Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Изучение роли различных иммунологических медиаторов в формировании хронического аллергического воспаления у больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) необходимо для выявления возможных мишеней, для терапевтического вмешательства и своевременной диагностики заболевания.

Цель – определить особенности регуляции иммунного ответа и выявить диагностические маркеры развития АБЛА у больных бронхиальной астмой, оценить клинико-иммунологическую эффективность антимикотической терапии.

Проведено обследование 13 больных АБЛА, 14 больных бронхиальной астмой с микогенной сенсибилизацией (БАМС), 17 больных бронхиальной астмой (БА) и 12 условно здоровых лиц. Содержание тимического стромального лимфопоэтина (Thymic stromal lymphopoietin; TSLP), тимусассоциированного регуляторного хемокина (Thymus and activation-regulated chemokine; TARC), IL-8, количество эозинофилов, уровни общего IgE и специфических IgE к Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом. Проведен мониторинг иммунологических маркеров на фоне антимикотической терапии.

У больных АБЛА установлены достоверно более высокие значения числа эозинофилов, уровней общего IgE и sIgE к A. fumigatus, а также TARC и IL-8 в сыворотке крови по сравнению с больными БА. Не установлено различий в содержании TSLP между обследованными группами пациентов. Положительная корреляционная связь уровня sIgE к A. fumigatus с содержанием TARC и IL-8, числом эозинофилов, а также уровнем общего IgE подтверждает важное диагностическое значение показателей провоспалительных цитокинов у больных АБЛА. На фоне применения итраконазола выявлена положительная клинико-иммунологическая динамика у больных АБЛА. После 12 недель терапии установлено достоверное повышение показателей АСТ, ОФВ1 и индекса Тиффно, снижение числа эозинофилов, уровней общего IgE и тенденция к уменьшению содержания TARC и IL-8. Это указывает на эффективность антифунгальных препаратов в лечении хронического аллергического воспаления у больных АБЛА.

Использование современных иммунологических биомаркеров, наряду с традиционными показателями, позволит дифференцированно подходить к оценке вероятности развития АБЛА у больных бронхиальной астмой, доказательно выделять ранние стадии заболевания и судить об эффективности проводимой терапии.

Ключевые слова

Об авторах

к.м.н., доцент кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии,

194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 1/28

к.м.н., заведующая НИЛ иммунологии и аллергологии, Научно-исследовательский институт медицинской микологии имени П.Н. Кашкина,

к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии, Научноисследовательский институт медицинской микологии имени П.Н. Кашкина,

к.х.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии, Научноисследовательский институт медицинской микологии имени П.Н. Кашкина,

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии,

Список литературы

1. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В., Борзова Ю.В., Васильева Н.В. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели LIFE program // Проблемы медицинской микологии, 2014. № 1. С. 3-8. [Klimko N.N., Kozlova Ya.I., Khostelidi S.N., Shadrivova О.V., Borzova Yu.V., Vasilyeva N.V. The prevalence of serious and chronic fungal diseases in Russian Federation on LIFE program model. Problemy meditsinskoy mikologii = Problems in Medical Mycology, 2014, no. 1, pp. 3-8. (In Russ.)]

2. Козлова Я.И., Соболев А.В., Фролова Е.В., Аак О.В., Бурыгина Е.В., Климко Н.Н. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у больных бронхиальной астмой // Российский аллергологический журнал, 2015. № 2. С. 37-46. [Kozlova Ya.I., Sobolev A.V., Frolova E.V., Aak O.V., Burygina E.V., Klimko N.N. Allergic bronchopulmonar aspergillosis in asthmatic patients. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Allergology Journal, 2015, no. 2, pp. 37-46. (In Russ.)].

3. Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr. Allergy Asthma Rep., 2011, Vol. 11, no. 5, pp. 403-413.

4. Agarwal R.A., Chakrabarti A., Shah D., Gupta D., Meis J.F., Guleria R., Moss R., Denning D.W. For the ABPA complicating asthma ISHAM working group 2013. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clinical and Experimental Allergy, 2013, Vol. 43, no. 8, pp. 850-873.

5. Becerra-Díaz M., Wills-Karp M., Heller N.M. New perspectives on the regulation of type II inflammation in asthma. F1000Res, 2017, Vol. 6, p. 1014.

6. Carsin A., Romain T., Ranque S., Reynaud-Gaubert M., Dubus J.-C., Mège J.-L., Vitte J. Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis: An update on immune interactions and molecular diagnostics in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy, 2017, Vol. 72, no. 11, pp. 1632-1642.

7. Chai R., Liu B., Qi F. IL-31, IL-33, and TSLP expression and relation to severity of asthma and rhinitis in Chinese allergic patients. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2017, Vol. 10, no. 2, pp. 1774-1782.

8. Chaudhary N., Marr K.A. Impact of Aspergillus fumigatus in allergic airway diseases. Clin. Transl. Allergy, 2011, Vol. 1, no. 1, p. 4.

10. Denning D.W., Pashley C., Hartl D., Wardlaw A., Godet C., Del Giacco S., Delhaes L., Sergejeva S. Fungal allergy in asthma-state of the art and research needs. Clin. Transl. Allergy, 2014, Vol. 15, no. 4, p. 14.

11. Gibson P.G., Wark P.A., Simpson J.L., Meldrum C., Meldrum S., Saltos N., Boyle M. Induced sputum IL-8 gene expression, neutrophil influx and MMP-9 in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J., 2003, Vol. 21, pp. 582-588.

12. Goh K.J., Yii A.C.A., Lapperre T.S., Chan A.K., Chew F.T., Chotirmall S.H., Koh M.S. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J. Asthma Allergy, 2017, Vol. 21, no. 10, pp. 131-140.

13. Hartl D., Latzin P., Zissel G., Krane M., Krauss-Etschmann S., Griese M. Chemokines indicate allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, Vol. 173, no. 12, pp. 1370-1376.

14. Hogan C., Denning D.W. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes. Semin. Respir. Crit. Care Med., 2011, Vol. 32, no. 6, pp. 682-692.

15. Kennedy J.L., Steinke J.W., Liu L., Negri J., Borish L., Payne S.C. Failure of itraconazole to prevent T-helper type 2 cell immune deviation: Implications for chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy, 2016, Vol. 30, no. 6, pp. 379-384.

16. Latzin P., Hartl D., Regamey N., Frey U., Schoeni M.H., Casaulta C. Comparison of serum markers for allergicbronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Eur. Respir. J., 2008, Vol. 31, pp. 36-42.

17. Margalit A., Kavanagh K. The innate immune response to Aspergillus fumigatus at the alveolar surface. FEMS Microbiol. Rev., 2015, Vol. 39, no. 5, pp. 670-687.

18. Masaki K., Fukunaga K., Matsusaka M., Kabata H., Tanosaki T., Mochimaru T., Kamatani T., Ohtsuka K., Baba R., Ueda S., Suzuki Y., Sakamaki F., Oyamada Y., Inoue T., Oguma T., Sayama K., Koh H., Nakamura M., Umeda A., Kamei K., Izuhara K., Asano K., Betsuyaku T. Characteristics of severe asthma with fungal sensitization. Ann Allergy Asthma Immunol., 2017, Vol. 119, no. 3, pp. 253-257.

19. McAllister F., Henry A., Kreindler J.L., Dubin P.J., Ulrich L., Steele C., Finder J.D., Pilewski J.M., Carreno B.M., Goldman S.J., Pirhonen J., Kolls J.K. Role of IL-17A, IL-17F, and the IL-17 receptor in regulating growth-related oncogene-alpha and granulocyte colony-stimulating factor in bronchial epithelium: implications for airway inflammation in cystic fibrosis. J. Immunol., 2005, Vol. 175, no. 1, pp. 404-412.

20. Murdock B.J., Shreiner A.B., McDonald R.A., Osterholzer J.J., White E.S., Toews G.B., Huffnagle G.B. Coevolution of Th1, Th 2, and Th 17 responses during repeated pulmonary exposure to Aspergillus fumigatus conidia. Infect. Immun., 2011, Vol. 79, no. 1, pp. 125-135.

21. Porter P., Susarla S.C., Polikepahad S., Qian Y., Hampton J., Kiss A., Vaidya S., Sur S., Ongeri V., Yang T., Delclos G.L., Abramson S., Kheradmand F., Corry D.B. Link between allergic asthma and airway mucosal infection suggested by proteinase-secreting household fungi. Mucosal Immunol., 2009, Vol. 2, no. 6, pp. 504-517.

22. Shah A., Paniabi C. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a perplexing clinical entity. Allergy Asthma Immunology Res., 2016, Vol. 8, no. 4, pp. 282-297.

24. Wark P.A., Hensley M.J., Saltos N., Boyle M.J., Toneguzzi R.C., Epid G.D., Simpson J.L., McElduff P., Gibson P.G. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, Vol. 111, no. 5, pp. 952-257.

25. Ying S., O’Connor B., Ratoff J., Meng Q., Fang C., Cousins D., Zhang G., Gu S., Gao Z., Shamji B., Edwards M.J., Lee T.H., Corrigan C.J. Expression and cellular provenance of thymic stromal lymphopoietin and chemokines in patients with severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 4, pp. 2790-2798.

АБЛА – аллергический бронхо-легочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез – это состояние, при котором у больного развивается аллергическая реакция на споры (конидии) Aspergillus формы. АБЛА преимущественно встречается у больных астмой, хотя это не всегда так. Тем не менее, это состояние может также повлиять на людей с муковисцидозом и бронхоэктазами.

У людей с полностью функционирующей иммунной системой и здоровыми легкими вдыхаемые споры быстро выводятся из дыхательных путей. В случае АБЛА заболевание начинается из-за того, что грибковые споры не удаляются эффективно. Сами споры неактивны и не сразу вызывают заболевание. Однако, когда они не удаляются из организма, они успевают стать активными, набухнуть и образовать длинные нитевидные структуры, называемые гифами, которые выделяют вредные токсины. Это вызывает сверхактивный воспалительный иммунный ответ, который вызывает симптомы.

Полного излечения от АБЛА пока не существует, поэтому его лечат с помощью стероидов и противогрибковых препаратов, чтобы избежать повреждения легких. Грибок поселяется в легких и растет в воздушных пространствах глубоко внутри. Грибок не проникает в саму легочную ткань (это неинвазивным), но создает постоянный источник раздражения и аллергических реакций.

Страдающие ABPA находят все, что имеет повышенный уровень переносимых по воздуху спор плесени, которые могут вызвать тяжелые астматические реакции, например, компостные кучи, сырые здания и даже наружный воздух в некоторых местах в определенное время года. Избегайте чрезмерного воздействия – оставайтесь в помещении или пользуйтесь Маска для лица N95/FFP2 может быть целесообразным, когда это проблема для вас.

Диагностика

8 критериев АБЛА были первоначально предложены в 1977 г. и до сих пор широко используются для диагностики АБЛА. Эти критерии таковы:

Эпизодические хрипы (астма)
Эозинофилия (увеличение количества определенных лейкоцитов, которые борются с болезнью)
Реакция на немедленную кожную пробу Aspergillus антиген
Преципитирующие (IgG) антитела к Aspergillus
Повышенный общий IgE
Повышенный уровень IgE к аспергиллам
Центральные бронхоэктазы (расширение дыхательных путей)
История легочных инфильтратов (видно на рентгене)

Если у пациента есть все восемь из вышеперечисленных, диагноз является определенным.
Если у пациента их семь, высока вероятность диагноза АБЛА.

Если у пациента есть астма, эозинофилия и наличие инфильтратов в анамнезе, следует рассмотреть возможность проведения АБЛА и провести другие тесты для подтверждения.

Если у больного их меньше семи, то диагноз становится менее достоверным. Если необходим или предпочтителен быстрый ответ и если позволяет здоровье пациента, то биопсия является очень хорошим способом постановки диагноза.

Диагностика кистозного фиброза немного отличается.

Новые диагностические критерии

Хотя эти критерии были полезны для определения АБЛА, рабочая группа экспертов - Международное общество микологии человека и животных (ISHAM) провела обзор литературы и в 2013 г. предложила новые диагностические и классификационные критерии, направленные на повышение точности диагностики АБЛА.

Недавно пересмотренные диагностические критерии ISHAM заключаются в следующем:

Бронхиальная астма
Кистозный фиброз

Обязательные критерии (оба должны присутствовать):

Положительный кожный тест I типа на Aspergillus антиген or возвышенный А.фумигатус специфические уровни IgE
Повышенный уровень общего IgE (более 1000 МЕ/мл)

Должны присутствовать два из трех следующих критериев:

Сыворотка, преципитирующая антитела IgG к аспергилл дымящийся
Рентгенологические легочные затемнения, соответствующие ABPA
Общее количество эозинофилов более 500 клеток/мкл у пациентов, ранее не принимавших стероиды

Несмотря на отсутствие четкого золотого стандарта диагностики, исследования показывают, что эти критерии кажутся более точными в диагностике АБЛА, чем исходные критерии.

Инсценировка

Через несколько лет после того, как были предложены оригинальные диагностические критерии, также были предложены стадии АБЛА. Это были 1) острая, 2) ремиссия, 3) обострение, 4) кортикостероид-зависимая астма и 5) фиброзная болезнь легких.

Рабочая группа ISHAM пересмотрела традиционные 5 этапов ABPA, чтобы более четко определить этапы. Они ввели нулевую стадию, которая описывает пациента с контролируемой астмой, у которого нет симптомов АБЛА, но при обследовании было обнаружено, что он соответствует диагностическим критериям. Группа ISHAM предполагает, что рутинное обследование каждого астматика на наличие ABPA поможет в ранней диагностике. Новые стадии были определены как 0) бессимптомная, 1) острая, 2) ответная, 3) обострение, 4) ремиссия, 5) трудно контролируемая АБЛА/астма и 6) прогрессирующая.

Возможно, вам сказали, что ваш ABPA находится на определенной стадии, и вы не уверены, что это означает, чтобы увидеть описания каждой стадии, обратитесь к таблице ниже;

Этап	Определение	Особенности
0	бессимптомный	Контролируемая астма, бессимптомная АБЛА
1	острый	Острые и подострые симптомы АБЛА
1a	С мукоидным поражением	Подтвержденное мукоидное поражение на рентгенограмме грудной клетки, КТ или бронхоскопии
1b	Без мукоидного воздействия	Отсутствие подтвержденного мукоидного сдавления на рентгенограмме грудной клетки, КТ или бронхоскопии
2	Режимы секции мощности	На фоне лечения наблюдается улучшение симптомов, исчезновение рентгенологических непрозрачностей и снижение уровня IgE не менее чем на 25% к 8 неделям.
3	Обострение	Обострение заболевания (повышение уровня IgE на 50%, клиническое ухудшение), вероятно, у пациентов с аспергилломой или ГАМ (высокая плотность слизи)
4	Ремиссия	Отсутствие обострений АБЛА в течение 6 месяцев после прекращения терапии, уровни IgE измерялись каждые 3-6 месяцев в течение первого года, а затем ежегодно, но остаются выше нормы
5	Трудно контролировать ABPA/астму
5a	Зависимый от лечения	Пациенту требуются повторные курсы стероидов или азолов для контроля АБЛА.
5b	Глюкокортикоид-зависимый	Пациенту требуются глюкокортикоиды для контроля астмы
6	Дополнительно	Распространенные бронхоэктазы и/или фиброз с дыхательной недостаточностью II типа и/или легочным сердцем (состояние, вызывающее отказ правой половины сердца)

Генетика

Некоторые исследования предполагают, что может существовать генетический фактор риска для АБЛА, хотя случаи АБЛА у братьев и сестер или детей родителей с АБЛА очень редки. Один учиться действительно сообщает о семейной связи в 5% (что относительно много), но это исследование проводилось в Индии, где известно, что аспергиллез более распространен из-за окружающей среды. Хорошо известно, что астма передается по наследству, и астма может быть предрасполагающим фактором для АБЛА, но считается, что существует дополнительный генетический риск, необходимый для возникновения АБЛА, поскольку не у всех астматиков развивается АБЛА, несмотря на то, что они находятся в той же окружающей среде, что и больные. это означает, что, вероятно, также задействован генетический элемент.

Исследования показывают, что есть некоторые специфические гены, в основном связанные с клетками иммунной системы, которые обычно поражаются у пациентов с АБЛА по сравнению с людьми без АБЛА. Один из таких генов кодирует молекулу, называемую главным комплексом гистосовместимости (MHC) II. Эта молекула представляет антигены (такие как Aspergillus антигены) на своей поверхности, чтобы другие иммунные клетки могли их разрушить. Если этот ген мутирован, то антигены не так хорошо представляются другим иммунным клеткам и не разрушаются так же эффективно. Следовательно, может существовать наследственный генетический риск, если мутации в этих генах передаются по наследству, но необходимы дальнейшие исследования в этой области, чтобы выяснить, что включает в себя этот риск и насколько он высок.

В конечном счете, если у вас есть АБЛА, вам не нужно беспокоиться о своей семье, так как риск наследования этого заболевания чрезвычайно низок.

Решение

Лечение заключается в длительном применении стероидов (например, преднизолон) для уменьшения воспаления и повреждения легких. Существует несколько потенциальных трудностей с использованием стероидные препараты в течение длительного времени, но их использование имеет жизненно важное значение для предотвращения прогрессирования заболевания.

Мы часто можем уменьшить количество стероидов, принимаемых пациентами с АБЛА, назначая им противогрибковые препараты, такие как итраконазол (например, Sporanox, но теперь есть несколько торговых марок). Это позволяет держать симптомы под контролем, и некоторые люди могут полностью прекратить прием стероидов на какое-то время.

Еще один способ уменьшить потребность в стероидах — уменьшить воспаление другими способами. А биологический препарат может быть полезен для пациентов, которые проходили лечение и не заметили улучшения состояния своего здоровья или наблюдали продолжающееся ухудшение. Пациентам с АБЛА может быть назначен омализумаб. Этот препарат работает путем ингибирования IgE, антитела, вырабатываемого иммунной системой, которое вызывает воспаление и заставляет другие иммунные клетки выделять химические вещества, такие как гистамин. У пациентов с АБЛА слишком много IgE, что приводит к воспалению дыхательных путей. Этот препарат снижает уровень IgE и, следовательно, может облегчить воспаление и симптомы астмы.

Известно, что у многих астматиков есть грибковая чувствительность, часть из них имеет ABPA, некоторые из которых, возможно, не диагностированы. Число госпитализированных с тяжелой формой астмы постоянно растет.

Молодые люди с кистозным фиброзом часто также страдают от АБЛА, что приводит к дополнительным осложнениям в их лечении.

прогноз

В настоящее время нет лекарства от АБЛА, но лечение воспаления и рубцевания с помощью итраконазола и стероидов обычно позволяет стабилизировать симптомы на многие годы.

ABPA очень редко может прогрессировать до CPA.

Это относительно «молодое» заболевание (впервые было сообщено в 1952 г.) с длительным периодом заражения, поэтому требуется время, чтобы долгосрочные результаты улучшения лечения стали очевидными. Идентификация грибкового элемента при других тяжелых формах астмы предполагает, что ABPA может быть гораздо более распространенным, чем считалось ранее. ABPA начинает терять свой имидж редкой и необычной инфекции, и мы надеемся, что это приведет к повышению осведомленности и улучшению лечения болезни.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

АБЛА — аллергический бронхолегочный аспергиллез

БА — бронхиальная астма

БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость

КТ — компьютерная томография

Многие микроскопические грибы (микромицеты) могут вызывать грибковую или микогенную аллергию. Под этим термином понимают клинические проявления аллергических реакций, которые развиваются вследствие контакта с определенными аллергенами грибов [1, 2]. Aspergillus spp. — один из наиболее распространенных плесневых грибов, который может быть источником аллергенов как в открытом воздухе современных городов, так и внутри жилых и производственных помещений. Скопления этого микромицета в сене и компосте обусловливают разновидность такой профессиональной аллергии, как «легкое фермера» [3]. Плесневые грибы рода Aspergillus способны колонизировать дыхательные пути и вызывать постоянную аллергенную стимуляцию. У ряда больных это может привести к развитию «тяжелой бронхиальной астмы (БА) с микогенной сенсибилизацией». Этот новый термин предложен клиницистам в 2006 г. и характеризует БА с неконтролируемым течением, сенсибилизацией к антигенам грибов, отсутствием бронхоэктазов и уровнем общего IgE менее 1000 МЕ/мл [4]. Впоследствии при данной форме БА показана эффективность антимикотической терапии [5].

Кроме того, давно известно, что сенсибилизация к Aspergillus spp. — важный патогенетический этап в развитии такого тяжелого хронического заболевания легких, как аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Для этого микоза органов дыхания характерны разнообразные клинические и рентгенологические проявления, которые обычно сопровождаются рецидивирующими легочными инфильтратами, бронхоэктазами и дыхательной недостаточностью [6—8].

Истинную распространенность сенсибилизации к Aspergillus spp. /АБЛА среди пациентов с БА оценить сложно, поскольку данные крупных популяционных исследований среди населения отсутствуют. По оценкам экспертов, расчетное число больных тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией составляет 6,5 млн в мире и 231 тыс. в Российской Федерации.

Число больных АБЛА в мире достигает около 4 млн человек, а в Российской Федерации — 175 тыс. [9, 10]. Распространенность АБЛА может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и концентрации грибковых спор в воздухе [7]. Многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. У больных АБЛА, как правило, отмечают плохо контролируемую БА, хрипы, кровохарканье и продуктивный кашель [11]. Кроме того, характерны небольшое повышение температуры тела, снижение массы тела, недомогание, усталость. У 31—69% больных наблюдают отделение мокроты, содержащей коричневато-черные включения [12]. При осмотре может быть выявлено осложнение АБЛА — легочная гипертензия [13]. Кроме того, некоторые пациенты, которые получают базовую противоастматическую терапию, не имеют характерных симптомов, и АБЛА не может быть установлен при обычном обследовании [14].

Ввиду особенностей клинической картины больные АБЛА обращаются за медицинской помощью к врачам разных специальностей — терапевтам, пульмонологам, аллергологам-иммунологам и др. Но, к сожалению, врачи недостаточно информированы о диагностике и лечении этого заболевания. Во многих странах, в том числе в России, АБЛА часто не распознают вовремя. В развивающихся странах, по данным A. Chakrabarti и др. (2002), в 30% случаев устанавливают неправильный диагноз туберкулеза легких. Результаты исследований D. Kirsten и D. Nowak (1993) свидетельствуют, что период между появлением первых симптомов и постановкой диагноза АБЛА может составлять до 10 лет. Международное общество микологии человека и животных (ISHAM) сформировало рабочую группу «АБЛА у больных бронхиальной астмой» для обобщения результатов современных исследований и составления руководств по диагностике и лечению этого заболевания [7]. Предложенные следующие новые диагностические критерии.

Эти критерии помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА, предупредить прогрессирование заболевания и начать специфическую антимикотическую терапию. Несмотря на 60-летний клинический опыт, данные об эпидемиологии, диагностике и оптимальном лечении больных АБЛА ограничены [6]. Многие аспекты патогенеза этого микоза в настоящее время изучены недостаточно.

Цель работы: определить частоту микогенной сенсибилизации и развития АБЛА у больных БА.

Материалы и методы

В проспективное исследование включили 140 больных БА, медиана возраста 32 года (от 5 лет до 71 года). У всех больных провели сбор анамнестических данных (первые симптомы заболевания и время их появления, динамика развития, возможный контакт с плесневыми грибами дома или на работе, наличие аллергических реакций, наследственность по атопии, предшествующая терапия и ее эффективность, и т. д.), а также оценку результатов общеклинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики. Для выявления АБЛА всем больным БА проводили специфическое аллергологическое обследование, которое включало кожное тестирование с 6 грибковыми аллергенами: Alternaria, Aspergillus, Cladosporium, Penicillium, Rhizopus, Candida («Allergopharma», Германия). Методом иммуноферментного анализа определяли уровень общего IgE (ООО «Полигност», Россия) и специфических IgE (sIgE) к грибковым аллергенам (панель биотинилированных аллергенов «Алкор Био», Россия) в сыворотке крови.

Микологическое исследование включало микроскопию и посев респираторных биосубстратов мокроты и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). При подозрении на АБЛА выполняли компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки.

Уровень контроля симптомов и степень тяжести БА определяли в соответствии с критериями «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2014). Критерием микогенной сенсибилизации считали положительный результат кожных prick-тестов и/или выявление в сыворотке крови уровня специфического IgE к грибковому аллергену, соответствующего классу 1 и выше [1]. Диагноз АБЛА устанавливали на основании критериев R. Agarwal и соавт. [7].

Результаты и обсуждение

Данные многих исследований указывают на высокую частоту микогенной сенсибилизации у больных БА [1, 4, 15, 16]. Проведение кожного тестирования с антигенами грибов и выявление специфических IgE к грибковым аллергенам является первым этапом специфического аллергологического обследования. Кожное тестирование может быть выполнено с помощью prick-теста или внутрикожной пробы. При доступности обоих методов prick-тест должен быть выполнен в первую очередь, и при отрицательном результате у некоторых пациентов гиперчувствительность может проявиться только при внутрикожном исследовании [7].

На основании результатов кожного тестирования и определения IgE in vitro в проведенном исследовании микогенную сенсибилизацию выявили у 51 (36%) обследованного больного БА.

Затем у больных БА с микогенной сенсибилизацией проанализировали уровень общего IgE, который является важным показателем для диагностики и мониторирования течения АБЛА. Выделены больные с микогенной сенсибилизацией, у которых, несмотря на проведение базисной терапии БА, течение заболевания оставалось неконтролируемым, а уровень общего IgE не превышал 1000 МЕ/мл. Таким образом, тяжелую БА с микогенной сенсибилизацией определили у 16 (11%) больных. Проанализировав спектр грибковых аллергенов у больных БА, получили результаты, сопоставимые с другими работами. С угрожающей жизни, неконтролируемой БА многие ученые связывают гиперчувствительность к грибам Alternaria spp. и Aspergillus spp. [7, 16]. В проведенном исследовании основными аллергенами у больных с тяжелым течением БА также были Alternaria spp. (71%) и Aspergillus spp. (57%), у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания — Aspergillus spp. (68%) и Penicillium spp. (56%).

Таблица. Новые диагностические критерии АБЛА у больных БА (R. Agarwal и соавт., 2013) Примечание. * — если пациент отвечает всем другим критериям, то уровень общего IgE может быть менее 1000 МЕ/мл. ** — характерные для АБЛА рентгенологические признаки могут быть временные (летучие инфильтраты) и постоянные (кольцевидные и параллельные тени, бронхоэктазы, плевролегочный фиброз).ГКС — глюкокортикостероиды.

Кроме того, выделены больные БА с микогенной сенсибилизацией, которые имели высокий уровень общего IgE (≥1000 МЕ/мл) и характерную клиническую картину заболевания. Несмотря на проведение стандартной противоастматической терапии, пациенты предъявляли жалобы на приступообразный кашель с отделением желто-коричневой мокроты, одышку, субфебрильную температуру. Именно эти особенности течения заболевания могут свидетельствовать о наличии АБЛА, который должен быть подтвержден результатами дальнейшего обследования. На основании результатов микологического (посев респираторных биосубстратов) и рентгенологического обследования (КТ органов грудной клетки) 140 больных БА выявили 5 больных АБЛА в возрасте от 34 до 63 лет (медиана 38 лет). Таким образом, частота развития АБЛА у больных БА в нашем исследовании составила 4%.

У всех больных АБЛА prick-тест с A. fumigatus был положительный и в сыворотке крови выявлен sIgE к A. fumigatus. Повышение уровня sIgE к A. fumigatus является характерным признаком АБЛА, однако в настоящее время диагностически значимый уровень этого показателя точно не определен. В проведенном исследовании уровень sIgE к A. fumigatus варьировал от 1,25 до 18 МЕ/мл. Уровень общего IgE зависит от стадии АБЛА и может колебаться в широких пределах. Во время обострения заболевания этот показатель может достигать чрезвычайно высоких значений, отражая продолжительную аллергенную стимуляцию гуморального иммунного ответа [6, 7, 8, 11, 12]. У всех больных в проведенном исследовании установлено значительное повышение уровня общего IgE от 956 до 4650 МЕ/мл.

Важным дополнительным диагностическим критерием АБЛА, доступным в повседневной практике врачам разных специальностей, является количество эозинофилов в периферической крови. И хотя выраженная эозинофилия характерна для других заболеваний, следует помнить, что у больных БА она может свидетельствовать о развитии АБЛА. Количество эозинофилов в периферической крови >500 кл/мкл у пациентов, не получающих системные ГКС, должно привлечь внимание врача и послужить поводом для дальнейшего углубленного обследования. У больных АБЛА в проведенном исследовании абсолютное количество эозинофилов колебалось от 510 до 1009 кл/мкл.

Рост грибов рода Aspergillus при посеве мокроты и БАЛЖ также является вспомогательным, но не диагностическим маркером АБЛА. Это связано с тем, что Aspergillus spp. выявляют в биосубстратах больных и при других легочных заболеваниях в связи с широким распространением плесневых микромицетов в окружающей среде [7]. У обследованных пациентов при культуральном исследовании мокроты и/или БАЛЖ у 4 (67%) выявляли рост A. fumigatus, у 2 (33%) — A. niger.

Рентгенологические признаки являются важным диагностическим критерием АБЛА. На К.Т. органов грудной клетки при АБЛА обычно выявляют «летучие инфильтраты», бронхоэктазы, слизистые пробки, мозаичные изменения рисунка, центролобулярные узелки, помутнения в виде «дерева в почках» и плевролегочный фиброз [7]. В анализируемых случаях по данным КТ органов грудной клетки у 4 (67%) больных обнаружена очаговая и сегментарная инфильтрация легких, у 3 (50%) — периферические бронхоэктазы.

Как известно, целями терапии АБЛА являются достижение контроля над БА, профилактика и лечение обострений, предупреждение развития бронхоэктазов и хронического аспергиллеза легких. В качестве противовоспалительной терапии используют системные ГКС, а для уменьшения грибковой нагрузки в дыхательных путях — антимикотические препараты [17]. Применение специфических антимикотических препаратов при АБЛА позволяет ослабить иммунный ответ в связи с уменьшением антигенной стимуляции и, таким образом, избежать или снизить потребность в ГКС [18]. Кроме того, новым направлением в лечении АБЛА и других фенотипов тяжелой БА в настоящее время является использование моноклональных антител к IgE [7, 19]. В нашем исследовании больным АБЛА проведен курс антимикотической терапии итраконазолом в дозе 400 мг/сут в течение 6 мес. Уровень общего IgE служит важным параметром для динамического наблюдения за пациентом. Следует помнить, что целью терапии является не нормализация уровня IgE, а его снижение на 25—50%, ассоциированное с улучшением клинико-рентгенологических данных [11]. При повторном обследовании через 24 нед у всех больных АБЛА отмечено статистически значимое снижение уровня общего IgE (p=0,04). Кроме того, установлено снижение абсолютного числа эозинофилов у 4 пациентов (до 60—350 кл/мкл) и ослабление продукции sIgE у 3 больных (1,25—18 МЕ/мл по сравнению с 1,01—14,32 МЕ/мл).

Многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. Поэтому очень важны анамнестические данные, указывающие на деятельность, которая может привести к вдыханию большого количества спор Aspergillus spp. Например, садоводство, сельскохозяйственная или фермерская работа, строительно-ремонтные работы, проживание рядом с компостными ямами и уборка пыльных помещений (подвалов, чердаков, старинных книг и архивов) [2, 3, 7]. Обязательным условием эффективного лечения АБЛА наряду с рациональной фармакотерапией является проведение профилактических мероприятий. Если контакт с большим количеством плесневых грибов неизбежен, то возможно применение медицинских масок для уменьшения вдыхания спор.

В учреждениях практического здравоохранения часто отсутствует возможность специфического аллергологического обследования больных. Поэтому очень важно, чтобы врачи разных специальностей помнили о возможности развития АБЛА у больных из групп риска. Сочетание характерных анамнестических данных и терапевтически резистентной БА должны стать основанием для направления больных в специализированные микологические и аллергологические клиники. Для постановки диагноза мы использовали критерии, предложенные R. Agarwal и соавт., 2013. Новые критерии помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА и начать лечение. Адекватная противовоспалительная и антимикотическая терапия способствует предотвращению прогрессирования этого тяжелого хронического заболевания легких и профилактике инвалидизации пациентов с АБЛА.

Заключение

Частота микогенной сенсибилизации у больных БА составила 36%, основные грибковые аллергены — Aspergillus и Alternaria. У больных БА частота развития АБЛА достигает 4%, тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией — 11%. Всем больным тяжелой БА показано дополнительное аллергологическое и микологическое обследование для выявления АБЛА.

Аллергический бронхолегочный аспергиллёз

Аллергены плесневых грибов являются нередким компонентом домашней пыли. Грибы широко распространены в природе. На их распространенность существенное влияние оказывают температура и влажность воздуха. Наибольшая концентрация спор плесневых грибов в воздухе отмечается с апреля по ноябрь, в зимние месяцы она минимальна. Чаще всего в воздухе обнаруживаются споры грибов рода Alternaria, Aspergillus, Penicillium, Candida. Цвет плесневых грибов различен: зеленый или черный для Penicillium и Aspergillus, красный для Merlius и домовой плесени. Весьма значительна концентрация спор плесневых грибов в воздушной среде в регионах с влажным климатом.
Некоторые виды грибов хорошо культивируются в жилых помещениях. Большинство их вносится в дома с потоком воздуха, при этом они продолжают свою жизнедеятельность на хлопковых изделиях, коже, овощах и других продуктах. Наибольшее содержание спор обнаруживается в сырых, плохо проветриваемых помещениях.
Сенсибилизация организма может развиться не только к грибам, обнаруживаемым в воздухе, но и к находящимся на коже, слизистых оболочках. Грибковая сенсибилизация может быть следствием грибковых заболеваний кожи. Наиболее часто сенсибилизация к плесневым грибам является причинно-значимой при бронхиальной астме.

Р е к о м е н д а ц и и

Как избежать контакта с плесенью в доме.

чаще проветривайте места, где может развиваться плесень, особенно ванну, кухню, подвалы и чердаки
боритесь с сыростью, ликвидируйте разного рода протечки
прочищайте и дезинфицируйте вентиляцию и кондиционеры
не храните заплесневевших продуктов (заплесневевший апельсин выделяет в воздух до 15 миллиардов спор)
обращайте внимание на горшки для цветов: не появилась ли на них белесого или оранжевого налета (это плесень)
обои способствуют росту плесени, (она растет со стороны стен) и на улице
не предпринимайте прогулок в лес после дождя или в туман
не касайтесь мешков с листьями, которые были собраны даже несколько дней назад старые дома и постройки, где жили в тесноте, как правило, полны плесени

Аллергический бронхолегочный аспергиллез - заболевание, обусловленное аллергическими реакциями немедленного типа и иммунокомплексными аллергическими реакциями. Возбудитель - Aspergillus spp., обычно Aspergillus fumigatus. Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов.

А. Клиническая картина

1. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой, продуктивным кашлем, кровохарканьем, свистящим дыханием, одышкой, лейкоцитозом, эозинофилией, повышением числа эозинофилов в мокроте. Мокрота более чем у половины больных содержит коричневатые плотные или рыхлые сгустки, у некоторых больных в мокроте обнаруживаются слепки бронхов.

2. Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл-1, уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Выявление возбудителя при повторных посевах мокроты повышает их информативность.

3. Рентгенография и КТ грудной клетки. В легких определяются ограниченные затемнения, локализующиеся в области бронхоэктазов. Затемнения быстро исчезают или сохраняются длительно. Для выявления бронхоэктазов используют КТ с высоким разрешением. При длительном течении заболевания развивается склероз верхних долей легких.

4. Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких.

Б. Иммунологические исследования. Кожные пробы выявляют сенсибилизацию к антигенам Aspergillus spp. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии почти сразу после введения антигена, поздняя - аллергической реакцией немедленного типа и иммунокомплексной аллергической реакцией и проявляется отеком и эритемой спустя несколько часов после инъекции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляют IgG, IgA и IgE, направленные против антигенов Aspergillus spp.

В. Гистологическое исследование. Повреждение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обусловлено как аллергическими реакциями, так и действием протеаз возбудителя. Возбудитель обнаруживается только в просвете бронхов, он не проникает в паренхиму легкого. Возможна массивная инфильтрация стенки бронхов эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами с образованием гранулем. В этом случае бронхи обычно сильно повреждены.

Г. Диагностика. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят, если при обследовании выявляют сочетание следующих признаков (присутствуют более чем у 90% больных).

1. Приступы бронхиальной астмы.

2. Число эозинофилов в крови более 1000 мкл-1.

3. Быстро исчезающие или длительно сохраняющиеся ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки.

4. Бронхоэктазы в области крупных бронхов в отсутствие изменений в более мелких. Данная локализация бронхоэктазов характерна для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Бронхоэктазы на ранних стадиях заболевания определяются не всегда. Для их выявления используют КТ с высоким разрешением, поскольку по чувствительности этот метод почти не уступает бронхографии.

5. Положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. Кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. проводят всем больным бронхиальной астмой с рецидивирующими ограниченными затемнениями, выявляемыми при рентгенографии грудной клетки. Если кожные пробы отрицательны, диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза маловероятен.

6. Выявление в сыворотке преципитирующих антител к антигенам Aspergillus spp.

7. Повышение уровня IgE в сыворотке. При положительных кожных пробах для оценки тяжести заболевания определяют общий уровень IgE, уровень специфических IgE и преципитирующих антител в сыворотке.
Д. Дифференциальная диагностика. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дифференцируют с бронхиальной астмой, бронхоэктазами иной этиологии, хроническим бронхитом, туберкулезом легких. Следует помнить, что при всех перечисленных заболеваниях может наблюдаться сенсибилизация к антигенам Aspergillus spp. Аллергический бронхолегочный аспергиллез также дифференцируют с заболеваниями, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения в легких.

Е. Лечение

1. Общие мероприятия. Во время обострений эффективны бронходилататоры, а при присоединении бактериальной инфекции антимикробные средства. Десенсибилизация не рекомендуется, так как она может вызвать приступ бронхиальной астмы. Показано, что при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе эффективны современные противогрибковые средства, в частности итраконазол.

2. Кортикостероиды

Ж. Прогноз. В отсутствие лечения в легких развиваются необратимые изменения - бронхоэктазы и пневмосклероз. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. .

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез – аллергическое заболевание легких, часто очень схожее с пневмонией, которое характеризуется аллергической астмой, воспалением дыхательных путей и легких, а также увеличением количества эозинофилов в крови; вызывается аллергической реакцией на грибы, как правило, – аспергиллюс.

Аспергиллюс – гриб, который живет в почве, гниющих растениях, пищевых продуктах, пыли и воде. У человека, в дыхательные пути которого он попадает, могут развиваться повышенная чувствительность и аллергическая астма. У некоторых людей в дыхательных путях и легких возникает более сложная аллергическая реакция. Хотя гриб практически не попадает в сами легкие и непосредственно не разрушает ткань, он размножается в слизистой оболочке дыхательных путей больного и вызывает рецидивирующее аллергическое воспаление в легких. Крошечные воздушные пузырьки легких (альвеолы) заполняются прежде всего эозинофилами. Может увеличиться количество вырабатывающих слизь клеток. В далеко зашедших случаях воспаление вызывает стойкое расширение крупных дыхательных путей. Это состояние называется бронхоэктазией. В конечном счете в легких образуется фиброзная ткань.

Существуют и другие формы аспергиллеза. Гриб может попадать в легкие и вызывать тяжелые пневмонии у людей с подавленной иммунной системой. Это инфекция, а не аллергическая реакция. У некоторых больных аспергиллезом формируется образование, называемое аспергилломой, в полостях и кистах легких, если они уже повреждены другой болезнью, например туберкулезом.

Первые признаки аллергического бронхолегочного аспергиллеза – прогрессирующие симптомы астмы, в частности хрипы, одышка и обычно небольшое повышение температуры тела. Человек чувствует общее недомогание, в мокроте появляются коричневатые прожилки или сгустки.

Возбудители аспергиллеза – грибы рода Aspergillus, широко распространенные в окружающей среде. Чаще всего возбудителем аспергиллеза является Aspergillus fumigatus.
Человек заражается с вдыхаемым воздухом (воздушно-капельный путь заражения). У людей заболевание часто имеет профессиональный характер: заболевают животноводы, рабочие ткацких и хлопчатообрабатывающих предприятий, пивоваренных заводов, работники элеваторов и зернохранилищ. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Возможно развитие заболевания вследствие активизации эндогенной аспергиллезной флоры (уже присутствующей в дыхательных путях человека, что возможно и в норме).
Грибы рода Aspergillus вырабатывают ферменты, микотоксины, антибиотики, что обуславливает высокий риск аллергизации.

На повторных рентгеновских снимках грудной клетки выявляют области затенения, которые напоминают очаги пневмонии, но они, как правило, все время меняют локализацию и чаще всего располагаются в верхних частях легких. При длительном течении болезни компьютерная томография (КТ) показывает расширение дыхательных путей. Наряду с избытком эозинофилов в мокроте может быть обнаружен гриб, в крови – высокое содержание эозинофилов и антител к данному виду гриба. Кожные пробы показывают, есть ли у человека аллергия к аспергиллюсу, но не позволяют различить аллергический бронхолегочный аспергиллез и простую аллергию на этот гриб, которая может возникать при аллергической астме без аспергиллеза.

Поскольку аспергиллюс присутствует практически повсюду в окружающей среде, контакта с ним избежать трудно. Для лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза используют лекарства против бронхиальной астмы, особенно кортикостероиды. Преднизолон, который принимают первоначально в высоких дозах и затем длительное время в более низких дозах, предотвращает прогрессирование повреждения легких. Поскольку повреждающее действие гриба не связано с инфекцией как таковой, противогрибковые препараты неэффективны. Курс инъекций для уменьшения аллергии (гипосенсибилизация) не рекомендуется.

Повреждение легких может прогрессировать без заметных симптомов, поэтому врач регулярно контролирует течение болезни с помощью рентгенологического исследования грудной клетки, исследования функции легких и определения концентрации антител. По мере излечения происходит снижение их уровня.

Читайте также: