Амфениколы - хлорамфеникол. Побочный эффект хлорамфеникола

Добавил пользователь Cypher
Обновлено: 21.12.2024

Хлорамфеникол — устаревший антибиотик широкого спектра действия, представляет собой бесцветные кристаллы чрезвычайно горького вкуса. Температура плавления 150,5—151,5 °С. Плохо растворим в воде, хорошо — в этаноле, пиридине, этиленгликоле и пропиленгликоле. Применяется в медицине, ветеринарии, животноводстве. Торговые наименования: левомицетин, хлоромицетин. В рацемической форме этот препарат называется синтомицин [2] .

Хлорамфеникол впервые выделен в 1947 из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae [en] . Позже получен синтетическим путем. В промышленности получают 10-стадийным синтезом из стирола. Хлорамфеникол в виде порошка устойчив к нейтральным и слабокислым растворам, при рН>10 быстро инактивируется.

Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии и других заболеваний. Обладает высокой активностью. Активен против многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий.

В России хлорамфеникол в форме таблеток и капсул, а также мазь с хлорамфениколом (в комбинации с метилурацилом, тримекаином и сульфадиметоксином) входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Содержание

Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов за счёт блокирования пептидилтрансферазной активности путём связывания с 23S рРНК 50S субъединицы рибосомы бактерий. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp., Rickettsia spp.; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов [3] .

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Крайне токсичен и часто оставляет тяжёлые побочные эффекты при применении внутрь [4] . В связи с этим практически не применяется и рекомендуется только при отсутствии альтернатив для лечения серьёзных инфекций [5] . Наиболее опасное (практически летальное) осложнение применения хлорамфеникола — необратимая апластическая анемия [6] . Частота возникновения апластической анемии вследствие перорального или внутривенного применения хлорамфеникола оценивается как один случай на 6000 назначений шведскими исследователями и одного на 21 000 — 1:45 000 применений в калифорнийской группе [6] . Считается, что местное применение связано с гораздо более низким риском развития апластической анемии и поэтому возникают предложения о возвращении к применению хлорамфеникола в офтальмологической практике [7] , несмотря на низкий, но не нулевой риск развития осложнений.

Амфениколы - хлорамфеникол. Побочный эффект хлорамфеникола

Хлорамфеникол — единственный амфеникол, доступный во многих странах. Родственный ему препарат тиамфеникол применяют в некоторых регионах Европы. Хлорамфеникол является преимущественно бактериостатическим антибиотиком относительно широкого спектра действия, который обратимо связывается с бактериальной рибосомной субъединицей 50S, предотвращая присоединение содержащего аминокислоту конца транспортной РНК к пептидной цепи (т.е. он блокирует пептидилтрансферазу).

Приобретенная резистентность к хлорамфениколу возникает в результате:
• снижения проницаемости бактерий;
• продукции модифицирующего хлорамфеникол фермента — хлорамфениколацетилтрансферазы. Хлорамфеникол вводят перорально, парентерально и местно (при терапии офтальмологических заболеваний).

Хлорамфеникол поступает в СМЖ, и его концентрация достигает эффективной терапевтической дозы против основных возбудителей бактериального менингита (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae), но не против Enterobacteriaceae. Хлорамфеникол накапливается в паренхиме головного мозга в концентрациях, достаточных для лечения абсцессов мозга.

Хлорамфеникол редко используют в развитых странах, однако:
• он служит приемлемой альтернативой для лечения бактериального менингита, особенно у пациентов с аллергией к цефалоспоринам;
• он может быть использован для лечения абсцессов мозга или брюшного тифа, хотя в различных странах есть штаммы Salmonella, резистентные к хлорамфениколу;
• его можно использовать вместо тетрациклина для лечения пятнистой лихорадки Скалистых гор.

Основной побочный эффект хлорамфеникола — миелосупрессия. Хлорамфеникол обычно оказывает обратимое до-зозависимое миелосупрессивное действие. Приблизительно у 1 из 30 000 пациентов, получавших хлорамфеникол, развивается необратимая апласти-ческая анемия. Хотя такая реакция идиосинкразии встречается редко, она является главной причиной редкого применения антибиотика в клинической практике. Однако хлорамфеникол широко используют в развивающихся странах, т.к. это недорогой препарат с широким спектром действия, эффективный при кишечных инфекциях.

Хлорамфеникол связывается в печени с его неактивным глюкуронидом. У новорожденных снижена способность связывать (конъюгировать) хлорамфеникол. Иногда это приводит к повышению концентрации антибиотика в сыворотке и возникновению токсичности, которая проявляется синдромом «серого ребенка» (вздутие живота, рвота, цианоз и сосудистый коллапс). Если хлорамфеникол нужно использовать для лечения новорожденных, необходим тщательный мониторинг концентрации препарата в сыворотке. Его вводят перорально, в/в или применяют местно. При пероральном введении биодоступность препарата составляет 80%, он метаболизируется в печени, T1/2 равен 3 час.

- Вернуться в оглавление раздела "фармакология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ (CHLORAMPHENICOL) ОПИСАНИЕ

Антибиотик широкого спектра действия. Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp., Rickettsia spp.; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов.

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам.

Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Абсорбция - 90%. Биодоступность - 80% после приема внутрь и 70% - после в/м введения. Связывание с белками плазмы - 50-60%, у недоношенных новорожденных - 32%. Время достижения C max после перорального приема - 1-3 ч, после в/в введения — 1-1.5 ч. V d - 0,6-1 л/кг. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 4-5 ч после приема. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Наибольшие его концентрации создаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30% от введенной дозы. C max в спинномозговой жидкости (СМЖ) определяется через 4-5 ч после однократного приема внутрь и может достигать при отсутствии воспаления мозговых оболочек 21-50% от C max в плазме и 45-89% - при наличии воспаления мозговых оболочек. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30-80% от таковой в крови матери. Выделяется с грудным молоком. Основное количество (90 %) метаболизируется в печени. В кишечнике под влиянием кишечных бактерий гидролизуется с образованием неактивных метаболитов. Выводится в течение 24 ч почками - 90% (путем клубочковой фильтрации - 5-10% в неизменном виде, путем канальцевой секреции в виде неактивных метаболитов - 80%), через кишечник - 1-3%. T 1/2 у взрослых 1.5-3.5 ч, при нарушении функции почек - 3-11 ч. T 1/2 у детей от 3 лет до 16 лет - 3-6.5 ч. Слабо выводится в ходе гемодиализа.

При интравагинальном применении практически не всасывается и не оказывает системного действия.

Показания активного вещества ХЛОРАМФЕНИКОЛ

Для приема внутрь: инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Для парентерального применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч. абсцесс мозга, брюшной тиф, паратиф, сальмонеллез (главным образом генерализованные формы), дизентерия, бруцеллез, туляремия, лихорадка Ку, менингококковая инфекция, риккетсиозы (в т.ч. сыпной тиф, трахома, пятнистая лихорадка Скалистых гор), паховая лимфогранулема, иерсиниозы, эрлихиоз, инфекции мочевыводящих путей, гнойная раневая инфекция, гнойный перитонит, инфекции желчевыводящих путей.

Для наружного применения: во второй фазе раневого процесса (отсутствие гноя, некротических тканей), длительно незаживающие трофические язвы, ожоги II-III степени.

Для применения в офтальмологии: бактериальные инфекции глаза, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Для применения в гинекологии: вагинит, цервицит, вызванные чувствительными к микроорганизмами; профилактика гнойно-воспалительных заболеваний в гинекологии перед инвазивными процедурами (аборт, диатермокоагуляция шейки матки, гистерография, до и после установления внутриматочной спирали).

Левомицетин (хлорамфеникол)

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для определения левомицетина (хлорамфеникола) в молоке в соответствии с ГОСТ Р 52842-2007 (ИСО 18330:2003), сухом молоке, масле, сыре, твороге, молочных продуках (кефире, сметане, йогурте, йогурте с фруктами), меде, пчелином маточном молочке, креветках, рыбной муке, мясе, яйцах по МУК 4.1.3535-18, сыворотке крови/плазме, моче, комбикормах, ферментах, вине и виноградном соке.

Иммуноферментный метод анализа (ИФА), стрипованный планшет

R1511 RIDASCREEN ® Chloramphenicol

Иммуноаффинная очистка, колонки для пробоподготовки	RBRP300/RBRP300B ® Chloramphenicol
Иммунохроматографический метод анализа, тест-полоски	Лактест
Стандарты	R1599 RIDA ® Chloramphenicol Spiking Solution
9268 Сухое молоко с содержанием хлорамфеникола 0,13 мкг/кг, 17 мл
9267 Сухое молоко с содержанием хлорамфеникола 0,34 мкг/кг, 17 мл
9269 Сухое молоко с содержанием хлорамфеникола менее 0,015 мкг/кг, 17 мл, для отрицательного контроля
S-4032 cтандарт хлорамфеникола SPEX
Чистые вещества и стандарты сульфаниламидов, нитроимидазолов, пенициллинов, амфениколов для анализа в соответствии с ГОСТ 54904-2012

Левомицетин (хлорамфеникол, хлоромицетин) – это антибиотик широкого спектра действия. Он обладает бактериостатическим действием и эффективен против возбудителей таких заболеваний, как дизентерия, брюшной тиф, пневмония, газовая гангрена, сибирская язва бактерий рода Yersinia (возбудители иерсиниоза, псевдотуберкулеза и чумы) и многих других опасных микроорганизмов. Хлорамфеникол очень хорошо растворяется в жирах и в значительных количествах выделяется с молоком. Его молекула имеет небольшие размеры, и это, вместе с жирорастворимостью, позволяет ему легко проникать во все ткани тела, в том числе, в мозг.

ВОЗ рекомендует использовать масляную суспензию хлорамфеникола в качестве первой линии терапии менингита в странах с низким уровнем дохода. В форме мазей для наружного использования он применяется при фурункулезе и других кожных заболеваниях, а также при ранениях. Многие лечат с помощью левомицетина пищевые токсикоинфекции («пищевые отравления»). Согласно источникам, хлорамфеникол проявляет активность в отношении некоторых крупных вирусов. При этом микроорганизмы очень медленно вырабатывают резистентность к нему, потому левомицетин остается очень эффективным антибиотиком.

В сельском хозяйстве и ветеринарии левомицетин применяется для лечения животных и птицы, больных желудочно-кишечными заболеваниями, в том числе, кокцидиозом, который вызывают паразиты. Также его используют для лечения заболеваний дыхательных путей.

Впервые хлорамфеникол выделили в 1947 году из культуры почвенного микроорганизма Streptomyces venezuelae. В клинической практике он используется с 1949 года. Позднее левомицетин научились синтезировать искусственным путем, и в настоящее время его получают именно таким способом.

В России хлорамфеникол входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и применяется в животноводстве и ветеринарии. В США левомицетин не выпускается для перорального употребления с 1991 года. В странах Евросоюза использование этого средства в животноводстве запрещено. Рекомендации применять хлорамфеникол только для лечения тяжелых заболеваний, запреты на его использование в животноводстве или необходимость контролировать содержание левомицетина в пищевых продуктах связаны с побочными эффектами этого средства, возникающими при хроническом воздействии на человека. Одним из таких эффектов являются реакции гиперчувствительности вплоть до анафилактического шока. Но чаще они выражаются в крапивнице и других кожных проявлениях, особенно при использовании мазей с левомицетином.

Левомицетин метаболизируется в печени с образованием глюкоронида хлорамфеникола – неактивного соединения. В этом виде он выводится почками. Хлорамфеникол ингибирует активность одного из ферментов печени, участвующего в обмене стероидов и некоторых других соединений, а также в нейтрализации токсичных веществ, что нарушает работу печени. В некоторых случаях левомицетин вызывать почечные кровотечения. Хлорамфеникол долгое время остается в организме животных и в пищевых продуктах, в том числе, в мясе и молоке.

Длительное употребление левомицетина в высоких дозировках может вызывать желудочно-кишечные расстройства, раздражение слизистых оболочек рта и желудочно-кишечного тракта, а также возникновение язв на них. Кроме того, он подавляет микрофлору кишечника, что часто приводит к расстройствам пищеварения или вторичной грибковой инфекции.

Самые опасные эффекты хронического употребления левомицетина связаны с его воздействием на кроветворную систему. Он вызывает апластическую анемию (атрофию кроветворения): неизлечимое заболевание, вызванное повреждением клеток костного мозга. При ней снижается количество всех трех типов клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это редкое осложнение, и при употреблении левомицетина оно чаще всего возникает, если это средство применяли перорально. К другим осложнениям со стороны кроветворной системы относится подавление работы костного мозга, а также лейкемия («рак крови»). Чаще всего такая реакция возникает у детей, причем риск ее возникновения увеличивается с увеличением длительности употребления левомицетина.

Дозы левомицетина, способные вызывать побочные эффекты, в том числе, апластическую анемию, до сих пор не определены. Поэтому в странах Евросоюза использование левомицетина при производстве пищевых продуктов животного происхождения запрещено. Минимальный предел чувствительности методов анализа, с помощью которых в Евросоюзе допускается проводить определение левомицетина (хлорамфеникола) в пище составляет 0,3 мкг/кг.

Остаточные количества левомицетина (хлорамфеникола) в пищевых продуктах можно определять методами радиоиммуного анализа и жидкостной хроматографии высокого давления. Однако данные методы реализуются на дорогостоящем оборудовании и занимают длительное время. Кроме того, радиоиммунный метод анализа предполагает использование радиоактивных материалов, а хроматографические методы требуют квалифицированного обслуживания и трудоемки. Микробиологические методы определения антибиотиков, в том числе, левомицетина, просты и дешевы, но недостаточно специфичны, поскольку многие микроорганизмы чувствительны к различным антибиотикам.

Для скрининга и в рутинной лабораторной практике широко применяют иммуноферментный метод анализа. Например, с сентября 1998 г. в Германии ИФА является официальным методом скрининга остатков левомицетина в молоке; см.§ 35 LMBG, 01.00 68. В Белоруссии утверждены МУК 10-1-5/118/В от 18.08.2003 по контролю левомицетина в молоке, сухом молоке, яйцах и мясе с помощью тест-системы RIDASCREEN® Chloramphenicol. В России метод иммуноферментного анализа для определения левомицетина в пищевых продуктах утвержден МУК 4.1.1912-04.

Литература

Приобретите тест-системы Эврика на хлорамфеникол (левомицетин) или запросите коммерческое предложение. Сделано в России.

Хлорамфеникол

Хлорамфеникол хорошо абсорбируется при пероральном применении. Парентеральная терапия должна назначаться внутривенно.

Хлорамфеникол широко распределяется в жидкостях тела, включая спинномозговую жидкость, и выводится с мочой. Из-за метаболизма в печени активный хлорамфеникол не накапливается в случае почечной недостаточности.

Показания к применению хлорамфеникола

У хлорамфеникола наблюдается широкий спектр активности против:

Rickettsia Обзор риккетсиозных и ассоциированных инфекций (Overview of Rickettsial and Related Infections) Риккетсиозные заболевания (риккетсиозы) и риккетсиоподобные болезни (анаплазмоз, эрлихиоз, Ку-лихорадка, цуцугамуши) вызываются группой грамотрицательных облигаторных внутриклеточных коккобацилл. Прочитайте дополнительные сведения Mycoplasma pneumoniae – частая причина пневмонии, особенно внебольничной. Прочитайте дополнительные сведения и Chlamydia Микоплазмы Микоплазмы – убиквитарные бактерии, которые отличаются от других прокариотов тем, что у них нет клеточной стенки. Mycoplasma pneumoniae – частая причина пневмонии, особенно внебольничной. Прочитайте дополнительные сведения Chlamydophila spp

Из-за токсичности для костного мозга, доступности альтернативных антибиотиков и проявления резистентности хлорамфеникол больше не является препаратом выбора при любой инфекции, за исключением

Тяжелых инфекций, обусловленных некоторыми бактериями, резистентными ко многим препаратам, которые остаются восприимчивыми к этому антибиотику

Чумной менингит или эндофтальмит Лечение

Однако когда хлорамфеникол назначался для лечения менингита, вызванного относительно стойкими к пенициллину пневмококками, результаты были обескураживающими, вероятно, потому, что хлорамфеникол обладает плохой бактерицидной активностью против этих штаммов.

Противопоказания к назначению хлорамфеникола

Хлорамфеникол противопоказан, если вместо него можно назначить другой препарат.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Назначение хлорамфеникола во время беременности приводит к тому, что уровни препарата у эмбриона почти такие же высокие, как и у матери. Однако нет никаких явных доказательств риска для плода.

Хлорамфеникол проникает в грудное молоко. Безопасность во время кормления грудью не определена.

Побочные эффекты хлорамфеникола:

Побочные эффекты хлорамфеникола включают:

Угнетение костного мозга (самое тяжелое явление)

Тошнота, рвота и диарея

Серый детский синдром (у новорожденных)

Есть 2 типа угнетения костного мозга:

Обратимое, связанное с дозой вмешательство в метаболизм железа: этот эффект наиболее вероятен при больших дозах или пролонгированном лечении или у пациентов с тяжелым заболеванием печени.

Необратимая идиосинкрастическая апластическая анемия Апластическая анемия Апластическая анемия является патологией гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к потере предшественников гемопоэза, гипоплазии или аплазии костного мозга и цитопениям 2 или более. Прочитайте дополнительные сведения

Аллергические реакции нехарактерны. Оптический и периферический неврит может проявляться при длительном применении препарата.

Неонатальный серый детский синдром, который включает гипотермию, цианоз, вялость и сосудистую недостаточность, часто является смертельным. Причина – высокие уровни препарата в крови, которые проявляются, потому что незрелая печень не может усвоить и выделить хлорамфеникол. Чтобы избежать синдрома, клиницисты не должны назначать младенцам в возрасте ≤ 1 месяц > 25 мг/кг/день первоначально, и дозы должны быть подобраны на основании уровней препарата в крови.

Читайте также: