Свободнорадикальное окисление при ревматоидном артрите

Более миллиона россиян страдают ревматическими заболеваниями. Эти болезни особенно страшны тем, что вызывают самый высокий процент (до 80%) инвалидизации. И хотя точная причина их появления современной медицине пока неизвестна, последние открытия ученых свидетельствуют о связи между их развитием и излишним образованием в организме свободных радикалов. Главные враги свободных радикалов — антиоксиданты, так что сегодня антиоксидантная защита организма приобретает особую актуальность.

При ревматоидном артрите люди чувствуют постоянную боль и скованность в суставах, а значит, не могут вести привычный образ жизни. Иногда болезнь вызывает тяжелое поражение кожи, почек, сердца, легких и других органов. Заболевание обычно начинается остро, с утренней скованности и болей, температуры. Чаще всего на первых порах поражается один сустав, а через несколько месяцев в процесс вовлекаются другие. При этом больные все время ощущают упорную боль, усиливающуюся при движениях. У детей ревматоидные артриты иногда сопровождаются поражением сосудистой оболочки глаз и аллергической сыпью.

У детей ревматоидный артрит поражает суставы еще быстрее. Страшно и то, что дети могут стать полными инвалидами буквально через несколько месяцев после постановки диагноза. При этом болезнь часто приводит к отставанию в росте и развитии ребенка.

Причина развития ревматических заболеваний до сих пор науке неизвестна. Но в последнее время помимо общепринятой аутоиммунной теории большое значение придается нарушениям баланса между синтезом свободных радикалов и возможностями антиоксидантной защиты организма. Исследования ученых всего мира говорят о том, что с появлением свободных радикалов связано развитие множества болезней — атеросклероза, рака, аутоиммунных патологий. Ревматоидный артрит — тоже в их числе.

Свободные радикалы берутся буквально из воздуха. Под воздействием разных неблагоприятных факторов окружающей среды (стрессов, плохого питания, ионизирующего и ультрафиолетового облучения, загрязнения воздуха, воды и продуктов) столь необходимый нам кислород переходит в активные формы и начинает разрушать клетки изнутри. В результате и появляются эти опасные вещества — свободные радикалы — агрессивные окислители, избыточное количество которых делает наш иммунитет хлипким.

Теоретически излишнюю деятельность активных форм кислорода должны контролировать ферментные системы нашего организма. И в разумных количествах свободные радикалы даже приносят пользу: например, разрушают оболочки вирусов, вредных бактерий и микробов, чем активизируют иммунную защиту организма. Кроме того, свободные радикалы, если их количество оптимально, участвуют в биосинтезе биологически активных веществ. Однако, когда их становится слишком много, ферменты антиоксидантной защиты перестают справляться с ситуацией, в результате чего организм становится уязвимым перед агрессивным воздействием окружающей среды. При избыточном образовании свободных радикалов в организме изменяется состав клеточных мембран, что не только вызывает изменение их свойств (эластичности, прочности, проницаемости), но и приводит к нарушению их функций и повреждению различных тканей организма.

При этом интенсивность свободнорадикального окисления различна в разных тканях. Ученые предполагают, что при наличии факторов риска для развития ревматоидного артрита, способствующих возникновению хронического воспаления суставов (а это генетическая предрасположенность, гормональные перестройки организма, наличие хронической инфекции, в том числе воспаление миндалин, инфекции ротовой полости, зубного кариеса, предшествующие травмы суставов и др.), иммунная система организма может отреагировать стойким повышением уровня свободнорадикальных форм кислорода. Отсюда и возникает иммунопатологическое воспаление в суставах.

Эта гипотеза нашла подтверждение при лабораторных исследованиях крови больных ревматоидным артритом: у них обнаружили увеличение количества продуктов перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты.

Антиоксиданты — главные враги свободных радикалов, способные защищать клетки от потенциально вредных эффектов или реакций, которые могут вызвать избыточное окисление в организме. Поэтому чем активнее они будут работать, тем больше у вас шансов на долгую и здоровую жизнь. Врачи призывают нас не пренебрегать способами антиоксидантной защиты организма, тем более что они очень простые. Антиоксиданты — это всем известные витамины А, Е, С, бета-каротин, микроэлементы селен, цинк и марганец. Сегодня у врачей есть все основания рекомендовать прием антиоксидантов в качестве средств профилактики аутоиммунных заболеваний и укрепляющих иммунитет. Так, жирорастворимый витамин А предохраняет сердечно-сосудистую систему; витамин Е защищает от свободных радикалов жирные кислоты организма, от которых зависит эластичность сосудов и подвижность суставов; витамин С (аскорбиновая кислота) делает кожу гладкой, а иммунитет крепким. Правда, вклад этих витаминов в общую антиоскидантную защиту организма не так велик, как хотелось бы. Однако сегодня известны новые антиоксиданты, обладающие очень мощной созидательной силой. Например, вещество астаксантин, содержащееся в тканях лососевых рыб, морепродуктах, водорослях, считается в 500 раз более эффективным, чем витамин Е. Да и вообще сегодня ученые считают астаксантин самым могущественным природным антиоксидантом, способствующим восстановлению суставных и хрящевых тканей. Кроме того, исследования, проведенные в Градской больнице Нижнего Новгорода, доказали, что астаксантин не только улучшает показатели иммунного статуса, но и снижает активность воспалительных реакций в суставах и способствует ремиссии заболевания у больных ревматоидным артритом.

Антиоксиданты можно получить как из продуктов питания (для чего следует съедать не менее порций свежих овощей и фруктов в день), так и путем приема биодобавок. Сегодня создано множество пищевых биодобавок, в состав которых входят вещества, обладающие антиоксидантными свойствами. Они бывают как синтетическими, так и натуральными.

Добавлено 29 ноября 2010.Версия для печати

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [22]. Несмотря на то, что патогенез РА остается не полностью изученным, роль оксидативного стресса (состояния, при котором организм образует больше свободных радикалов, чем может обезвредить) в патогенезе РА не вызывает сомнений [20]. У пациентов с диагностированным РА отмечается снижение общих тиолов, глутатиона и аскорбиновой и мочевой кислот в сыворотке [33, 37].

В сыворотке и синовиальной жидкости, полученных от пациентов с РА отмечается повышенная активность окислительных ферментов, в частности, малонового диальдегида [29]. Свободные радикалы определяются в синовиальной жидкости 90% пациентов с РА, и их уровень коррелирует с сывороточной концентрацией ФНО-альфа [27].

Свободные кислородные и азотные радикалы стимулируют хондро- и остеорезорбцию непосредственно и опосредованно через цитокин-индуцированное повышение концентрации матриксных металлопротеиназ [21, 49]. Под их влиянием происходит фрагментация гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата [43]. В результате развиваются околосуставной остеопороз (один из ранних признаков РА) и околосуставные эрозии (маркер суставной деструкции) [22].

Одним из важнейших провоспалительных медиаторов в патогенезе РА является оксид азота, который обуславливает Т-клеточную дисфункцию [23]. Подавление активности NO-синтазы снижает активность моделированного артрита. У пациентов с РА продукция оксида азота макрофагами и Т-лимфоцитами повышается, в то время как при применении глюкокортикостероидов активность NO-синтазы снижается [34]. Оксид азота, особенно в высоких дозах, вызывает дезаминирование нуклеотидов и разрыв ДНК, что может привести к соматическим мутациям [20]. При РА имеет место микросателитная нестабильность, которая является предиктором развития опухолей, что при РА выражается в виде пролиферации синовиальных фибробластов [28]. У пациентов, леченных ингибиторами ФНО-альфа, снижение уровня нитратов и нитритов крови является одним из критериев эффективности терапии [18].

В результате воздействия свободных радикалов нарушается баланс в системах как врожденного, так и приобретенного иммунитета, вследствие чего развиваются синовит, суставные эрозии [48]. На стенках сосудов экспрессируются молекулы адгезии, которые вызывают миграцию Т-лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. После проникновения в ткань макрофаги вызывают повышение концентрации ФНО-альфа и интерлейкина 1, который активирует Т-лимфоциты. ФНО-альфа считается ключевым цитокином РА, так как стимулирует экспрессию молекул адгезии и разрастание сосудов, питающих очаг; активирует остеокласты и вызывает пролиферацию синовиальных фибробластов с образованием паннуса. Синовиальные фибробласты вместе с активированными интерлейкином-1 хондроцитами экспрессируют матриксные металлопротеиназы [42]. В воспаленной синовиальной оболочке происходит взаимодействие между разнообразными клетками, в частности, макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, синовиальными фибробластами, а также тучными, дендритными и плазматическими клетками с выделением провоспалительных медиаторов (ФНО-альфа, Ил-1бета, Ил-6) [22].

Эти данные свидетельствуют о том, что антиоксиданты могут вмешиваться в патогенез РА и представляют интерес как потенциальные средства его патогенетической терапии. Известно, что антиоксиданты защищают от развития РА путем подавления оксидативного стресса [20]. В связи с этим появляются данные о применении для лечения РА различных антиоксидантов [19, 44].

Селен в составе глутатион-пероксидазы защищает липиды от окисления. Развитие РА ассоциируется с дефицитом селена. Применение селена значительно снижает выраженность болевого синдрома в суставах у пациентов с ревматоидным артритом [13]. 6-месячное назначение селена улучшает показатели визуально-аналоговой шкалы боли и снижает количество воспаленных суставов [41]. Применение препаратов селена снижает у пациентов с РА потребность в НПВП и глюкокортикоидах [19].

Фуллерен С60 является водорастворимым сферическим углерод-содержащим соединением, которое обладает высоким сродством к свободным радикалам [24]. На модели адъювантного артрита крыс внутрисуставное введение фуллерена уменьшало выраженность синовита, резорбции кости и деструкции сустава по сравнению с контрольной группой [24, 25]. Фуллерен C60 при адъювантном артрите ингибирует клеточные иммунные реакции, а также подавляет гуморальный иммунитет [25].

Витамин С поглощает пероксидный, супероксидный и гидроксильный свободные радикалы [20]. Снижение уровня аскорбиновой кислоты у пациентов с РА коррелирует с длительностью и тяжестью артрита [33]. Было выявлено, что терапия витамином С снижает уровни оксида азота и простагландина G2, а также повышает уровни супероксид-дисмутазы и глутатиона в плазме животных с моделированным РА [30].

Витамин Е - жирорастворимый антиоксидант, эффективность которого при РА показана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Витамин Е при РА обладает преимущественно анальгезирующими свойствами [46]. Сравнение витамина Е с диклофенаком натрия в течение 3 недель показало сопоставимую эффективность препаратов в отношении утренней скованности и болевого синдрома [26].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) образуют противовоспалительные эйкозаноиды, в то время как метаболиты омега-6-ПНЖК стимулируют выработку провоспалительных интерлейкинов 1бета и 6 [39]. Повышение соотношения омега-6-ПНЖК к омега-3-ПНЖК вносит вклад в рост распространенности РА и некоторых других заболеваний [32]

Димефосфон является оригинальным отечественным препаратом с разнообразными свойствами. На модели адъювантного артрита крыс установлена способность димефосфона изменять активность перекисного окисления липидов, по антиоксидантной эффективности препарат сопоставим с эталонным антиоксидантом дибунолом [3].

Доказано наличие противовоспалительных свойств у отечественного антиоксиданта мексидола на модели адъювантного артрита при курсовом внутрижелудочном введении в дозе 100 и 200мг/кг [7].

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (ЛК) является уникальным биологически активным веществом [45]. ЛК как антиоксидант обладает следующими особенностями. Липофильная ЛК в организме постоянно обратимо восстанавливается до гидрофильной дигидролипоевой кислоты (ДГЛК). ЛК обладает низким значением редокс-потенциала (-0.32В), что объясняет наличие у нее сильных восстановительных свойств [31, 45]. ЛК способна восстанавливать эндогенные антиоксиданты (витамины С, Е, убихинон, глутатион) из их окисленных либо связанных с радикалами состояний как в водной, так и в липидной среде [47]. ЛК осуществляет хелацию металлов, участвующих в различных реакциях, преимущественно связывает ионы меди, цинка и свинца, но не связывает ртуть и трехвалентное железо. ДГЛК способна к хелации всех вышеперечисленных металлов и кадмия [36]. ЛК и ДГЛК способны восстанавливать окисленный альбумин, сохраняя редокс-потенциал плазмы крови на должном уровне [38]. Альбумин является основным белком-антиоксидантом плазмы крови [35].

На сегодняшний день показана эффективность липоевой кислоты не только при патологиях печени в качестве гепатопротектора и при сахарном диабете для коррекции нейропатий, но и при следующих состояниях.

ЛК оказывает благоприятное действие на липидный профиль крови путем снижения перекисного окисления липидов и улучшения соотношения про- и антиатерогенных липопротеидов при атеросклерозе [17].

При ишемии головного мозга липоевая кислота способна оптимизировать основные метаболические процессы и, прежде всего, реакции энергообразования, обладает антирадикальными свойствами в реакциях ишемии-реперфузии [11]. Липоевая кислота эффективно применяется в клинике для лечения как острого, так и раннего восстановительного периода ишемического инсульта, а также для терапии хронической ишемии головного мозга [11].

На модели болезни Альцгеймера - хронического нейродегенеративного заболевания, ассоциированного со старением, было показано, что применение липоевой кислоты способствует снижению проявлений заболевания и нормализации уровней провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и Ил-1бета. [15].

Липоевая кислота улучшает интеллектуально-мнестические процессы у детей с интеллектуальной недостаточностью и у пациентов с сахарным диабетом [5, 12].

Липоевая кислота, будучи антиоксидантом и имея в структуре две тиольные группы, является антидотом при отравлениях многими тяжелыми металлами и ядовитыми соединениями. В частности, она способна предотвращать развитие токсических эффектов мышьяка, ртути, цианистого калия. Существуют данные о радиопротективных свойствах липоевой кислоты в отношении рентгеновского и ядерного излучения [1]

На модели асцитической опухоли Эрлиха было продемонстрировано снижение жизнеспособности клеток и объема опухоли Эрлиха при применении липоевой кислоты; при этом в крови животных отмечалось повышение глутатиона, СОД и каталазы, а также нормализация функциональных проб печени. Также ЛК показала антинеопластическую активность в отношении колоректальных раковых клеток, а также в составе комплексной терапии рака поджелудочной железы [1].

В исследовании на мышах была продемонстрирована способность ЛК подавлять возрастную гибель кохлеарных клеток и препятствовать возрастной потере слуха [52]. В исследовании на стареющих крысах была показана способность ЛК восстанавливать индуцированное старением снижение иммунитета [39].

Существуют данные о фотопротективной эффективности липоевой кислоты в косметических композициях [2, 9].

Ранее авторами, совместно со Зверевой (Захматовой) Е.Ю., Насыбуллиной Н.М. и другими, были изучены противовоспалительные свойства ЛК при пероральном и местном применении на различных моделях воспаления [8]. По силе противовоспалительного действия ЛК при пероральном применении на большинстве использованных моделей воспаления сопоставима с эффективностью диклофенака натрия [4]. ЛК обладает анальгезирующей активностью на модели уксусных корчей, жаропонижающей активностью на модели пирогеналовой лихорадки и при этом, в отличие от НПВП, не обладает ульцерогенным действием [8]. Авторами выявлены у ЛК выраженные противовоспалительные свойства на модели адъювантного артрита крыс при пероральном и местном применении [6, 10].

Все это обосновывает целесообразность дальнейшего углубленного изучения противовоспалительных свойств липоевой кислоты, в частности, при хроническом аутоиммунном воспалении - ревматоидном артрите.

Рецензенты:

Гараев Рамил Суфиахметович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии Казанского ГМУ, г.Казань.

Семина Ирина Ивановна, д.м.н., профессор, заведующая ЦНИЛ Казанского ГМУ, г.Казань.

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическая терапия ревматоидного артрита в аспекте свободнорадикальных и липидных механизмов воспаления

л\инистерство здравоохранения российской ФЕДЕРАЦИИ ярославский государственный

На правах рукописи

^ ^ Н О С к о В Сергей Михайлович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 13 АСПЕКТЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ И ЛИПИДНЫХ МЕХАНИЗМОВ ВОСПАЛЕНИЯ

А в т о р с 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Довольно высокая распространенность, неуклонное

прогрессирование и ранняя потеря трудоспособности определяют социальную значимость ревматоидного артрита

Большинство исследований, ведущихся в области усовершенствования терапевтической тактики при ревматоидном артрите, направлены на выявление повреждающих факторов и изучение возможностей уменьшения их образования. В частности, разработка новой теории участия свободнорадикальных механизмов в индукции и хронизации воспалительного процесса в основном свелась к определению источников свободных радикалов в очаге воспаления и к выявлению неблагоприятных последствий свободнорадикальных реакций.

Совершенно не учитывается способность клеток и тканей противостоять повреадающгму действию свободных радикалов и перекисей лйпидов. В то же время умен' ¡пение антирадикальной обеспеченности организма может. привести к окислительному повреждению даже при нормальном или сниженном выделении радикальных форм кислорода нейтрофилами и макрофагами. Это обусловливает необходимость изучения противовоспалительной активности у собственно антиоксидантных средств.

Практически не анализируется направленное воздействие и на такие судественные для воспасения факторы, как вязкость клеточных мембран, их липидный и углеводный состав. Уровень фосфатидилхолина, являющегося основным источником арахидоновой кислоты и главным субстратом для развертывания реакций перекисного окисления липидов также не подлежал детальному исследованию.

В качестве важного (¡актора, поддерживающего хронический

синовит через свободнорадикальные механизмы, выступает ишемия. Воздействие на гипоксию и ее последствия с точки зрения участия свободных радикалов в воспалении представляется при ревматоидном артрите весьма обоснованным.

В практику лечения больных ревматоидным артритом предлагается внедрение современных дезинтоксикационных способов, таких как энтеросорбция и плазмаферез. Однако :и воздействия могут сопровождаться элиминацией антиоксидантов из организма и соответственно усилением перекисных процессов, которые в свою очередь могут привести к активации воспаления. Исходя из этого, целесообразность применения данных методов лечения нуждается в дополнительном их исследовании и оценке.

В целом, накопленный в настоящее время большой экспериментальный и клинический материал о' важной патогенетической роли усиления перекисных процессов при ревмагоидном артрите предполагает необходимость создания нового принципа терапии, в полной мере учитывающего эти негативные явления. Основным отличием данного ачьтернативного способа лечения должно бьггь повышение способности тканей самого организма противостоять повреждающим воздействиям.

Изучение липидных и свободнорадикальных механизмов воспаления при ревматоидном артрите и обоснование принципов рациональной терапии.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1. Изучение особенностей нарушения обмена липидов и перекисно-антиоксидантного статуса у больных ревматоидный артритом в зависимости от клинических особенностей.

2. Анализ метаболических последствий основных методов традиционного лечения.

3. Исследование противовоспалительного эффекта мероприятий, направленных на коррекцию липидных нарушений и антиоксидантной недостаточности.

4. Разработка эффективного метода терапии ревматоидного артрита, наиболее полно позволяющего компенсировать изменения лгашдного метаболизма и антиперекисной е щиты.

- 5 -НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые получены комплексные данные о нарушениях липидного обмена и перекисно-антиоксидантного баланса у больных ревматоидным артритом при использовании в качестве объектов для исследования плазмы крови, синовиальной жидкости, эритроцитов, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов.- Проведен анализ выявленных изменений в зависимости от (мимических особенностей и . в сравнении с таковыми при деформирующем остеоартроэе. Выделены показатели, находящиеся в тесной математической связи с активностью воспалительного процесса, значительно отличающиеся от нормальных значений и доступные терапевтическому влиянии.

Впервые при ревматоидном артрите в условиях in vitro оценена способность средств медикаментозной терапии ревматоидного артрита (нестероидные противовоспалительные средства, паококортикостероиды, цитостатики, димексид, гепарин, контрикал) и антиоксидантных препаратов (ГОИХ-Na, POKK-Li, эссенциале> влиять на реакции перекисного окисления липидов сыворотки крови и синовиальной жидкости, а также на скорость фосфолипазного А2-гидролиза Выявлены препараты, оказывающие благоприятное и нежелательное воздействие.

Впервые изучено влияние разовых велозргометрических нагрузок на состояние перекисно-антиоксидантного баланса у больных ревматоидным артритом. П;

ведено сравнительное исследование влияния локальных физических нагрузок (изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра) на перекисное окисление липидов и антиоксидантнш свойства синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом и острыми серонегативными артритами.

Впервые оценена связь между эффективностью лечения и динамикой показателей липидного обмена и антиоксидантноЯ ващиты при использовании таких схем терапии, кал традиционное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, лечение метотрексатом и комбинацией его с циклофосфаном, лечение энтеросо;>бцией и плазмафгрезом.

Впервые проведено открытое клиническое испытание препаратов с чисто антиоксидантными свойствами (ГОМК-Na, ГОМК-Lt) и комбинации антиоксиданта и мембраностаСилизатора

(токоферол и эссенциале). Исследована эффективность включения токоферола и эссенциале в традиционную противоревматическую терапии.

Обоснованы принципы и разработана новая эффективная схема комплексной терапии, позволяющая достичь наиболее полной компенсации липидных нарушений и - антиоксидантной недостаточности, включающая назначение метотрексаг а. комбинации антиоксиданта и ыембраностабилизатора и метода "высокой ежедневной физической активности".

В процессе исследования выяснено значение липидных и свободнорадикальных механизмов в патогенезе ревматоидного артрита и сформулирована концепция их участия в развертывании воспалительной реакции. Результаты работы могут ' служить основой для разработки системы лечебных и реабилитационных мероприятий.

Даны рекомендации о нецелесообразности применения современных средств дезинтоксикационной терапии (ппазмафереа и энтеросорбция) при преимущественно суставных формах заболевания.

Проведен сравнительный анализ клинической эффективности изолированного назначения метотрексата и сочетания его о циклофосфаном.

Представлена схема рациональной антиоксидантной терапии, включающая в качестве обязательного компонента мембраностабилизирующее воздействие.

Доказано, что физические тренировки могут быть эффективным средством реабилитации у больных ревматоидных артритом, начиная с этапа раннего стационарного лечения.

Разработан метод комплексной терапии ревматоидного артрита, позволяющий существенно повысить эффективность стационарного лечения и диспансерного наблюдения.

ОСНОВНЫЕ ¡¡МОЛЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных ревматоидным артритом реализация местного воспаления зависит не только от иммунных факторов, вызывающих клеточную деструкцию, но также и от систем, обеспечивающих тканевую защиту, включая стабильность липидного комплекса и антиоксидантную обеспеченное.ь.

2. Различные методы лечения вызывают разнонаправленные изменения перекисно-антиоксидантного дисбаланса и фракционного состава фосфолипидов, причем у методов лечения с высокой клинической эффективностью обнаруживается большее положительное воздействие на нарушения липидного обмена и антиоксидантной защиты.

3. Наилучшие результаты лечения достигаются при комбинированном лечении, включающем назначение метотрексата и дополнительную коррекцию антиоксидантной недостаточности с помощью экзогенных антиоксидантов и эндогенной стимуляции антиоксидантных систем посредством метода "высокой физической активности".

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Ярославского научного общества ревматологов (Ярославль, 1992), межобластном обществе врачей лечебной физкультуры и врачебного контроля (Ярославль, 1992), XYI Симпозиуме Европейского общества остеоартрологов "Деструкция суставов" (Дагомыс, 1987), IY Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991), рабочем совещании Всероссийского научного общества ревматологов (Оренбург, 1987), Пленумах правления Всероссийского научного общества ревматологов (Сочи, 1989, Владикавказ, 1992), I съезде ревматологов России (Оренбург, 1993).

Рекомендации по дифференцированной терапии больных ревматоидным артритом внедрены в практику Ярославского городского ревматологического отделения на базе ЫСЧ ЯЗДА, терапевтических отделений МСЧ ЯМЗ. ревматологических кабинетов лечебных учреждений г. Ярославля и области.

Разработанные методы биохимических исследований применяются в научной работе кафедр патологической физиологии, актерства и гинекологии, биологической химии Ярославского медицинского института.

Основные теоретические положения диссертации используются при проведении занятий со студентами, ординаторами, врачами, преподавателями медицинских училищ, в лекциях для студентов и врачей. По материалам диссертации опубликовано 30.работ.

ОБЪЕМ РАБОТЫ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 331 странице машинописи. Состой из введения, обзора литературы, 6 глав, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (80 отечественных и 256 зарубежных источников).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЛЬНЫХ. И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящей работе представлены результаты стационарного и диспансерного наблюдения за 151 больным (128 женщин и 23 мужчины) ревматоидным артритом в возрасте 48,7 ± 0,8 лет и длительностью заболевания 7,2 + 0,5 лет. Параллельно обследовано 40 больных деформирующим остеоартрозом и 52 практически здоровых лица. При определении ' диагноза ревматоидного артрита руководствовались усовершенствованными диагностическими критериями АРА (Aarnett F. С.et al., 1988). Серопозитивными являлись 77,52. больных, медленно прогрессирующее течение имели 76,22, быстро прогрессирующее -23,82. На момент первого осмотра I степень активности определялась у 25,82, II - у 57,62, III - у 16,62. Из исследования исключали лиц старые 65. молохе 25 лет, и имеющих стаж заболевания менее шести месяцев.

сернокислым яелеэом ' хемиллминесценцию плазмы крови и синовиальной жидкости (Сидорик Е. П, 1989). Исследовали деформируемость эритроцитов (Левин Л П. и соавг., 1681), поверхностные и упругие свойства мембран эритроцитов в весах Вильгельми-Трапезникова (Трапезников А.А., 1950), агрегацию эритроцитов (Люсов а Л. и соавг., 1976).

В таблице 1 приведены данные о структуре испытаний апробируемых методов лечения.

СТРУКТУРА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ИСПЫТАНИЯ АНАЛИЗИРУЕМЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Метод лечения Продолжительность Число

2. Ыэтотрексат 12 ' 16

3. Шготрегссат+циклофос&ш 12 17

4. Операции плазмафереэа 12 18

5. Энтерссорбция 2 б

б. Ллтиглпоксангы (ГОЫК-На, ГОШ-И) 2 16

7. Антиоксиданты (Токоферол+Эссенциале) 2 14

8. 1ШВС + антиоксиданты 4 34

9. Метод "высокой физической акгизнос—г 12 19

Компьютерная обработка результатов исследований включала вычисление средних и их различий по Стъзденгу (уровень значимости р 0,05).

Для сыворотки крови и концентраций препаратов, примерно на порядок выше терапевтических, получены похожие результата Наиболее мощное подавление хемилшинесцентной вспышки отмечено после внесения в пробы вольтарена (0,47 раза, р 0,05 ) во влиянии сравниваемых методов терапии на активность воспалительного процесса

, Таким обравом, метотрексат оказывает выраженное положительное действие на клиническое состояние больных ревматоидным артритом. Совместное назначение метотрексата и циклофосфана не обнаруживает в этом плане каких-либо преимуществ перед изолированным назначением метотрексата

К концу третьего месяца лечения как у больных, получающих метотрексат в сочетании с циклофосфаном, так и принимающие только метотрексат, было достигнуто максимальное снижение содержания диеновых конъюгат в плазме крови (-34,92, р 0,05) между сравниваемыми методами лечения на динамику приводимых клинических а лабораторных параметров. ГЬхожие результаты отмечались и через 12 нед после начала наблюдения.

Основным выводом из анализа приведенных данных является заключение об отсутствии какого-либо преимущества комплексной иммуномодулирующей терапии с применением плазмафереза перед контрольной терапией. Почему же несомненный положительный фактор удаления из крови ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов при плазмаферезе не сопровождается достоверным улучшением клинического состояния по сравнению с контрольной группой? Можно ожидать, что ответ на этот вопрос кроется в изменениях липидного обмена, сопровождающих массивные плазмзферезы.

Положительным моментом комбинированного лечения с включе-

кием операций плазмафереза спустя четыре недели от начала лечения явилось улучшение вязкостных свойств эритроцитарных мембран и снижение активности фосфолипазы А2. Деформируемость эритроцитов уменьшилась на 12,6Х (р 0,05). Несомненным положительным эффектом терапии с применением операций плазмафереза явилось снижение содержания" гидроперекисей липидов в плазме крови. Уровень диеновых коныогат снизился на 31,2Х (р 0,05 ). Приблизительно на 252 снизилась активность лактатдегидрогеназы и содержание С-реактивного белка Несколько выше после лечения стал уровень гемоглобина ( +5,42, р 0,05 ). Активность фосфолипазы А2 уменьшилась на 32,82 ( р 0,05). Суставной счет снизился на 402 (р 0,05). Сила кистей возросла на 332 ( р 0,05). Продолжительность утренней скованности сократилась 552 (р 0,05). Снижение утренней скованности била одинаковым в обеих группах (-352, р 0,05) и контрольной. Суставной счет уменьшился на 542 ( р 0,05) через две недели лечения и на 292 (р

0,05 ) изменился этот показатель у больных контрольной группы.

Таким образом, проведенный разбор' динамики клинических показателей активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите продемонстрировал, что эффективность лечебных мероприятий возрастает при добав.йнии к традиционной терапии витамина Б и эссенциадьных фосфолипидов.

Уровень диеновых конъюгат в эритроцитарных мембранах черев две недели лечения у больных основной группы снизился на 302 (р 0,05). Уве-

личение коэффициента фосфолипиды/холестерин через две недели лечения более выражено у больных, принимавших дополнительно витамин Е и эссенциальные фосфолипиды. Так, если в контрольной группе это отношение выросло на IX, то в основной - на 13Х (р

0,05). Уровень лизофосфатидилэтаноламина снизился на ЗЗХ (р 0,05) и перестал отличаться от нормы.

Через четыре недели лечения уровень диеновых конъюгат у больных контрольной группы снизился на 14Х (р > 0.05) и оставался выше нормы на 31X ( р 0,05). Соотношение общие фосфолипиды/холестерин повысилось на 26,IX (р 0,05) в контроле.

Фракционный состав фосфолипидов характеризовался достоверным повышением содержания фосфатидилхолина на 8,7Х (р

противоречие с результатами клинических исследований. Доказывающих целесообразность физических тренировок при ревматоидном артрите (УашисИ! Т е1 а1., 1987). Кроме того, в представленных публикациях совершенно не анализировалась система антиперекисной защита

Локальные нагрузки проводились 7 больным ревматоидным артритом с поражением коленных суставов (длительность синовитов не менее месяца) и 7 больным с "острыми" серонегативными артритами коленных суставов (два случая анкилозирующего спондилита, один - синдрома Рейтера, один -болезни Крона и три - деформирующих остеоартроза) при длительности синовитов не более двух недель.

У испытуемых, находящихся перед экспериментом в течение часа в положении лека, под местной анестезией 0,52 ¿юкаином производили пункцию коленного сустава с аспирацией 2 мл синовиальной жидкости. После этого в течение трех минут больные осуществляли активное изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра циклами по четыре секунды с односекундными интервалами. Затем вновь пунктировали сустав с удалением как можно большего количества синовиальной жидкости.

Трехминутное изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра сопровождалось у больных ревматоидным артритом незначительным повышением в синовиальной жидкости коленных суставов содержания диеновых конъюгат ( +7,22, р 0,05 ) возрастанию содержания диеновых конъюгат. На 8.22 (р 0,05 ) увеличилась степень окисленности липидов. На 11,12 ( р 0,05). Содержание гемоглобина в обеих группах повышалось недостоверно (7,1% и 4,5%, р > 0,05).

Через два месяца после начала лечения у больных, получающих лечение методом "высокой физической активности", клиническое состояние продолжало улучшаться. Тач. продолжительность утренней скованности снизилась по отношению к исходным данным на 91,92 (р 0,05), уровень ревматоидного фактора - -73,2% (р 0,05).

Через три месяца лечения у больных основной группы время утренней скованности уменьшилось на 94,4% (р 0,05).