Эффективность лучевой терапии эндокринной офтальмопатии

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 21.12.2024

Изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии и офтальмологии. Больному осуществляют введение лекарственной смеси в лимфатический регион орбиты на стороне пораженного глаза путем выполнения крылонебных блокад, при этом лекарственная смесь содержит: лидокаин 20-40 мг, гемазу 3000-5000 ЕД, дексазон 4-8 мг, ксефокам - 4,0-8,0 мг, даларгин 1-2 мг. При этом осуществляют 6-8 блокад, чередуя правую и левую орбиты глаза с интервалом через день. Способ повышает эффективность лечения, уменьшает его трудоемкость и снижает риск побочных осложнений. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения эндокринной офтальмопатии, включающий введение лекарственных средств, отличающийся тем, что введение лекарственных средств осуществляют в лимфатический регион орбиты на стороне пораженного глаза путем выполнения крылонебных блокад курсом 6-8 процедур, ежедневно, чередуя правую и левую орбиты, по 3-4 инъекции на каждую сторону, а в качестве лекарственных средств используют лекарственную смесь, содержащую лидокаин 20-40 мг, гемазу 3000-5000 ЕД, дексазон 4-8 мг, ксефокам - 4,0-8,0 мг, даларгин 1-2 мг.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарственную смесь перед применением разводят в 2-5 мл физраствора.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и офтальмологии, и может быть использовано для лечения эндокринной офтальмопатии.

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - самостоятельное прогрессирующее аутоиммунное заболевание органа зрения, ассоциированное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ). В 80% случаев ЭОП развивается при диффузном токсическом зобе (ДТЗ), в 10% при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) у эутиреоидных\гипотиреоидных пациентов и в 10% - на фоне нормальных уровней тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона (ТТГ). Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: ретробульбарной клетчатке (РБК), экстраокулярных мышцах (ЭОМ), вовлечением зрительного нерва (ЗН) и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы) [Клинические рекомендации. Эндокринная офтальмопатия при аутоиммунной патологии щитовидной железы у взрослых, Минздрав РФ, 2017]. ЭОП может возникнуть как до появления функциональных нарушений ЩЖ (26,3%), так и на фоне манифестации тиреотоксикоза (18,4%), или во время пребывания пациента в эутиреозе после медикаментозной коррекции (Эндокринная офтальмопатия с позиций офтальмолога и эндокринолога/ Бровкина А.Ф., Павлова Т.Л. // РМЖ «Клиническая Офтальмология», №1, 2000 г).

Лечение эндокринной офтальмопатии является серьезной проблемой и в настоящее время. Обращает на себя внимание хроническое прогрессирующее течение болезни, характеризующееся резистентностью к существующим методам лечения. Последнее обстоятельство обусловлено сложным патогенезом заболевания, которое по современным представлениям относится к разряду аутоиммунных. В результате воздействия определенных клонов Т-лимфоцитов и антител, в том числе аутоантител, к орбитальным антигенам (иммуноглобулинов G и М) возникает отек и увеличивается объем экстраокулярных мышц и ретробульбарной жировой клетчатки, клинически проявляющееся отечностью и гиперемией век, конъюнктивы, слезного мясца. Увеличенное выстояния глаз из орбиты (экзофтальм) нередко сопровождается диплопией, с возможным снижением остроты зрения, появлением ограничения подвижности глазных яблок, нарушением венозного оттока, что расценивается, как активная стадия заболевания, на которой показано незамедлительное вмешательство офтальмолога.

Для лечения эндокринной офтальмопатии используют различные медикаментозные и немедикаментозные методы: прием глюкокортикоидов перорально, введение их парентерально и ретробульбарно, а также прием цитостатиков, нестероидных противовоспалительных средств, лучевую терапию области орбит. Наиболее эффективной считается глюкокортикоидная и лучевая терапия.

Однако перечисленные способы лечения имеют многочисленные противопоказания, могут обусловить различные побочные эффекты и осложнения. Так, назначение глюкокортикоидов в виде пульстерапии, под которой подразумевают внутривенное введение больших доз метилпреднизолона по убывающей схеме, до 6,0-8,0 г/курс может привести к нарушению функции печени, спровоцировать артериальную гипертензию, язву желудка и 12-перстной кишки, сахарный диабет, остеопороз, инфекции мочевыводящих путей, глаукому.

Ретробульбарное введение глюкокортикоидов может привести также к повреждению самого глазного яблока, фиброзным изменениям экстраокулярных мышц.

Лучевая терапия мягких тканей орбит, в свою очередь, не лишена недостатков из-за ограниченного доступа данной методики для пациентов, риска возникновения катаракты.

Известен способ лечения эндокринной офтальмопатии, включающий иммунокоррекцию, при этом в качестве иммунокорректора используют Вобэнзим по 7 таблеток 3 раза в день 2 недели, затем по 5 таблеток 3 раза в день 1 месяц с добавлением внутримышечного введения триамцинолона по 40 мг через день. Также на фоне указанной терапии добавляют инсталляции препаратов: 0,1% раствора индоколлира по 1 капле 3 раза в день в сочетании с глазным увлажняющим гелем видисик по 1 капле 2 раза в день (патент RU 2314101 С1, опубл. 10.01.2008)

Недостатками известного способа являются применение достаточно большого количества таблеток (от 21 до 15 таблеток в сутки на протяжении месяца, а то и больше), что не редко сопровождается кожными высыпаниями, диспепсией.

Известен способ лечения эндокринной офтальмопатии, включающий внутривенное капельное введение 25 мл иммуноглобулина, разведенного в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 30-40 капель в минуту ежедневно в течение 5 дней. В последующем аналогичный курс лечения повторяют дважды с трехнедельным интервалом (патент RU 2129849 С1, опубл. 10.05.1999).

Недостатком данного способа является высокий процент аллергических реакций на препараты крови, ограничение назначения данного способа пациентам с сопутствующей почечной, сердечной недостаточности, сахарном диабете.

Известен способ лечения эндокринной офтальмопатии, при котором проводят стероидную терапию, а по ее окончании продолжают лечение в виде ретробульбарного введения 10% стерильного раствора плацентарного альбумина в дозе 1,5-3,0 мл 1-2 раза в неделю, курс лечения 15-20 инъекций (Патент RU 2213545 С1, опубл. 10.10.2003).

Недостатком данного способа является его травматичность, так как пациентам предусматривается проведение 15-20 ретробульбарных инъекций, что само по себе может вызвать дополнительную травматизацию мягких тканей орбиты, вплоть до ретробульбарной гематомы или перфорации глазного яблока.

Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом, является способ лечения злокачественного экзофтальма при тиреотоксикозе, заключающийся в том, что поочередно вводят инъекционную иглу через конъюнктиву, проводят ее между конъюнктивой и склерой по ходу каждой из четырех прямых мышц глаза: верхней прямой, нижней прямой, внутренней прямой и наружной прямой, и осуществляют введение в область их брюшка суспензии гидрокортизона ацетата с лидокаином гидрохлоридом по 0,3 мл на каждую мышцу, по 1-2 процедуры с интервалом 7 дней. Данный способ, по мнению авторов изобретения, вызывает длительное противовоспалительное, противоотечное и склерозирующее действие на каждую мышцу (Патент RU 2294745, опубл. 01.06.2007).

Недостатками данного способа являются недостаточная эффективность, трудоемкость самой процедуры, риск повреждения наружной капсулы глазного яблока в момент инъекции, при попытке выделения брюшка экстраокулярной мышцы, отсутствии непосредственного воздействия на другие мягкие ткани орбиты, вовлеченные в асептическое воспаление и отек (косые мышцы, ретробульбарная клетчатка, слезная железа).

Задачей изобретения является уменьшение трудоемкости и снижение риска повреждения глаза и мягких тканей орбиты при локальном воздействии на них лекарственными препаратами и возможности назначения лечения ЭОП в амбулаторных условиях, с более выраженным и продолжительным эффектом без склерозирования ЭОМ.

Технический результат: повышение эффективности способа, уменьшение его трудоемкости и снижение риска побочных осложнений.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

Пациентам с активной стадией ЭОП (отек и гиперемия век, конъюнктивы и слезного мясца при имеющемся экзофтальме) проводят лимфотропную терапию путем выполнения крылонебных блокад (КБН) курсом 6-8 процедур, ежедневно, чередуя правую и левую орбиты, по 3-4 инъекции на каждую сторону, с использованием лекарственной смеси, содержащей, в мг: лидокаин - 20-40 мг, гемаза 3000-5000 ЕД, дексазон - 4-8 мг, ксефокам - 4-8 мг, даларгин - 1-2 мг.

При этом в качестве лекарственной смеси используют оптимально подобранный состав, включающий:

дексазон, относящийся к классу глюкокортикостероидов, который нарушает способность макрофагов к фагоцитозу и к образованию интерлейкина-1, способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления, подавляет образование антител, уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина, подавляет активность фибробластов и образование коллагена в мягких тканях орбиты;

синтетический гексапептид даларгин, подавляющий протеолиз;

фермент гемаза, препятствующий фиброзному перерождению мягких тканей орбиты;

ксефокам, обладающий сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, угнетение активности изоферментов циклооксигеназы, угнетение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов. Маннитол, входящий в состав препарата ксефокам, как осмотический диуретик, вызывает перемещение избыточной жидкости из тканей глазного яблока, орбиты, что позволяет повысить эффективность лечения и снизить отек мягких тканей орбиты у больных с ЭОП за счет широкого спектра противовоспалительного, репаративного, противоотечного и метаболического действия предлагаемой смеси по сравнению с прототипом.

Лимфотропная терапия обеспечивает высокую регионарную экспозицию и концентрацию лекарственных препаратов, минимальную медикаментозную нагрузку на организм, улучшение микроциркуляции, лимфоциркуляции, лимфодренажа и венозного оттока региона орбиты, предотвращая возможную травму самого глазного яблока и мягких тканей орбиты в момент инъекции.

Лекарственную смесь перед применением разводят в 2-5 мл лидокаина или физраствора (0,9% NaCl). Крылонебные блокады осуществляют следующим образом: в асептических условиях непосредственно под скуловой дугой на середине расстояния между козелком уха и краем орбиты производят вкол иглы. Затем меняют угол направления иглы на 30 градусов, иглу продвигают мимо крыловидных отростков основной кости на глубину 4-4,5 см, попадая в крылонебную ямку, вводят лекарственную смесь в лимфатический регион орбиты.

Способ поясняется следующими примерами конкретного выполнения.

Пациентка Ш., 31 лет, обратилась с жалобами на отек век, конъюнктивы, увеличенное выстояние глаз с преходящим двоением при взгляде двумя глазами, чувством распирания за глазными яблоками.

При осмотре обращает на себя внимание гиперемия век, с умеренной отечностью век и конъюнктивы, слезного мясца, без наличия отделяемого. Имеется ограничение приведения обоих глаз.

Дискомфорт появился около 6-ти месяцев назад. Год назад был выставлен диагноз диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз и эндокринологом назначено лечение тирозолом. В настоящее время - медикаментозный эутиреоз на фоне терапии: тирозол 10 мг с л-тироксином 50 мг, по схеме «блокируй-замещай».

Функциональные данные до лечения:

Экзофтальмометрия OD/OS=21.0 мм/21.5 мм

При ультразвуковом исследовании отмечается умеренное утолщение с обеих сторон внутренних и нижних экстраокулярных мышц (5,0-5,1 мм, соответственно), с нечеткими контурами, что соответствует также отечной стадии эндокринной офтальмопатии, умеренный отек ретробульбарной клетчатки.

Выставлен диагноз: эндокринная офтальмопатия, отечная форма, смешанная форма, активная стадия, средней степени тяжести обоих глаз.

Назначен курс крылонебных блокад поочередно по 3 КНБ с каждой стороны (общее количество - 6) с использованием лекарственной смеси, содержащей: лидокаин - 20 мг, гемаза 3000 ЕД, дексазон - 4 мг, ксефокам - 4 мг, даларгин - 1 мг, 2 мл 0,9% NaCl.

Функциональные данные после лечения:

ВГД OD/OS=17.0 мм рт.ст./ 18.0 мм рт.ст.

Экзофтальмометрия по Гертелю OD/OS=19,0 мм /19,0 мм

По окончании курса терапии у пациентки улучшилось состояние век, исчезло чувство давления и распирания за глазами, значительно уменьшился отек и гиперемия конъюнктивы, слезного мясца, повысилась острота зрения на правый глаз, умеренно снизилось внутриглазное давление (ВГД) с обеих сторон и появилась четкость экстраокулярных мышц (ЭОМ) на контрольном ультразвуковом исследовании, с уменьшением выстояния глаз при экзофтальмометрии на 2,0/2,5 мм соответственно.

Пациентка К, 44 года, обратилась с эндокринной офтальмопатией обоих глаз, активной стадией, отечной формой, средней степени тяжести, на фоне аутоиммунного тиреоидита (АИТ), первичного гипотиреоза. Диагноз АИТ выставлен эндокринологом около 10-ти лет назад, назначен эутирокс 100 мг, в настоящее время ТТГ в норме.

Функциональные данные до лечения:

Экзофтальмометрия по Гертелю OD/OS=22.0 мм /23.0 мм

При ультразвуковом исследовании отмечается умеренное утолщение с обеих сторон наружных, верхних, внутренних и нижних экстраокулярных мышц правого глаза (4.8 мм; 4,7 мм; 5.0 мм; 5.2 мм) и левого глаза (4.7 мм; 4.5 мм; 4.9 мм; 5.0 мм) с нечеткими контурами, с умеренной отечностью ретробульбарной клетчатки, что соответствует также отечной стадии эндокринной офтальмопатии, смешанной формы.

Назначен курс крылонебных блокад с противоотечной, лимфостимулирующей целью, по 4 КНБ с каждой стороны (общее количество - 8), ежедневно, чередуя правую и левую орбиты, с использованием лекарственной смеси, содержащей: лидокаин - 40 мг, гемазу 5000 ЕД, дексазон - 8 мг, ксефокам - 8 мг, даларгин - 2 мг, 5 мл 0,9% NaCl.

Функциональные данные после лечения:

ВГД O/S=19.0 мм рт.ст./ 19.0 мм рт.ст.

Экзофтальмометрия по Гертелю OD/OS=19.0 мм /20.0 мм.

По окончании курса терапии у пациентки отек век уменьшился, как и чувство давления, распирания за глазными яблоками, внутриглазное давление снизилось на 3,0 мм рт.ст./2,0 мм рт.ст. Размытость контура ЭОМ на контрольном УЗИ поменялась на четкие границы, с меньшими цифрами выстояния глаз при экзофтальмометрии на 3.0/3.0 мм соответственно.

Использование предлагаемого способа лечения эндокринной офтальмопатии позволит значительно уменьшить отек мягких тканей орбиты, со значительным уменьшением экзофтальма, подтвержденным данными контрольного ультразвукового исследования, с улучшением венозного и лимфоотока, с предотвращением возникновения сопутствующей экзофтальму патологии зрительного нерва и роговицы.

Эффективность лучевой терапии эндокринной офтальмопатии

Указывают на положительные результаты, достигающие 65-68%, отмечая при этом уменьшение отеков периорбитальных тканей, улучшение зрительных функций. Сохраняющийся экзофтальм и ограничение объема движений экстраокулярных мышц снижают результативность лучевой терапии. Наряду с этим существует мнение об ограниченных возможностях лучевой терапии эндокринной офтальмопатии.

Более поздние исследования, отвергающие результативность лучевой терапии при эндокринной офтальмопатии, были подвергнуты критике, и не без основания. Для получения быстрого и более стойкого эффекта рекомендуют до облучения провести медикаментозную подготовку (метилпреднизолон в дозе 1000 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 3 нед.), после чего проводят лучевую терапию с суммарной очаговой дозой 24 Гр.

Тем не менее исследователи, с успехом пользующиеся лучевой терапией при эндокринной офтальмопатии, отмечают улучшение зрительных функций при оптической нейропатии в начальной стадии ее активного развития. В меньшей степени уменьшается экзофтальм и увеличивается подвижность глаза. Только у 16% больных облучение предотвращает последующие хирургические вмешательства.

Наряду с этим есть сведения, подтверждающие, что 75 % больных после лучевой терапии нуждаются в хирургической коррекции косоглазия.
Две клинические формы эндокринной офтальмопатии (отечный экзофтальм и эндокринная миопатия) проходят несколько стадий развития: клеточная инфильтрация (имбибиция тканей лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками, повышенное накопление гликозаминогликанов) и фиброз (склероз) тканей, который может быть как в начале своею проявления, так и закончившимся.

Естественно, что по мере замещения отечных инфильтрированных тканей орбиты (экстраокулярных мышц и орбитальной клетчатки) фиброзной тканью эффективность любого лечения, в т. ч. и лучевого, уменьшается. Однако ни один специалист не может сегодня уверенно заявить, как долго длится та или иная стадия.

В процессе наблюдения за 126 больными эндокринной офтальмопатией («злокачественный экзофтальм», по терминологии того времени) с давностью заболевания не более 14 мес, получавшими наружное облучение орбит, хороший эффект в виде исчезновения отека периорбитальных тканей, хемоза, значительного уменьшения экзофтальма и увеличения объема движений глаза мы отмечали в 65% случаев (82 больных).

