Болезнь Вильсона—Коновалова - диагностика

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Клиника нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М. Тареева УКБ №3, НИО здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;
Кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова

Лаборатория изучения ревматологических проблем заболеваний печени ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва;
НОКЦ здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Болезнь Вильсона-Коновалова у 3 сестер: радикальное изменение прогноза при своевременной диагностике

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(4): 80‑84

Розина Т.П., Игнатова Т.М., Соловьева О.В. Болезнь Вильсона-Коновалова у 3 сестер: радикальное изменение прогноза при своевременной диагностике. Терапевтический архив. 2014;86(4):80‑84.
Rozina TP, Ignatova TM, Solov'eva OV. Wilson-Konovalov disease in 3 sisters: A radical change in prognosis if timely diagnosed. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(4):80‑84. (In Russ.).

Аннотация. Болезнь Вильсона-Коновалова - редкое, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, нарушение обмена меди, которое приводит к накоплению металла в печени, головном мозге и других органах-мишенях. В статье представлен семейный случай абдоминальной формы заболевания у 3 сестер, старшая из которых умерла в возрасте 18 лет от молниеносно развившейся печеночной недостаточности. У средней диагноз установлен в 16-летнем возрасте на стадии декомпенсированного цирроза печени, лечение D-пеницилламином позволило добиться полной ремиссии заболевания. У младшей сестры заболевание диагностировано на доклинической стадии, что позволяло рассчитывать на хороший прогноз. Однако отказ пациентки от лечения привел к смерти от печеночной недостаточности. Данное наблюдение демонстрирует важность своевременной диагностики заболевания и возможность радикального улучшения прогноза даже на стадии декомпенсированного цирроза печени.

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

В 1912 г. британским исследователем Сэмюелем Александром Кинниером Вильсоном описано семейное поражение центральной нервной системы (ЦНС) в сочетании с циррозом печени (ЦП) [1, 2]. Заболевание впоследствии получило имя автора.

В 1960 г. выдающимся отечественным клиницистом и неврологом Н.В. Коноваловым выделена «брюшная форма» гепатоцеребральной дистрофии с многообразными внепеченочными проявлениями заболевания, приводящая к смерти до появления клинических признаков поражения ЦНС [3].

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - редкое (орфанное), наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, при котором наследуется нарушение обмена меди, приводящее к накоплению токсичного металла в печени, головном мозге, почках, глазах и других органах-мишенях. В результате развивается широкий спектр клинических проявлений, в первую очередь связанных с тяжелым прогрессирующим поражением печени.

Выделяют следующие клинические проявления БВК:

1. Печеночные: молниеносно развившаяся печеночная недостаточность (МРПН), хронический гепатит, ЦП, бессимптомная гипертрансаминаземия, гепатоспленомегалия.

2. Неврологические: дизартрия, микрография, брадикинезии, ригидность, тремор, атаксия, дискинезия, судороги и др.

3. Психические: психозы, нарушения поведения, когнитивные нарушения, аффективные состояния, депрессия, кататония, раздражительность.

4. Гематологические: гемолиз, гемолитические кризы, анемия, коагулопатия, цитопении.

5. Почечные: синдром Фанкони (СФ), дисфункция дистальных канальцев, мочекаменная болезнь, хронический гломерулонефрит.

6. Желудочно-кишечные: холелитиаз, панкреатит.

7. Эндокринные: аменорея, спонтанные аборты, гинекомастия, замедление полового развития, гипер- и гипопаратиреоз, нарушение толерантности к углеводам.

8. Костно-мышечные: остеопороз, остеоартропатия, остеомаляция, остеохондрит, дегенеративные заболевания суставов.

9. Глазные: кольцо Кайзера-Флейшера (ККФ), катаракта в виде подсолнуха, ночная слепота, ксерофтальмия.

10. Сердечно-сосудистые: наджелудочковые аритмии, гипертрофия, концентрическое ремоделирование левого желудочка, кардиомиопатия, миокардит.

11. Кожные: гиперпигментация, голубоватый цвет ногтевых лунок, acantosis nigricans, кожная пурпура.

В структуре хронических диффузных заболеваний печени БВК занимает всего 1-2% однако, основную группу пациентов составляют дети, подростки и молодые люди трудоспособного возраста. При естественном течении болезнь неуклонно прогрессирует и приводит к тяжелому поражению печени и/или ЦНС, хотя возможно и длительное бессимптомное течение с развитием клинических проявлений в возрасте старше 60 лет. В 1956 г. J. Walshe [4] предложил использовать D-пеницилламин для выведения избытка меди из организма, что позволило радикально изменить прогноз у пациентов. Своевременная диагностика и патогенетическое лечение позволяют добиться стойкой клинико-лабораторной ремиссии и улучшения качества жизни больных даже при выявлении БВК на стадии декомпенсированного ЦП 11.

Развитие БВК обусловлено мутациями в гене медь-транспортирующей АТФазы протонного типа (ATP7B), являющейся главным регулятором транспорта меди в гепатоците. Ген ATP7В расположен на длинном плече 13-й хромосомы в локусе 14q3 и экспрессируется преимущественно в печени; в настоящее время известно более 500 его мутаций. Заболевание встречается во всем мире, его распространенность составляет 1 на 30 тыс. населения, а частота носительства дефектного гена - 1:90-100. Число страдающих БВК в мире достигает 15-25 млн 8.

В связи с аутосомно-рецессивным характером наследования заболевания риск рождения больного ребенка в семье гетерозиготных родителей составляет 25%. Тем не менее, по данным клиники им. Е.М. Тареева, у 15% пациентов с БВК имеются сибсы, также страдающие этим заболеванием; еще у 15% больных брат или сестра умерли от заболевания печени неустановленной природы [12]. Мы наблюдали 2 семьи, в которых все 3 ребенка страдали БВК. Приводим одно из наблюдений.

Старшая сестра (1967 года рождения) в возрасте 18 лет умерла от МРПН, на вскрытии выявлена картина ЦП, этиология которого не уточнена.

В связи со смертью старшего ребенка в семье впервые обследована вторая сестра (см. рисунок, а) в возрасте 11 лет. Рисунок 1. Клиническое течение БВК у больной 1974 года рождения (а). В биохимическом анализе крови обнаружено 3-4-кратное повышение активности трансаминаз. Проведена биопсия печени, выявившая картину умеренной жировой дистрофии гепатоцитов. Несмотря на указанную особенность семейного анамнеза, а также то, что стеатоз печени является характерным ранним морфологическим проявлением БВК, возможность наследственного поражения печени у пациентки не обсуждалась, диагноз не уточнен. При повторном обследования в 1988 г. отмечены увеличение и плотность печени при пальпации, впервые - снижение количества тромбоцитов до 120·10 9 /л, сохранялось повышение активности трансаминаз. Проведена повторная биопсия печени. При морфологическом исследовании выявлено следующее: гепатоциты содержат мелкие и крупные капли жира. Электронная микроскопия: в гепатоцитах уменьшено количество ультраструктур белкового синтеза и лизосом, наличие жировых включений, деструкция митохондрий. Ядра светлые, с неравномерным распределением хроматина. Изменения свидетельствуют о нарушении обмена, в основном жиров. Об этиологии высказаться невозможно. Мало материала». Диагноз вновь не установлен.

Через 2 года, в августе 1990 г. у больной появились отеки, желтуха, в связи с чем она впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. При поступлении состояние тяжелое, выраженные периферические отеки, асцит, желтуха с 10-кратным повышением уровня билирубина за счет обеих фракций. Непрямая гипербилирубинемия наряду со снижением уровня гемоглобина до 88 г/л, повышением уровня ретикулоцитов и отрицательной пробой Кумбса свидетельствовали о наличии внутрисосудистого гемолиза. Обращало внимание значительное снижение уровня альбумина в сыворотке крови (26 г/л) при умеренно выраженном цитолизе - активность аминотрансфераз не более чем в 2 раза превышала верхнюю границу нормы. Выявлялась тромбоцитопения при незначительном увеличении селезенки. Варикозно-расширенных вен пищевода при эзофагогастроскопии не обнаружено. Признаки поражения нервной системы отсутствовали. Принимая во внимание молодой возраст больной, семейный анамнез, высказано предположение об абдоминальной форме БВК, что подтвердилось при обнаружении ККФ и значительного снижения уровня церулоплазмина (0,03 г/л). Помимо признаков поражения печени и системы крови у больной выявлялись характерные для БВК признаки поражения почек - глюкозурия, повышение экскреции фосфора, кальция, мочевой кислоты, что свидетельствовало о наличии СФ. Кроме того, у больной имелись эндокринные нарушения - отсутствие менструаций в течение нескольких месяцев.

Таким образом, диагностирована БВК, абдоминальная форма: ЦП декомпенсированный (класс С по Child-Pugh) с синдромом портальной гипертензии (спленомегалия, асцит); поражение системы крови (внутрисосудистый гемолиз, тромбоцитопения); поражение почек (СФ); аменорея.

В связи с наличием гемолиза с сентября 1990 г. начата терапия преднизолоном в дозе 30 мг/сут с добавлением через 3 нед D-пеницилламина в минимальной дозе 150 мг/сут. Дозу препарата в течение года медленно повышали до 1500 мг/сут, преднизолон постепенно полностью отменен. В результате терапии исчезли желтуха, отеки, асцит. В течение нескольких месяцев нормализовался уровень альбумина, восстановился менструальный цикл.

При обследовании в 1992 г. (через 2 года от начала лечения) пациентка жалоб не предъявляла, все лабораторные показатели были в пределах нормы, констатировано исчезновение ККФ. Доза D-пеницилламина снижена до 750 мг/сут. В 2003 г., спустя 11 лет после начала лечения, отмечено повышение активности аминотрансфераз в 1,5 раза, в связи с чем доза D-пеницилламина временно увеличена до 1000 мг/сут. Прием препарата прерывался только во время беременности и грудного вскармливания ребенка, когда D-пеницилламин заменялся препаратами цинка.

У больной было 2 беременности - в 1994 и 2006 гг., обе завершились плановым кесаревым сечением по акушерским показаниям. Дети обследованы, здоровы. У пациентки в течение последних 20 лет сохранялись хорошее самочувствие, нормальные качество жизни и трудоспособность.

Последняя госпитализация в клинику в ноябре 2012 г. в возрасте 38 лет. При обследовании не выявлено признаков портальной гипертензии и печеночной недостаточности, все лабораторные показатели были в пределах нормы, ККФ не обнаружено. Признаков поражения почек также не отмечено. Переносимость длительной терапии препаратами D-пеницилламина удовлетворительная.

После смерти старшей дочери, в 1986 г. в семье родилась третья девочка, у которой в возрасте 6 лет также выявлено повышение активности аминотрансфераз и значимое снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови, что позволило диагностировать БВК и у третьего ребенка (см. рисунок, б). Рисунок 1. Клиническое течение БВК у больной 1986 года рождения (б). Диагноз был установлен рано - на доклинической стадии болезни, что позволяло рассчитывать на благоприятный прогноз при адекватном лечении. Больная наблюдалась педиатрами. Первоначально назначен препарат цинка цинктерал, однако применение его в течение 4 лет было неэффективно - сохранялось повышение активности аминотрансфераз. С 1996 г. назначен препарат D-пеницилламина купренил в дозе 500 мг/сут без значимого эффекта в отношении уровня трансаминаз.

В 2003 г. в возрасте 16 лет пациентка впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. Обращали внимание спленомегалия, 4-кратное повышение активности аминотрансфераз, в связи с чем доза купренила увеличена до полной терапевтической - 1500 мг/сут, в результате чего отмечена быстрая нормализация активности аминотрансфераз. В последующем больная принимала препарат нерегулярно, с большими перерывами, так как считала себя здоровой и не верила в возможность декомпенсации заболевания. В 2006 г. пациентка решила родить ребенка, самостоятельно прекратила прием купренила. Беременность протекала нормально, в 2007 г. родила в срок здорового ребенка.

Дальнейшая судьба больной складывалась трагически. Вместе с мужем пациентка начала употребление психоактивных препаратов, не принимала купренил и не наблюдалась в клинике. Со слов родственников, состояние ее после родов постепенно ухудшалось, с 2009 г. появились и стали нарастать отеки и асцит. Больная отказывалась от медицинской помощи. В феврале 2012 г. в возрасте 25 лет наступила смерть от печеночной недостаточности.

Таким образом, несмотря на наличие одинаковых мутаций гена АТР7В, заболевание у сестер проявлялось и протекало по-разному.

У старшей сестры отмечен дебют болезни с МРПН, которая при БВК характеризуется относительно небольшим повышением активности аминотрансфераз в сыворотке крови, несмотря на массивный некроз печеночной ткани. Обычно наблюдаются значительное повышение в сыворотке крови концентрации меди вследствие разрушения перегруженных медью гепатоцитов, признаки внутрисосудистого гемолиза, обусловленного токсическим действием избытка металла на мембраны эритроцитов, гипербилирубинемия, нормальный или низкий уровень щелочной фосфатазы. Коэффициент Де Ритиса, как правило, выше 2,2, а соотношение щелочной фосфатазы и билирубина менее 2; сочетание 2 указанных соотношений с почти 100% вероятностью позволяет установить правильный диагноз. Уточнение этиологии МРПН крайне важно, так как при БВК данное осложнение сопровождается практически 100% летальностью и только трансплантация печени (ТП) позволяет спасти жизнь таким больным [13, 14]. Иногда проведение плазмафереза или альбуминового диализа на аппаратах MARS или Prometheus позволяет отсрочить или избежать ТП [15, 16]. У старшей из сестер МРПН возникла в 1985 г., когда выполнение ТП в нашей стране было недоступно, и, вероятно, изменить ее прогноз не могло бы даже своевременное установление правильного диагноза.

Вторая сестра впервые обследована до развития клинических признаков БВК, дважды проводилась биопсия печени. Хорошо известно, что морфологические изменения в ткани печени выявляются даже у маленьких детей без клинических признаков заболевания. Самые ранние повреждения, определяемые при световой микроскопии, включают накопление гликогена в ядрах перипортальных гепатоцитов и умеренную жировую дистрофию гепатоцитов. При электронной микроскопии митохондрии обычно выглядят гетерогенными по размерам и форме, с увеличенной плотностью матрикса, сепарацией наружной и внутренней митохондриальных мембран, расширенными межкристовыми пространствами, с множеством вакуолизированных и кристаллических включений в матриксе. Накопление меди в лизосомах может приводить к гибели органелл и уменьшению их количества в гепатоцитах. У некоторых больных поражение печени может длительно оставаться на стадии жировой дистрофии гепатоцитов. У большинства развивается гистологическая картина хронического гепатита высокой степени активности, с формированием ступенчатых некрозов и лимфоплазмоцитарных инфильтратов в портальных трактах.

В ряде случаев отмечаются мостовидные некрозы или мостовидный фиброз, а в дальнейшем при прогрессировании заболевания - крупно- или мелкоузловой ЦП [6, 7, 10, 17-19]. У нашей больной при морфологическом исследовании ткани печени выявлялись характерные для БВК жировая дистрофия гепатоцитов, ультраструктурные повреждения митохондрий и лизосом. Несмотря на анамнестические указания на смерть сестры от ЦП, наличие характерных ранних морфологических признаков заболевания, правильный диагноз не установлен вовремя. В 1990 г. отмечено развитие декомпенсированного ЦП. При обследовании в клинике обращали внимание признаки внутрисосудистого гемолиза, нарушений проксимальных канальцев, а также аменорея. С учетом молодого возраста больной, семейного анамнеза, сочетания ЦП с такими характерными внепеченочными признаками, как аменорея, гемолитическая анемия, СФ, предположена БВК. Диагноз подтвержден при выявлении низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови и наличия ККФ. Несмотря на 5-летнее опоздание в установлении правильного диагноза и начало медьэлиминирующей терапии на стадии декомпенсированного ЦП, достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания, восстановился менструальный цикл, родила 2 здоровых детей; в настоящее время у больной отмечается нормальное качество жизни. Лечение D-пеницилламином продолжается в течение 23 лет с удовлетворительной переносимостью.

Хорошо известно, что начало патогенетической терапии до развития клинических признаков БВК позволяет избежать формирования ЦП, развития неврологических и других внепеченочных симптомов болезни [6, 7, 10, 17-19]. C. Lang [20] и J. Walsh [21] наблюдали неэффективность лечения солями цинка с прогрессированием заболевания и развитием выраженной печеночной недостаточности. У младшей сестры диагноз БВК установлен на доклинической стадии, однако лечение солями цинка в течение 4 лет и D-пеницилламином в дозе 500 мг/сут в течение 7 лет не позволило предотвратить формирование ЦП. В 16-летнем возрасте увеличение дозы D-пеницилламина до оптимальной привело к быстрой нормализации активности трансаминаз, что позволяло рассчитывать на хороший прогноз. К сожалению, отказ от соблюдения назначенной схемы лечения привел к прогрессированию заболевания, нарастанию признаков печеночной недостаточности и смерти пациентки. В литературе описано множество наблюдений выраженного обострения заболевания, в том числе с МРПН, в течение года после прерывания медьэлиминирующей терапии. Младшая сестра не принимала D-пеницилламин в течение 3 лет. Вероятно, беременность несколько отсрочила развитие декомпенсации ЦП, так как часть избытка меди расходуется на формирование тканей плода.

В заключение следует отметить, что редкость заболевания, дебют внепеченочных проявлений, таких как гемолитические кризы, дисменорея, поражение почек, частое отсутствие неврологических симптомов, приводят к несвоевременной диагностике и связанной с этим неэффективностью поздно начатого лечения. БВК должна исключаться у всех больных с признаками хронического диффузного заболевания печени, особенно в молодом возрасте. Принимая во внимание наследственный характер заболевания и возможность длительного бессимптомного течения, необходимо обследовать всех близких родственников пациентов, независимо от их возраста. В отличие от многих наследственных заболеваний при БВК возможно полное клиническое выздоровление даже при установлении диагноза на стадии декомпенсированного ЦП. Своевременная терапия D-пеницилламином в оптимальных дозах позволяет добиться ремиссии заболевания, иметь детей, улучшает качество жизни пациентов и увеличивает продолжительность жизни до сопоставимой с таковой в общей популяциии.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона–Коновалова (гепато-лентикулярная дегенерация) относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

Открытый недавно ген болезни отвечает за синтез медь-транспортирующего белка (АТР7В). При гепатолентикулярной дегенерации обмен меди и медьсодержащих белков нарушается, появляется избыток “свободной” меди, которая в больших количествах откладывается в печени, мозге, роговице, а также выделяется с мочой. Не случайно диагностика болезни базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания.

Поражение печени избытком “свободной” меди проявляется циррозом печени. Поражение мозга приводит к развитию тяжелой неврологической симптоматики: дрожанию конечностей и всего туловища, повышению мышечного тонуса, иногда сопровождающемуся болезненными спазмами, нарушением речи, глотания, снижению интеллекта. Отложение меди в роговице (по краю радужной оболочки) обусловливает формирование кольца Кайзера–Флейшера – буро-зеленоватого пигмента. По этому признаку диагноз болезни можно поставить безошибочно.

Гепато-лентикулярная дегенерация известна с глубокой древности. Дошедшее до нас изображение египетского фараона Тутанхамона, по мнению крупнейшего специалиста J. Walshe, не исключает вероятности, что он страдал этим заболеванием. Институт неврологии РАМН в течение многих лет занимается проблемой гепато-лентикуляной дегенерации. Знаменитый отечественный невролог академик АМН СССР Н.В. Коновалов, один из основателей Института, посвятил этому заболеванию две монографии, последняя из которых в 1964 году была удостоена Ленинской премии. В последующие годы данное заболевание продолжало успешно изучаться сотрудниками нейрогенетического отделения Института неврологии, под наблюдением которых за 40 лет находилось свыше500 семей, отягощенных этим недугом. Весь многолетний опыт Института свидетельствует о том, что ключевой проблемой является ранняя диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Чем раньше начать лечение (в идеале – еще на досимптоматической стадии либо на доневрологическом этапе, то есть до появления признаков поражения мозга), тем лучше эффект. Вот почему, если в семье есть хоть один ребенок, страдающий этим заболеванием, необходимо тщательное обследование всех его братьев и сестер, в том числе с использованием самых современных биохимических и молекулярно-генетических методов.

Заподозрить раннюю стадию болезни можно на основании следующих признаков: перенесенной желтухи; повторных кровотечений из носа, кровоточивости десен либо множественных кровоподтеков; сосудистых “звездочек” на коже груди и спины; своеобразных “полосок” (белых, меняющих периодически окраску на красновато-синюшную) на бедрах и в подмышечных областях; гормональных нарушений в виде аменореи или дисменореи у девушек, гинекомастии (нагрубание грудных сосков) у юношей, а также акромегалии(увеличение носа, подбородка, утолщение губ); снижения интеллекта и изменений психики в виде чередования дурашливости и пониженного настроения, трудностей усвоения нового материала, проблем с успеваемостью в школе.

Гепато-лентикулярная дегенерация может начать проявляться в детском, подростковом, юношеском, зрелом возрасте и очень редко – в 50–60 лет. Чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее оно протекает (при отсутствии лечения). Однако болезнь Вильсона–Коновалова – редкий пример наследственного нарушения, для которого разработаны высокоэффективные методы лечения: даже при появлении тяжелой неврологической симптоматики систематическое лечение обычно дает “драматический” эффект, вплоть до исчезновения всех симптомов или резкого их уменьшения. Пациенты вновь могут полностью обслуживать себя, вести домашнюю работу, учиться, работать по профессии, создать семью и родить здорового ребенка (под нашим наблюдением находятся 30 женщин, страдающих гепатолентикулярной дегенерацией и благополучно родивших здоровых детей). Пациентам с гепатолентикулярной дегенерацией необходимо регулярно наблюдаться у постоянного лечащего врача.

В чем же заключается лечение этой тяжелейшей болезни? Во-первых, это строгое соблюдение “печеночной” диеты (стол 5а), предполагающей исключение богатых медью продуктов (шоколад, кофе, орехи, бобовые и др.). Однако основное лечение – постоянный прием препаратов, выводящих медь из организма. Главным из них является D-пеницилламин.

Эти препараты назначаются по специальной схеме с постепенным увеличением дозы. К сожалению, в силу необходимости проведения пожизненного лечения и особых требований к химической чистоте препаратов отечественный аналог пеницилламина не может быть рекомендован при гепатолентикулярной дегенерации из-за высокой токсичности.

При длительном многолетнем приеме D-пеницилламина у некоторых больных гепатолентикулярной дегенерацией возникают побочные явления в виде дерматитов, анемии и иных осложнений. Поэтому был предложен альтернативный метод лечения солями цинка (оксид, сульфат и др.). Нами было предложено комбинированное лечение D-пеницилламином и препаратами цинка, что дает возможность снизить дозу и избежать побочных явлений. У больных в пресимптоматической стадии достаточно лечения только препаратами цинка.

В настоящее время за рубежом в тяжелых случаях болезни, не поддающихся консервативному лечению, широко применяется пересадка печени. При удачном исходе операции больной полностью выздоравливает и не нуждается в дальнейшем приеме препаратов. В России делаются первые шаги в этом направлении, и одним из таких шагов является разработанный нами совместно с Институтом трансплантологии и искусственных органов метод био-гемоперфузии с изолированными живыми клетками печени и селезенки – так называемый аппарат “вспомогательная печень”.

Помимо этих методов, большое значение имеет гепатопротекторная терапия, направленная на максимальное улучшение функций печени.

Таким образом, при правильной терапии гепатолентикулярной дегенерации – тяжелейшего наследственного заболевания мозга и внутренних органов – в 80% случаев возможно клиническое выздоровление либо выраженное улучшение состояния больных при условии своевременной максимально ранней диагностики.

Болезнь Вильсона–Коновалова, экзом (Wilson-Konovalov Disease, exome)

Синонимы: БВК; Вильсон; болезнь Вильсона; болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова; Гепатоцеребральная дистрофия; гепатолентикулярная дегенерация; болезнь Вестфаля-Вильсона.

Wilson disease; Hepatolenticular Degeneration; WD; WKD; Wilson-Westphal-Konovalov's disease; Hepatocerebral Dystrophy; Wilson-Westphal disease.

Краткое описание исследования «Болезнь Вильсона–Коновалова, экзом»

Болезнь Вильсона-Коновалова – тяжелое наследственное заболевание, с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта меди и накоплением ее в организме, что приводит к поражению центральной нервной системы, печени и остальных внутренних органов.

При болезни Вильсона-Коновалова нарушаются два основных процесса обмена меди в печени – выведение меди с желчью и биосинтез главного медь-связывающего белка – церулоплазмина. В результате в крови повышается содержание несвязанной меди, что ведет к увеличению концентрации меди в различных органах, преимущественно в головном мозге, почках, печени и роговице, и их токсическому поражению. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, ее накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печеночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера. Гепатоцеребральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепатолиенальный синдром. Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена. Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера – отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30% больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например, пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия. Выделяют брюшную, ригидно-аритмогиперкинетическую, дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую форму гепато-церебральной дистрофии. Наиболее типичными биохимическими изменениями при болезни Вильсона-Коновалова являются снижение содержания церулоплазмина и «общей» меди в крови, повышение количества «прямой» меди в крови, повышение содержания меди в ткани печени, ликворе и экскреции меди с мочой. В диагностических целях также проводят осмотр глаз с помощью щелевой лампы (выявление пигментных колец Кайзера-Флейшера в роговице), функциональное исследование печени, исследование головного мозга (компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс) и ДНК-диагностику. Возможно длительное субклиническое течение, при котором в пунктатах печени находят некрозы гепатоцитов, жировую инфильтрацию, перипортальный фиброз.

У больных с клинически латентным течением диагноз ставят при выявлении характерных изменений показателей метаболизма меди:

снижения уровня церулоплазмина плазмы ( 100 мкг/сут.) экскреции меди с мочой. 5% больных моложе 35 лет с картиной ХАГ (хронический активный гепатит) неясной этиологии страдают болезнью Вильсона-Коновалова. Поэтому у всех молодых больных ХАГ целесообразно определение показателей обмена меди.

Другие болезни со схожей клинической картиной

В связи с широким спектром клинических проявлений болезнь Вильсона-Коновалова следует дифференцировать с рядом других заболеваний.

Например, схожая клиническая картина может наблюдаться при первичном склерозирующем холангите, гемохроматозе, дефиците альфа-1-антитрипсина, первичном билиарном циррозе, болезни Паркинсона, наследственных формах дистоний, атаксий и т. д.

Молекулярная диагностика болезни основана на идентификации двуаллельных патогенных вариантов гена ATP7B.

Полноэкзомное секвенирование может быть рассмотрено для комплексной оценки при подозрении на болезнь Вильсона-Коновалова и прочие наследственные заболевания со схожей симптоматикой.

Кого надо обследовать при выявленной мутации

С какой целью выполняют исследования «Болезнь Вильсона–Коновалова, экзом»

Генетическое исследование проводят с целью диагностики болезни Вильсона-Коновалова, обусловленной нарушением внутриклеточного транспорта меди и накоплением ее в организме.

Болезнь Вильсона — Коновалова

Болезнь Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля — Вильсона) — редкое наследственное заболевание, нарушение метаболизма меди, характеризующееся ее избыточным накоплением в тканях и жизненно-важных органах (в основном в печени, почках, головном мозге, глазах).

Распространенность болезни Вильсона — Коновалова во всем мире составляет 1 случай на 30 000–100 000 человек. Данные приблизительные, поскольку пациенты с гепатолентикулярной дегенерацией иногда получают ошибочный диагноз (в этот список входят различные болезни печени, неврологические заболевания и психические расстройства). Оценка носительства гена заболевания колеблется, однако считается, что его носителем может быть 1 человек из 90.

Причины возникновения

Болезнь Вильсона — Коновалова наследуется по аутосомно-рецессивному типу (мутации гена — в данном случае ATP7B — наследуются от обоих родителей). При таком типе наследования у каждого ребенка носителей дефектного гена существует 25% вероятность заболеть и 50% вероятность носительства мутации.

Ген ATP7B отвечает за метаболизм меди и играет важную роль в выведении избытка меди из организма. На сегодняшний день выявлено более 300 мутаций гена ATP7B.

Симптомы

Возраст манифестации заболевания варьируется: симптомы могут начать проявляться у ребенка 3–5 лет или же болезнь не дает о себе знать десятилетиями. Однако чаще всего болезнь Вильсона — Коновалова развивается к сорока годам, в редких случаях — после пятидесяти лет. Клиническая картина заболевания зависит от пола и возраста, так, у детей (средний возраст — 10 лет) чаще преобладают поражения печени.

К признакам и симптомам заболевания относятся:

проявления со стороны печени (гепатомегалия, острый гепатит, хронический гепатит, цирроз, фульминантная печеночная недостаточность) обычно предшествуют неврологическим и психиатрическим симптомам;
изменение цвета кожи, слизистых оболочек и склер глаз на желтый; и живота (асцит);
боль в верхней правой части живота;
возникновение синяков на коже, коагулопатия;
повышенная утомляемость;
потеря аппетита и веса; и рвота;
неврологические симптомы (тремор, нарушение координации и походки, дисфагия, дизартрия, хорея, спастичность, дистонические позы, мышечная ригидность);
психические расстройства (эмоциональная нестабильность, фобии, тревожность, депрессия, компульсивное поведение, агрессивность, изменения личности и поведения) широко варьируются от пациента к пациенту, проявляются одновременно с неврологическими симптомами или развиваются в течение примерно 3 лет после их старта;
кольца Кайзера — Флейшера на границе роговицы глаз (почти у всех пациентов с неврологическими симптомами и психическими расстройствами);
аменорея;
задержка полового созревания;
выкидыши, бесплодие;
артралгия, боль в костях;
поражения костей и суставов (остеопороз, остеофиты);
кардиомиопатия;
гемолитическая анемия;
гематурия;
нефротический синдром;
почечный канальцевый ацидоз;
камни в почках;
гепатоцеллюлярная карцинома (редко).

Диагностика

Раннее выявление болезни Вильсона — Коновалова и своевременное лечение позволяют сохранить нормальное качество жизни пациента и предотвратить опасные осложнения. Диагноз устанавливается на основании физикального осмотра, сбора жалоб, личного и семейного анамнеза пациента, лабораторной диагностики (проводятся биохимические анализы крови и мочи, которые могут показать сниженную концентрацию медь-содержащего белка церулоплазмина в плазме крови, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопению, повышенное содержание меди в моче), осмотра глаз офтальмологом с помощью щелевой лампы, КТ или МРТ головного мозга (у пациентов с неврологическими симптомами). Если лабораторные исследования не подтверждают и не исключают диагноз, врач может назначить биопсию печени, а также молекулярно-генетическое тестирование.

Болезнь Вильсона — Коновалова дифференцируют (различают) со следующими заболеваниями: вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, неврологическими патологиями (эссенциальный тремор, болезнь Паркинсона с ранним началом, дистония, болезнь Хантингтона).

Лечение болезни Вильсона — Коновалова

Лекарства, воздействующего на причину болезни Вильсона — Коновалова, не существует. Пожизненное лечение направлено на снижение уровня меди в организме до нормального (нетоксичного), снижение прогрессирования заболевания и уменьшение симптомов, которые с ним связаны. Оно включает хелатирующие агенты (D-пеницилламин или триентин), которые связывают и выводят медь из организма с мочой; ацетат цинка, предотвращающий кишечную абсорбцию (всасывание) меди. Дополнительно врач может порекомендовать соблюдение диеты, исключающей продукты с повышенным содержанием меди (печень, шоколад, грибы, моллюски, орехи). Проводится динамическое наблюдение (пациент периодически сдает анализы крови и мочи) с целью оценки эффективности медикаментозной терапии.

Во время беременности лечение заболевания рекомендуется не прекращать, в этот период врач может снизить дозировку хелатирующего агента, прием ацетата цинка продолжается по стандартной схеме. Кормление грудью при использовании хелатирующего агента исключается, данных по ацетату цинка недостаточно.

При острой печеночной недостаточности, вызванной прогрессированием болезни Вильсона — Коновалова, необходима трансплантация печени.

Особенности и преимущества лечения болезни Вильсона — Коновалова в клинике Рассвет

Врачи клиники Рассвет специализируются на диагностике и лечении редких синдромов и болезней, в область их интересов в том числе входит помощь пациентам с гепатолентикулярной дегенерацией (болезнью Вильсона — Коновалова).

Наши гепатологи — врачи высокой квалификации, прекрасно подготовлены и имеют большой практический опыт. Любое редкое заболевание требует мультидисциплинарного подхода, поэтому пациент с болезнью Вильсона — Коновалова при необходимости направляется на консультацию к офтальмологу, нефрологу, психотерапевту, психиатру.

Пациентам с подозрением на болезнь Вильсона — Коновалова проводятся все необходимые диагностические исследования для подтверждения или исключения диагноза, индивидуально подбирается схема терапии.

Болезнь Вильсона

(Болезнь Вильсона; наследственная медная интоксикация)

, MD, PhD, University of Arkansas for Medical Sciences

Патофизиология
Клинические проявления
Диагностика
Прогноз
Лечение
Основные положения

Болезнь Вильсона приводит к накоплению меди в печени и других органах. Развиваются печеночные или неврологические симптомы. Диагноз основан на низком уровне в сыворотке церулоплазмина, высоком уровне экскреции меди с мочой, иногда результатах биопсии печени. Лечение заключается в диете с низким содержанием меди и лекарственной терапии, например, пеницилламином или триентином.

Болезнь Вильсона - нарушение обмена меди, развивающееся и у мужчин, и у женщин; распространенность 1 случай на 30000 человек. Люди, пораженные этой болезнью, гомозиготны по рецессивному мутантному гену, расположенному в 13-й хромосоме. У гетерозиготных носителей, составляющих приблизительно 1,1% населения, болезнь не проявляется.

Патофизиология болезни Вильсона

Генетический дефект при болезни Вильсона нарушает перенос меди. Нарушение переноса уменьшает секрецию меди в желчь, что вызывает перегрузку медью и, как следствие, ее накопление в печени, которое начинается с рождения. Нарушение переноса также препятствует включению меди в медьсодержащий белок церулоплазмин, что ведет к снижению сывороточного уровня церулоплазмина.

Развивается печеночный фиброз, в конечном итоге приводит к циррозу. Медь диффундирует из печени в кровь, а затем в другие ткани. Это приводит, главным образом, к деструктивным поражениям головного мозга, но также поражаются почки, репродуктивные органы и развивается гемолитическая анемия. Некоторое количество меди оседает по краю роговицы и радужной оболочки, вызывая появление колец Кайзера-Флейшера. При осмотре видно, как кольца окружают радужную оболочку.

Симптомы и признаки болезни Вильсона

Симптомы болезни Вильсона обычно развиваются в возрасте от 5 до 35 лет, но могут также развиваться в диапазоне 2-72 лет.

Почти у половины пациентов, особенно подростков, первый симптом –

Гепатит - острый, хронический, активный, либо молниеносный

Но гепатит может развиться в любое время.

Приблизительно у 40% пациентов, особенно в молодом возрасте, первые симптомы отражают

Поражение центральной нервной системы (ЦНС)

Типичны двигательные нарушения, включая любую комбинацию тремора, дистонии, дизартрии, дисфагии, хореи, слюнотечения и нарушения координации. Иногда поражение ЦНС проявляется поведенческими или когнитивными отклонениями.

У 5–10% пациентов первый симптом это случайно замеченные золотые или зеленовато-золотые кольца Кайзера – Флейшера или полумесяцы (из-за отложения меди в роговице), аменорея, повторные самопроизвольные аборты, гематурии.

Диагностика болезни Вильсона

Обследование со щелевой лампой для выявления колец Кайзера-Флейшера

Сывороточный церулоплазмин, иногда сывороточная концентрация меди и 24-часовая экскреция меди с мочой

Иногда подтверждение провокационным тестом пеницилламином или биопсией печени

Болезни Вильсона следует подозревать у человека младше 40 лет в любом из следующих случаев:

печеночная, неврологическая или психиатрическая патология неизвестной этиологии;

постоянное повышение печеночной трансаминазы неизвестной этиологии;

брат, сестра, родитель или кузен страдает болезнью Вильсона;

При подозрении на болезнь Вильсона необходимо провести исследование щелевой лампой для выявления колец Кайзера–Флейшера, измерить уровень церулоплазмина в сыворотке крови и экскрецию меди в суточной моче. Можно также измерить сывороточную концентрацию меди, но обычно достаточно определения сывороточного церулоплазмина. Также частое измерение уровней трансаминазы; высокие уровни соответствуют диагнозу.

Кольца Кайзера – Флейшера

Эти кольца в сочетании с двигательными неврологическими нарушениями или снижением уровня церулоплазмина патогномоничны для болезни Вильсона. Изредка кольца встречаются при других заболеваниях печени (например, желчной атрезии, первичном билиарном циррозе), но уровни церулоплазмина остаются неизменными.

Церулоплазмин

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови (норма 20–35 мг/дл [200–350 мг/л]) при болезни Вильсона обычно снижен, но может быть и в норме. Он может быть также низким, особенно у гетерозиготных носителей и лиц с иными заболеваниями печени (например, вирусном гепатите, лекарственной или алкогольной болезни печени). Низкий уровень церулоплазмина у больных с кольцами Кайзера – Флейшера позволяет диагностировать заболевание. Кроме того, уровень 5 мг/дл (

Сывороточная медь

Иногда измеряют сывороточные уровни меди; однако, они могут быть высокими, нормальными или низкими.

Экскреция меди с мочой

При болезни Вильсона экскреция меди в суточной моче (норма ≤ 30 мкг/день) достигает > 100 мкг/день. Если сывороточный церулоплазмин низкий, а экскреция меди с мочой высокая, то диагноз ясен. Если уровни сомнительны, то диагноз можно подтвердить измерением экскреции меди с мочой после приема пеницилламина (пеницилламиновый провокационный тест); этот тест обычно не проводится у взрослых, потому предельные значения точно не установлены.

Биопсия печени

В сомнительных случаях (например, при повышении уровня трансаминазы, отсутствии колец Кайзера – Флейшера, неопределенных значениях церулоплазмина и меди в моче), диагноз ставится на основании биопсии печени для измерения концентрации меди в печени. Однако могут быть ложноотрицательные результаты из-за ошибки выборочного исследования (концентрация меди в печени очень сильно варьируется) или фульминантного гепатита (вызывает некроз, что приводит к высвобождению больших количеств меди).

Обследование для выявления болезни Вильсона

Поскольку раннее лечение наиболее эффективно, всем братьям и сестрам, кузенам и родителям пациента с болезнью Вильсона проводят скрининговое обследование для ее выявления. Скрининг включает обследование с помощью щелевой лампы и измерение уровней трансаминазы, сывороточных уровней меди и церулоплазмина, а также экскреции меди в суточной моче. Если какие-нибудь результаты являются патологическими, берется биопсия печени для того, чтобы измерить концентрацию меди в печени.

Младенцы не должны тестироваться до возраста 1 года, потому что уровни церулоплазмина низкие в течение первых нескольких месяцев жизни. Дети младше 6 лет с нормальными результатами тестов должны быть повторно протестированы спустя 5–10 лет.

Генетическое тестирование неосуществимо.

Прогноз при болезни Вильсона

Прогноз при болезни Вильсона обычно благоприятный, если болезнь до начала лечения не прогрессировала до поздних стадий.

Болезнь Вильсона без терапии приводит к фатальному исходу, и пациенты обычно погибают в возрасте до 30 лет.

Лечение болезни Вильсона (Overview of Wilson Disease)

Пеницилламин или триентин

Диета с низким содержанием меди

Для поддержки назначают пожизненное лечение низкими дозами пеницилламина или триентинина, или прием препаратов цинка внутрь

Непрерывное пожизненное лечение болезни Вильсона проводят обязательно, независимо от наличия симптомов. Накопление меди можно предупредить диетой с низким содержанием содержащих медь пищевых продуктов (например, следует избегать говяжьей печени, орехов кешью, спаржевой фасоли, овощных соков, моллюсков, грибов и какао) или лечением пеницилламином, триентином, а иногда - препаратами цинка перорально. Следует проверить содержание меди в питьевой воде, и рекомендовать пациенту не принимать витаминных и минеральных добавок, содержащих медь.

Пеницилламин является чаще всего используемым хелатирующим препаратом, но он имеет значительную токсичность (например, лихорадка, сыпь, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия). У людей с аллергией на пенициллин может возникнуть перекрестная реактивность. Пациентам в возрасте старше 5 лет его назначают перорально в дозе от 62,5 мг каждые 6 часов до 250 мг каждые 12 часов (250–500 мг/день 2–4 приема) и медленно повышают до максимальной дозы, от 250 мг каждые 6 часов до 750 мг каждые 12 часов (1000-1500 мг/день 2-4 приема). Маленьким детям назначают 10 мг/кг 2 раза в день или 6,7 мг/кг 3 раза в день(20 мг/кг/день) перорально. Пиридоксин 25 мг перорально назначается 1 раз/день в сочетании с пеницилламином. Иногда прием пеницилламина может вызвать ухудшение неврологических симптомов.

Препарат триентин гидрохлорид – также хелатирующее средство, является альтернативой пеницилламину. Он назначается в дозе 375–750 мг перорально 2 раза в день, или 250–500 мг 3 раза в день (750–1 500 мг/день).

Пероральный прием ацетата цинка в дозе 50 мг 3 раза в день может уменьшить всасываемость кишечником меди и тем самым предотвратить повторное накопление меди у больных с непереносимостью пеницилламина или триентина, или имеющих неврологические симптомы, не купируемые другими препаратами. (ВНИМАНИЕ: Пеницилламин или триентин не следует принимать одновременно с цинком, так как любой из этих лекарственных препаратов может связывать цинк, образуя соединение, не обладающее терапевтическим эффектом.)

Длительная лекарственная терапия обычно плохо соблюдается. После 1–5 лет нижнюю поддерживающую дозу лекарственной терапии следует пересмотреть. Рекомендуется регулярно последующее наблюдение у специалиста по заболеваниям печени.

Трансплантация печени при болезни Вильсона, осложнившейся фульминантным гепатитом или тяжелой печеночной недостаточностью, резистентной к лекарствам, может спасти пациенту жизнь.

Основные положения

Болезнь Вильсона - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в различных органах накапливается медь.

Болезнь проявляется в детстве или в зрелом возрасте, как правило, от 5 до 35 лет.

Заболевание выявляют у людей с семейным анамнезом заболевания или при не имеющих явной причины поражениях печени, неврологических и психических нарушениях (в том числе при повышенном уровне трансаминаз).

Диагноз подтверждается исследованием с помощью щелевой лампы при выявлении колец Кайзера–Флейшера и при низком уровне церулоплазмина и высоком уровне экскреции меди в суточной моче.

Больным следует рекомендовать диету с низким содержанием меди и лечить их пеницилламином, триентином или, если эти препараты неэффективны или непереносимы, пероральным приемом цинка.

Читайте также: