рентгенография вовлеченных суставов, обязательно рентгенография стоп при первичном установлении диагноза

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1.Суточная протеинурия
2.ФГДС

Перечень основных диагностических мероприятий в стационаре:
1. Коагулограмма
2. СРБ, РФ, белковые фракции, мочевая кислота, креатинин, триглицериды, липопротеиды, АЛТ, АСТ, тимоловая проба
3. ЭхоКГ
4. УЗИ ОБП + почек
5. R-графия стоп в прямой проекции

Дифференциальный диагноз

Следует проводить с сеп­тическим артритом (в связи с высоким риском осложнений и летальностью при подозрении на септический артрит по Грамму и исследования культуры СЖ необходимо выполнять при любой нозологической принадлежности артрита, в том числе и в случае идентификации кристаллов моноурата натрия; при подтверждении септического характера артрита больного переводят в отделение гнойной хирургии), пирофосфатнойартропатией, реактивным артритом, ревматоидным артритом, обострением остеоартроза (эти заболевания часто сочетаются), псориатическим артритом.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Не лучше дело обстоит с лечением подагры. Недавно американские коллеги проанализировали, насколько оптимальна терапия пациентов с подагрой и как она соотносится с основной целью лечения в соответствии с рекомендациями АСR (снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л)) [2]. Оказалось, что только половина из 4,5 млн американцев, больных подагрой, получает уратснижающую терапию, а 2/3 больных она должна быть назначена или усилена (т. е. сывороточный уровень МК у них выше целевого). Наши данные, основанные на длительном наблюдении 160 больных подагрой, мало чем отличаются: 36% пациентов, которым был назначен аллопуринол, от приема препарата воздерживались, титровали дозу препарата до достижения целевого уровня МК всего 23% из тех, кто принимал препарат (сывороточный уровень МК был ниже 360 мкмоль/л лишь у 16% пациентов).

Цель данной работы – не столько анализ предполагаемых достоинств и недостатков тех или иных постулатов отдельных рекомендаций, сколько попытка максимально приблизить, адаптировать имеющиеся современные данные о диагностических и лекарственных возможностях к нашим реалиям.

Обычно диагноз подагры может быть предположен лишь в случае развития у пациента приступа острого артрита. Однако утверждение, что подагра – это прежде всего острое воспаление, сменяющееся межприступным периодом, сейчас подвергается сомнению, т. к. доказано, что воспаление, обусловленное отложением кристаллов моноурата натрия, может выявляться в интактном суставе задолго до развития клинической симптоматики [3]. Но можем ли мы поставить диагноз до развития приступа?

Условно разделим пациентов на 3 группы: с наличием гиперурикемии, но без приступов острого артрита в анамнезе; с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита; с хроническим артритом и наличием подкожных узлов, которые мы можем предположительно принять за тофус. Попытаемся применить к ним те принципы, на которых базируется диагностика подагры.

Объединяющим моментом будет наличие гиперурикемии, без которой говорить о подагре нельзя, притом, что это единственный фактор, непосредственно определяющий возможность развития заболевания. Чем выше уровень МК в крови, тем больше вероятность того, что мы имеем дело с пациентом, у которого либо уже есть подагра, либо высок риск ее возникновения. Однако этот риск не равен нулю даже при сывороточном уровне МК ниже 360 мкмоль/л; чувствительность и специфичность его невысоки; кроме того, показатель этот нестойкий, и однократно полученное нормативное его значение не позволяет диагноз отвергнуть, хотя чем он ниже, тем меньше шансов обнаружить у пациента подагру [4, 5]. Следует также помнить о том, что незадолго до развития и во время приступа артрита уровень МК в сыворотке крови снижается [6].

На этапе 1-го визита у пациентов с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита определяющими будут именно клинические проявления, чаще всего симптомы воспаления.

Типичные признаки артрита при подагре включают внезапное начало (максимальная интенсивность боли в 1-е сут), быстрое нарастание симптомов воспаления (боль, отечность, гиперемия, ограничение подвижности). Следует помнить, что эти симптомы мало чем отличаются от таковых при болезни депонирования пирофосфата кальция [14]. Отек мягкий тканей и эритема кожи могут быть выражены столь сильно, что иногда симулируют целлюлит или флебит [13].

Стойкое воспаление и формирование тофусов в области суставов кистей и стоп могут имитировать деформацию суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Можем ли мы с уверенностью говорить об определенном диагнозе подагры, если клиническая картина полностью соответствует описанной? К сожалению, нет, и вероятность ошибки, как показывает практика, довольно велика. Например, L.B. Kienhorst et al. обследовали 159 пациентов с артритом 1-го плюснефалангового сустава, 98% из которых исходно был поставлен диагноз подагры, подтвердили его только у 77% исследованных пациентов [18].

Метод относительно прост, и сложно объяснить, почему подобное исследование не является рутинным даже в крупных медицинских центрах. Можно предположить, что применение поляризационной микроскопии будет тем полезнее, чем раньше она выполнена, но ответ на вопрос, стоит ли использовать ее у пациентов на стадии асимптоматической гиперурикемии, неоднозначен. Необходимы, во-первых, наличие соответствующей аппаратуры – поляризационного микроскопа, во-вторых, навыки выполнения пункции и получения синовиальной жидкости из интактного сустава и соответствующая подготовка для проведения ее анализа. Поэтому вопрос о проведении подобного высокоинвазивного исследования всем без исключения пациентам с гиперурикемией представляется спорным [25].

Принципиально важно, что несколько поисковых работ позволили выявить тофусы или феномен двойного контура при проведении УЗИ суставов у 29–42% пациентов (в среднем 36%) с асимптоматической гиперурикемией (сывороточный уровень МК >7 мг/дл) [3]. Более того, по данным G.J. Puig et al., выявивших уратные депозиты (тофусы) при проведении УЗИ у 12 из 23 мужчин с асимптоматической гиперурикемией, в 8 случаях (23%) обнаруживались и ультразвуковые признаки воспаления (васкуляризация) в местах локализации тофусов [27]. Важно, что выявление тофусов коррелировало с длительностью гиперурикемии, которая в среднем составила 5 лет. Можно предположить, что, помимо длительности, значение в частоте выявления депозитов МК или кристаллов в случае асимптоматической гиперурикемии будет тем больше, чем выше ее уровень. Например, 15-летнее наблюдение 2046 здоровых мужчин, у которых в динамике определяли сывороточный уровень МК, показало, что 5-летняя кумулятивная частота развития подагры составила 2,0% при сывороточном уровне МК 10 мг/дл (595 мкмоль/л) [28]. Безусловно, должна быть изучена и предикторная роль других клинических факторов, их выявление может быть ключевым моментом целевого обследования отдельных групп больных для максимально ранней диагностики подагры – на преклинической стадии.

Таким образом, хотя и неправомочно приравнивать асимптоматическую гиперурикемию к подагре, возможно выделить тех пациентов, у которых она с той или иной долей вероятности разовьется.

Следующие вопросы, которые хотелось бы обсудить: как предположительно должен быть выстроен алгоритм лечения подагры, какими должны быть принципы противовоспалительной и уратснижающей терапии.

Если говорить о подагре как о хронической патологии, связанной с хроническим воспалением, то концепция лечения должна быть изменена. В лечении подагры можно выделить 4 этапа: 1-й – немедикаментозные методы профилактики и лечения, направленные на модификацию факторов риска гиперурикемии (диеты, ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензии); 2-й – купирование острого приступа артрита (для этой цели традиционно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин и ГК; 3-й – уратснижающая терапия, направленная на предотвращение приступов подагрического артрита и формирование тофусов; 4-й – профилактика приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [29].

Хотя основные принципы диетотерапии при подагре остаются неизменными на протяжении столетий, некоторые из них пересмотрены. Доказано, что, в отличие от потребления пуриносодержащих продуктов животного происхождения, богатая пуринами растительная пища на сывороточный уровень МК существенно не влияет. Не составляет исключение и табуированный ранее соевый белок, потребление которого может немного повышать сывороточный уровень МК, но это не имеет клинического значения [30]. Практически во всех исследованиях, посвященных диетотерапии, изучается возможность влияния различных рационов питания на риск развития подагры, но не частоту приступов артрита у пациентов, уже имеющих диагноз подагры. Единственное проспективное исследование, проведенное как двойное слепое плацебо-контролируемое, доказало, что от некоторых пищевых продуктов для больных подагрой может быть и реальная польза: обогащенное гликомакропептидом и экстрактом молочного жира G600 обезжиренное молоко снижало риск приступов артрита в сравнении с плацебо [31]. Несколько крупных исследований показали дозозависимый эффект регулярного потребления кофе (при эпизодическом потреблении этого не происходит) вне зависимости от наличия кофеина [32, 33]. Весьма скромное снижение сывороточного уровня МК отмечается при приеме экстракта зеленого чая [34]. Вопреки широко распространенному мнению безопасным в отношении уровня урикемии и риска развития подагры (в отличие от пива и крепких спиртных напитков) является потребление небольшого количества сухого вина, для которого показан ряд метаболически благоприятных эффектов, включая профилактику нарушений углеводного, липидного обмена, снижение АД [35, 36]. Безусловно, значение диеты в лечении подагры велико, однако в подавляющем большинстве случаев этого явно недостаточно для достижения целевого уровня МК без параллельного приема уратснижающих препаратов. Однако возможность и необходимость назначения последних должны быть оценены только после купирования острого артрита, по причине которого пациенты чаще всего и обращаются к врачу.

В идеале максимально упрощенный алгоритм лечения больного можно представить в виде схемы (рис. 1).

Первая линия противовоспалительной терапии – колхицин (алкалоид трополонового ряда, получаемый из растения безвременник осенний (Colchicum autumnale)), НПВП и ГК. Сразу следует оговориться, что возможность назначения колхицина рассмотрена не будет, т. к. в настоящее время препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Таким образом, выбор существенно упрощается: либо НПВП, либо ГК. Возможности НПВП изучены лучше, и именно они составляют конкуренцию колхицину при назначении пациентам с острым приступом артрита. Чем раньше назначены НПВП, тем больше вероятность достижения быстрого анальгетического эффекта. Использовать целесообразно те препараты, которые применяются для лечения острой боли, при этом дозы должны быть максимальными.

Наиболее часто в нашей стране для лечения острого приступа подагры применяется нимесулид (Найз®), противовоспалительный и анальгетический эффект которого стоек и наступает максимально быстро. По данным крупного ретроспективного исследования, в котором анализировался самостоятельный выбор симптоматической терапии пациентами с подагрой, именно нимесулид оказался наиболее часто используемым препаратом [37]. Более 2/3 пациентов отметили, что нимесулид эффективнее в отношении купирования боли в сравнении с другими НПВП, и лишь 2% посчитали, что препарат не оказывает должного анальгетического действия. Этот факт подтверждают результаты другой работы, демонстрирующие преимущества нимесулида, принимаемого в дозе 200 мг/сут, в отношении скорости наступления анальгетического эффекта и купирования других симптомов воспаления в сравнении с диклофенаком натрия (150 мг/сут) [38]. Динамическое наблюдение в рамках открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности нимесулида у 56 пациентов с подагрическим артритом, из которых 23 ранее безуспешно получали другие НПВП, 14 не могли купировать артрит на протяжении более чем 3-х мес. и 7 имели полиартикулярное поражение, показало возможность добиться полного купирования симптомов заболевания во всех наблюдаемых случаях [39].

Объясняется это быстрым достижением максимальных концентраций препарата в биологических жидкостях (достаточная для осуществления анальгезии концентрация определяется уже в течение получаса после первого приема и достигает 80% от максимальной), при этом его концентрация в очаге воспаления выше плазменной концентрации [40]. Еще одной особенностью нимесулида, предопределяющей его высокую эффективность, является возможность влиять на механизмы воспаления, не связанные с подавлением активности циклооксигеназы: ингибицию фактора некроза опухоли–α и интерлейкина (ИЛ) -6, ингибирование транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов, в результате которой снижается продукция ex vivo супероксидных анионов, ингибицию урокиназы, блокирование высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами, активацию глюкокортикоидных рецепторов [41–44].

Возможно назначение для купирования приступа артрита и ГК – либо в качестве внутрисуставных инъекций, либо внутрь (в этом случае стартовая доза преднизолона составляет 30–35 мг/сут в течение 3–5 дней, далее в течение 1 нед. препарат полностью отменяется). Но прием преднизолона ничуть не эффективнее НПВП, и снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале через 90 ч после начала противоспалительной терапии пациентам с острым подагрическим артритом для преднизолона 35 мг/сут и напроксена 1000 мг/сут эквивалентно при сопоставимой частоте развития нежелательных эффектов [45]. При этом тщательный мониторинг пациентов с подагрой, получивших даже однократную инъекцию бетаметазона 7 мг или инфузии метилпреднизолона 500 мг, в рамках слепого рандомизированного исследования зарегистрировал колоссальную частоту нежелательных явлений: например, у 73% пациентов отмечалось клинически значимое повышение АД, требующее медикаментозной коррекции, у 13% – признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ [46]. У части больных применение инъекций бетаметазона может приводить к нарушению показателей гликемии как в ближайшие часы, так и при длительном наблюдении [47].

При неэффективности (как правило, у наиболее тяжелого контингента больных, при полиартрите) или наличии противопоказаний к терапии НПВП и ГК, отсутствии текущей инфекции возможно назначение блокаторов ИЛ–1, опыт применения которых есть и в нашей стране (в РФ зарегистрирован блокатор ИЛ-1β канакинумаб) [48].

В подавляющем большинстве случаев купировать симптомы острого артрита удается довольно быстро, и основные сложности и ошибки в лечении возникают на следующем этапе – при подборе уратснижающей терапии. Именно с приемом препаратов, способных нормализовать сывороточный уровень МК, и отождествляется основная цель лечения – достижение целевого уровня МК в крови, при котором развитие кристаллизации МК невозможно, а имеющиеся отложения кристаллов моноурата натрия постепенно рассасываются (для пациентов с наличием тофусов, вне зависимости от их локализации, хроническим артритом, высокой частотой атак целесообразно добиваться достижения сывороточного уровня МК 480 мкмоль/л (как предлагается в критериях диагностики подагры 2006 г. с изменениями 2014 г.) следует начинать медикаментозное лечение вне зависимости от частоты приступов острого артрита. Категория пациентов, которым необходимо начинать терапию даже после первого в жизни приступа подагры, включает молодых (до 40 лет) пациентов, пациентов с наличием коморбидных заболеваний (почечная патология, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) вне зависимости от выраженности гиперурикемии.

Выбор препарата на сегодняшний день не является актуальным: в РФ зарегистрирован только аллопуринол, назначать который следует не ранее чем через 2 нед. после купирования приступа артрита в стартовой дозе не более 100 мг/сут, постепенно поднимая дозу до минимально эффективной (на 100 мг каждые 2–4 нед., максимально – 900 мг/сут), отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых увеличивается параллельно увеличению дозы. Особенно осторожно применяют препарат при наличии хронической болезни почек, однако есть данные, что у больных со сниженной функцией почек постепенное увеличение дозы аллопуринола выше лимитированной (в зависимости от значения скорости клубочковой фильтрации) позволяет чаще достигать целевого уровня МК без серьезных неблагоприятных реакций [50, 51]. В ближайшее время в России возможна регистрация фебуксостата, также ингибитора ксантиноксидазы, назначение которого при хронической болезни почек предпочтительнее [52, 53].

Наименее изучена превентивная противовоспалительная терапия, направленная на снижение риска приступа острого артрита в течение первых недель и месяцев после начала приема уратснижающих препаратов. Увеличение частоты приступов артрита при этом происходит независимо от проводимой уратснижающей терапии (аллопуринол, фебуксостат, пробенецид, пеглотиказа) [54] в результате быстрых изменений сывороточного уровня МК [55]. С целью профилактики обострений используют либо колхицин в суточной дозе 0,5–1 мг, либо НПВП в низких дозах, длительность такой терапии составляет 6 мес.

Таким образом, представленный алгоритм лечения предполагает непрерывность терапии, и ошибка на любом из этапов может привести к дальнейшему прогрессированию подагры. Лечение должно быть назначено как можно раньше, ключ к этому – ранняя диагностика заболевания.

Только для зарегистрированных пользователей

1. 2014 Федеральные клинические рекомендации "Подагра" (Ассоциация ревматологов России).

Симптомы и признаки

Основные клинические проявления подагры: рецидивирующие атаки острого артрита, накопление кристаллов уратов в тканях с образованием тофусов, нефролитиаз, подагрическая нефропатия.

В развитии подагры выделяют 3 стадии:

• острый подагрический артрит
• периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра)
• хроническая тофусная подагра.

Демонстрация кристаллов моноурата натрия (МУН) в синовиальной жидкости или в содержимом тофуса позволяет поставить определенный диагноз подагры. Специфичность метода поляризационной микроскопии для демонстрации кристаллов крайне высока.

Основным клиническим проявлением, который позволяет заподозрить подагру является острый артрит. Острая атака с быстрым развитием выраженной боли и воспаления, которые достигают максимума в течение 6-12 часов, особенно сопровождающиеся эритемой, высоко подозрительны в отношении микрокристаллического воспаления, хотя не специфичны для подагры.

Рутинный поиск кристаллов рекомендуется в любой синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава у больных с отсутствием определенного диагноза.

Пунктировать суставы в диагностических целях можно и в межприступный период. Идентификация кристаллов МУН из невоспаленного сустава обеспечивает определенный диагноз в межприступном периоде.

Подагра и сепсис могут сосуществовать, поэтому при подозрении на септический артрит окраска по грамму и исследования культуры синовиальной жидкости должны выполняться даже в случае идентификации кристаллов МУН. Гораздо чаще септического артрита развиваются нагноения мягких тканей в области вскрывшихся подкожных тофусов.

Несмотря на то, что ГУ является наиболее важным фактором риска подагры, сывороточный уровень МК не является фактором исключения или подтверждения подагры: многие люди с ГУ не развивают подагры, а во время острой атаки сывороточный уровень МК может быть нормальным.

Почечная экскреция мочевой кислоты должна определяться у некоторых больных подагрой, имеющих семейную историю подагры с ранним началом, начало подагры ранее 25 лет, с анамнезом МКБ.

Рентгенологическое исследование суставов помогает в проведении дифференциального диагноза и может демонстрировать типичные признаки хронической подагры, но бесполезно в ранней диагностике подагры (уровень доказательности IIb). Формирование внутрикостных тофусов часто происходит одновременно с подкожными тофусами, в связи с чем, рентгенологическое исследование используется для определения тяжести тофусного поражения. В действительности, при остром подагрическом артрите, рентгенологические изменения не всегда могут быть полезны для постановки диагноза подагры. Тем не менее, в ряде ситуаций выполнение рентгенограмм вполне оправдано для проведения дифференциального диагноза с травмами и т.д.

Факторы риска подагры и сопутствующие болезни должны выявляться, включая признаки метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия).

Критерии для постановки диагноза

Для диагностики подагрического артрита в 1975 году Американской Ассоциацией Ревматологов (ААР) были рекомендованы предварительные классификационные критерии, одобренные ВОЗ в 2002 году.

Наличие характерных кристаллов мочевой кислоты в суставной жидкости

Наличие тофусов, содержание кристаллов мочевой кислоты, в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией

Наличие 6 из 12 ниже перечисленных признаков:

1. Более одной атаки острого артрита в анамнезе
2. Воспаление сустава достигает максимума в 1-й день болезни
3. Моноартрит
4. Гиперемия кожи над пораженным суставом
5. Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе
6. Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава
7. Одностороннее поражение суставов стопы
8. Подозрение на тофусы
9. Гиперурикемия
10. Асимметричный отек суставов
11. Субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография)
12. Отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости

Подагра — мультифакторное заболевание, возникающее на фоне генетиче­ски обусловленных нарушений обмена мочевой кислоты. Проявляется увеличе­нием содержания в крови солей мочевой кислоты (гиперурикемия) с последу­ющим отложением их кристаллов в тканях, в 1-ю очередь — околосуставных и суставных.

Клинические проявления: подагрическая артропатия, тофусы (скопления уратов в суставах, костной, хрящевой и мягких тканях), подагрическая нефро-патия.

Актуальность.

Распространенность подагры среди взрослого населения составляет 1,3-3,7%; соотношение мужчин и женщин — 7:1. Пик заболевае­мости у мужчин — 40-50 лет (самая частая причина воспалительного артрита у мужчин этого возраста), у женщин — 60 лет. Подагрическая нефропатия ос­ложняется почечной недостаточностью, требующей заместительной почечной терапии.

В то же время ураты, наряду с ЛПНП и гомоцистеином, являются фактора­ми, приводящими к генерализованной эндотелиальной сосудистой дисфункции, способствующей развитию системной артериальной гипертонии, ее осложне­ний, прогрессированию почечной патологии. Гиперурикемия, сама по себе, согласно результатам популяционных исследований, является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний — острого инфаркта миокарда и ин­сульта (фактор риска ИБС, утвержденный ВОЗ).

Этиология и патогенез.

Гиперурикемия — обязательный фактор развития по­дагры. Европейская лига по борьбе с ревматическими болезнями (Е1ЛЬАЯ) реко­мендует считать гиперурикемией содержание мочевой кислоты > 0,36 ммоль/л, поскольку риск развития подагры увеличивается в 4 раза у мужчин и в 17 раз у женщин при превышении этого уровня. Источником мочевой кислоты являют­ся пуриновые основания — аденин и гуанин.

Выделяют первичную и вторичную подагру. Большая часть случаев подагры в популяции относится к первичной и связана с генетически обусловленными дефектами в системе ферментов, регулирующих обмен мочевой кислоты и/или почечную экскрецию уратов. Мутация гена уриказы, сопровождающаяся сни­жением интенсивности катаболизма мочевой кислоты является одной из рас­пространенных форм таких нарушений. У части больных патогенез связан с ге­нетически детерминированным повышением синтеза мочевой кислоты. Однако важно отметить, что клинические проявления генетически обусловленных на­рушений обмена мочевой кислоты почти всегда связаны с воздействием экзоген­ных факторов (повышенное образование мочевой кислоты и/или гипоэкскреция ее почками).

— Потребление пищи, содержащей большое количество пуринов;

— Дегидратация (прием диуретиков, инсоляция, интенсивная физическая на­грузка, сауна и т. д.);

— Быстрое снижение массы тела.

Причинами вторичной гиперурикемии являются заболевания, связанные с повышенным распадом клеток и поступлением в кровь избыточных количеств эндогенных пуринов (например, лимфо- и миелопролиферативные заболевания; эритремия; гемолитические анемии; псориаз), или заболевания, сопровождаю­щиеся гипоэкскрецией уратов, например, хронические болезни почек, свинцовая интоксикация, а также диабетический кето- и лактоацидоз, ожирение, артери­альная гипертензия, прием некоторых лекарств (петлевые и тиазидные диурети­ки; противотуберкулезные — этамбутол, рифампицин; циклоспорин и др.).

Из-за низкой растворимости ураты легко выпадают в осадок. Кристаллиза­ции их в крови не происходит, т. к. в крови содержатся вещества, увеличиваю­щие растворимость уратов. Кристаллы формируются в слабо васкуляризован-ных зонах (хрящ, эпифизы костей, сухожилия, связки), часто охлаждающихся местах (ушные раковины), коже (кончики пальцев, ладони, подошвы).

Атака подагрического артрита развивается в результате кристаллизации уратов в полости сустава. Взаимодействие кристаллов уратов с различными клетками сустава (макрофаги, синовиоциты, нейтрофилы, хондроциты, осте­областы) сопровождается синтезом широкого спектра провоспалительных ци-токинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), хемокинов (ИЛ-8, моноцитарного хемоаттрак-тантного белка 1 и др.), лейкотриенов, простагландинов, свободных радикалов кислорода, лизосомальных ферментов, которые вызывают воспаление сустава. Особенностью острого подагрического артрита является его самоограничиваю­щийся характер.

Тофусы — кристаллические агрегаты больших размеров; образуются как в су­ставах, так и в околосуставных тканях. При тяжелом течении тофусы могут об­наруживаться в паренхиме внутренних органов (почки, сердце).

Уратная нефропатия может проявиться в виде следующих поражений:

— Острой мочекислой нефропатии;

— Уратного тубулоинтерстициального нефрита;

связан с массивной обструкци­ей почечных канальцев уратами, что сопровождается олиго- или анурической ОПН. Кристаллизация большого количества уратов может быть спровоцирована лечением опухоли цитостатиками (распад опухолевых клеток) или выраженной дегидратацией с одновременным увеличением образования мочевой кислоты.

Уратный нефролитиаз формируется при наличии кислой реакции мочи; фор­мированию камней способствует инфекция мочевых путей.

Патогенез уратного тубулоинтерстициального нефрита, по современным по­нятиям, связан с избыточной реабсорбцией уратов эпителиальными клетками дистальных канальцев нефрона. Соли мочевой кислоты в интерстиции запуска­ют процессы тубулоинтерстициального воспаления и фиброза через индукцию экспрессии провоспалительных хемокинов и вазоактивных субстанций. Уратный нефролитиаз и уратный тубулоинтерстициальный нефрит часто сочетают­ся, приводя больных к почечной недостаточности

Классификация

— Острый подагрический артрит.

— Хроническая тофусная подагра.

— Уратный нефролитиаз и другая, ассоциированная с подагрой патология почек.

Код по МКБ-10: М10 Подагра. Клиника

Острый подагрический артрит. Дебют подагры, как правило, начинается с моноартрита. Ночью или рано утром больной просыпается от жгучей, пуль­сирующей, рвущей боли в плюснефаланговом суставе I пальца стопы. Сустав быстро припухает, кожа над ним становится малиново-красной, горячей, натя­нутой, блестящей. Нередко температура тела повышается до фебрильных цифр. В раннем периоде болезни продолжительность атаки составляет 1—10 дней.

При первом приступе обычно поражается один сустав. Артрит I плюснефа-лангового сустава в целом наблюдается у 90% больных. За ним по частоте сле­дуют поражение суставов плюсны, голеностопный, пяточной кости, коленных, лучезапястных, пальцев кисти и локтевых.

У некоторых больных приступ подагры бывает 1 раз в жизни, однако у 75% пациентов 2-й приступ наблюдается в течение 2 лет после 1-го. В межприступ-иый период болей в суставах не отмечается. При тяжелом течении, в присут­ствии гиперурикемии приступы подагры учащаются, увеличивается их продол­жительность, развивается хронический полиартрит.

Хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит (уратный ХТИН). Развитие ХТИН может предшествовать атакам подагрического артрита и, в свя­зи с малосимптомным течением, нередко длительное время не диагностируется. В осадке мочи на ранней стадии появляются ураты, единичные эритроциты. АГ присоединяется рано, вначале транзиторная. На стадии гиперурикемии, когда почки утрачивают способность удалять ураты со скоростью, равной скорости их образования, АГ становится постоянной; появляются эпизоды макрогематурии. Выявляется снижение относительной плотности мочи (один из самых ранних признаков уратного ХТИН). Протеинурия, как правило, минимальная, представлена, в основном, канальцевыми белками ((32-микроглобулином), а нередко отсутствует.

Уратный ХТИН часто сочетается (особенно у пожилых людей) с другими хроническими заболеваниями почек — диабетической, сосудистой (эссенциаль-ная АГ, атеросклероз) нефропатией, хроническим пиелонефритом, лекарствен­ным ТИН, что также затрудняет диагностику.

Острая мочекислая нефропатия. Массивная преципитация кристаллов мочевой кислоты в просвете канальцев может быть спровоцирована приемом алкоголя, большого количества мясной пищи, посещением сауны, интенсивной физической нагрузкой с обильным потоотделением, приемом диуретиков. По­добная ситуация может возникнуть в гематологической/онкологической прак­тике при распаде опухоли, в. т.ч. при проведении химио- или рентгенотерапии. ОПН вследствие тубулонекроза может стать причиной смерти пациента.

Нарушения метаболизма мочевой кислоты, как правило, выявляются в со­четании с другими метаболическими нарушениями — ожирением, инсулиноре-зистентностью или СД-2, дислипиемией. Соответственно, подагра часто вы­является на фоне ожирения и злоупотребления алкоголем и обычно сочетается с гипертонической болезнью, атеросклерозом, СД-2.

Больные подагрой погибают от почечной недостаточности. Однако в связи с наличием АГ и других факторов риска ССЗ большинство больных не дожива­ют до терминальной почечной недостаточности и умирают от сердечных и цере­бральных осложнений.

Диагностика.

Диагноз подагры основывается на клинических, лаборатор­ных и рентгеновских методах обследования.

Классификационные критерии острого подагрического артрита (ВОЗ, 2000):

— Обнаружение характерных кристаллов моноурата натрия в суставной жидкости.

— Наличие тофусов, содержание кристаллов моноурата натрия в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией.

— Наличие 6 из 12 перечисленных признаков:

1) Воспаление сустава достигает максимума в 1-е сутки;

2) В анамнезе у больных >1 атаки острого артрита;

4) Покраснение кожи над суставом во время атаки;

5) Припухание и боль в I плюснефаланговом суставе;

6) Одностороннее поражение I плюснефалангового сустава;

7) Поражение суставов плюсны одной стопы;

8) Подозрение на тофусы;

10) Асимметричные изменения суставов;

И) Субкортикальные кисты без эрозии на рентгенограммах; 12) Отсутствие флоры при посеве суставной жидкости. Исследование синовиальной жидкости или содержимого тофуса с помо­щью поляризационной микроскопии на наличие кристаллов моноурата натрия дает возможность идентифицировать диагноз подагры. Однако и в отсутствии этих исследований типичные клинические признаки позволяют заподозрить по­дагру в ранней стадии и отличаются высокой чувствительностью и специфич­ностью.

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови периодически повыша­ется у всех больных подагрой, однако в период атаки она может быть нормальной, поэтому для диагностики может оказаться неинформативной. Экскреция мочевой кислоты с мочой менее 600 мг/сут (3,6 ммоль/л) указывает на нарушение ее вы­ведения. Верхней границей нормы (при обычном рационе) считается 800 мг/сут; превышение этой величины свидетельствует о повышенном ее образовании.

При клиническом анализе крови в период атаки определяется повышение СОЭ, умеренный лейкоцитоз.

При выявленных нарушениях обмена мочевой кислоты важнейшее значение имеют немедикаментозные методы, направленные на модификацию образа жизни.

Известно, что клинические проявления генетически обусловленных наруше­ний обмена мочевой кислоты практически всегда связаны с воздействием эк­зогенных факторов. В этой связи следует избегать факторов, провоцирующих появление клинических признаков подагры, таких как:

1) Потребление пищи, содержащей большое количество пуринов;

2) Прием алкоголя;

3) Дегидратация (прием диуретиков, инсоляция, интенсивная физическая на­грузка, сауна и т. д.);

4) Быстрое снижение массы тела.

Злоупотребление алкоголем вызывает смешанную гиперурикемию:

1) Прием алкоголя приводит к повышенному образованию молочной кисло­ты и канальцевому ацидозу, что препятствует выведению уратов почками;

2) Алкоголь способствует образованию уратов, увеличивая интенсивность распада АТФ. Особо следует избегать пива, т. к. в пиве содержится большое ко­личество гуанозина — пуринового основания, что вносит дополнительный вклад в развитие гиперурикемии. Считается, что в меньшей степени повышает уро­вень мочевой кислоты сухое вино.

Как уже указывалось, нарушения метаболизма мочевой кислоты, как прави­ло, выявляются в сочетании с другими метаболическими нарушениями — ожире-

нием (абдоминальный тип), инсулинорезистентностью или СД-2, дислипиемией (наиболее часто гипертриглицеридемией), что, с одной стороны, может отражать общие звенья патогенеза, но с другой стороны, взаимно усугубляет конкретные нарушения метаболизма.

Так, ожирение сопровождается повышенным образованием уратов и умень­шением их выделения почками, поэтому нормализация ИМТ может рассматри­ваться как одна из мер по профилактике подагры.

Соблюдение низкопуриновой, низкоуглеводной диеты, содержащей полине­насыщенные жирные кислоты, отказ или минимизация потребления алкоголя, достаточная физическая активность, направленная на поддержание нормально­го ИМТ, позволяют у части больных предупредить развитие подагры.

Аллопуринол с профилактической целью назначается пациентам при про­ведении химио- или рентгенотерапии по поводу злокачественных опухолей с це­лью предупреждения уратного криза.

Вторичная профилактика. Методы вторичной профилактики направлены на:

1) Стойкую нормализацию уровня мочевой кислоты в крови,

2) Профилактику рецидивов острого артрита;

3) Предотвращение других осложнений, связанных с гиперурикемией. Большое значение имеет обучение пациентов, которое включает следующую

— Необходимость изменения образа жизни (отказ от курения и алкоголя, снижение массы тела при ожирении, физические тренировки, диета);

— Факторы, провоцирующие острый подагрический артрит и последствия неконтролируемой гиперурикемии;

— Характер клинических проявлений при атаке подагрического артрита;

— Обучение быстрому купированию атаки (постоянное наличие эффектив­ного НПВП, отказ от анальгетиков);

— Побочные эффекты лекарственной терапии;

— Необходимость лечения сопутствующей патологии, отягощающей течение подагры и усиливающей риск развития осложнений ССЗ.

Пациент должен ясно представлять, что отказ от лечения приведет к следу­ющим событиям:

— Другие поражения почек и артериальная гипертензия;

— Развитие и прогрессирование атеросклероза.

Надежной профилактики рецидивов можно добиться, если концентрация мочевой кислоты в крови сохраняется на уровне ниже 0,36 ммоль/л.

Диета. Больным с подагрой показана малокалорийная, бедная пуринами ди­ета, с включением полиненасыщенных жирных кислот (приводит к снижению уровня мочевой кислоты), обильное щелочное питье (не менее 2 л), отказ от ал­коголя (особенно пива) и курения. При уратной нефропатии абсолютно показано резкое ограничение потребления поваренной соли ( 0,78 ммоль/л у мужчин и >0,6 ммоль/л у женщин;

Начальная суточная доза 50-100 мг 1 р/сут, постепенное повышение дозы до 300-900 мг 1-3 р/сут. Целевой уровень мочевой кислоты — -$ г 3 р/сут; оксалит по 3 г утром и днем и 6 г вечером. Курс лечения > 40 дней.

Важным компонентом вторичной профилактики при ведении больных по­дагрой является снижение избыточного веса тела, лечение сопутствующих забо­леваний и других факторов риска ССЗ: АГ, сахарного диабета, гиперлипидемии.

При лечении артериальной гипертонии следует помнить, что тиазидовые и петлевые диуретики противопоказаны больным подагрой из-за риска усу­губления гиперурикемии. При необходимости приема диуретиков (например, ЗСН), проводят регулярный контроль уровня мочевой кислоты с коррекцией доз аллопуринола.

К гипотензивным препаратам 1-го ряда относят ингибиторы АПФ и блока-торы рецепторов АТ II. Известно, что блокаторы рецепторов АТ II (лозартан, эпросартан, ирбесартан) блокируют транспортные системы, участвующие в ре-абсорбции уратов из почечных канальцев в интерстиций, вызывая умеренный урикозурический эффект и оказывая нефропротективное действие при подагри­ческом ХТИН. При недостаточном контроле АД добавляют антагонисты каль­ция, р-блокаторы, агонисты П-имидазолиновых рецепторов.

Для коррекции гиперлипидемии пациентам назначают статины. Умеренное урикозурическое действие отмечено у фенофибрата, в этой связи он может быть рекомендован больным подагрой.

Санаторно-курортное лечение. Показаны курорты с сероводородными, ра­доновыми ваннами; грязевые; бальнеотерапевтические; с минеральными питье­выми источниками.