Субъективное улучшение в виде уменьшения чувства напряжения в орбите, исчезновения ощущения инородного тела имело место в 17 (13,5%) случаях. Отсутствовал результат у 21,4% больных с длительностью заболевания 24-42 мес. Эти больные были подвергнуты впоследствии хирургическому лечению, что позволило объяснить причину неэффективности лучевой терапии. При гистологическом исследовании биоптатов из мышечной и жировой ткани в подавляющем большинстве случаев выявлен фиброз тканей. Разумеется, в таких условиях никакая противовоспалительная терапия, включая и лучевую, не даст терапевтического эффекта.

Обнаруженные изменения в сочетании с положительными клиническими результатами позволяют рекомендовать лучевую терапию как самостоятельный метод или в комплексе с глюкокортикоидной терапией у больных отечным экзофтальмом, имеющих анамнез до 3 лет. Правда, эффективность лечения каждого больного будет зависеть от степени выраженности клинических симптомов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Эндокринная офтальмопатия

Эндокринная офтальмопатия - аутоиммунное воспалительное заболевание орбиты, связанное с патологией щитовидной железы, в ряде случаев представляющее угрозу для зрения.

Эндокринная офтальмопатия может проявляться до возникновения заболевания щитовидной железы, сопутствовать ему или возникать несколько лет спустя.

При аутоиммунных заболеваниях иммунная система «атакует» собственный орган. Клетки иммунной системы начинают вырабатывать особые белки – антитела, которые непосредственно связываются с клетками щитовидной железы и заставляют ее вырабатывать большое количество гормонов. По неизвестным на сегодняшний день причинам эти антитела взаимодействуют с тканями орбиты (жировой и мышечной). Это приводит к развитию в орбите воспаления.

Выделяют активную и неактивную фазу эндокринной офтальмопатии. В активной фазе отмечаются отеки век, расширение глазных щелей, дискомфорт в области глаз, чувство давления и болезненности за глазом и при движении глазами, выстояние глазных яблок вперед, покраснение и слезотечение.

К сожалению, при начальных проявлениях эндокринной офтальмопатии, очень часто диагноз ставиться неправильно. Назначаются антибактериальные и противовоспалительные капли, но симптомы только нарастают. Длительное и, увы, неэффективное лечение приводит к тому, что пациенты обращаются к специалистам, когда болезнь уже в полном разгаре.

Постепенно заболевание переходит в неактивную фазу, когда стихают воспалительные изменения. В тканях орбиты образуется фиброз (рубцовая ткань). Глазное яблоко оказывается, как бы «зацементировано» и имеющиеся косметические и функциональные изменения уже не могут быть исправлены консервативно.

В тяжелых случаях эндокринной офтальмопатии, при отсутствии лечения или неправильно выбранной тактике, развиваются осложнения: оптическая нейропатия – повреждение зрительного нерва, связанное с его сдавлением, натяжением и нарушением кровообращения, что может привести к слепоте; и кератопатия - повреждение роговой оболочки глаза, развивающееся вследствие несмыкания век, нарушения ее иннервации, снижения чувствительности, с последующим присоединением инфекции и риском развития ее перфорации, что может приводить к потере глаза, как органа.

В основе эффективной борьбы с эндокринной офтальмопатией лежит тесное взаимодействие врачей нескольких специальностей – офтальмологов, эндокринологов, терапевтов. Комплексный (междисциплинарный) подход к проблеме ЭОП широко внедряется в большинстве стран мира. К сожалению, в нашем городе нет специализированных центров, где к лечению этого заболевания подходили бы комплексно.
В нашей клинике, в рамках специализированной программы проводится лабораторная и инструментальная диагностика (гормональные и иммунологические анализы крови, УЗИ щитовидной железы, оценка орбитального статуса, экзофтальмометрия, периметрия, компьютерная томография орбит). При необходимости организуются консультации дополнительных специалистов. На основании результатов обследования офтальмологом и эндокринологом совместно определяется оптимальная тактика лечения.

Какие же методы лечения эндокринной офтальмопатии существуют сегодня?

Правильно и своевременно выполняемое лечение тиреотоксикоза/гипотиреоза
Гормональная терапия глюкокортикоидами
Лучевая терапия
Хирургическое лечение (декомпрессия орбиты, операции на глазодвигательных мышцах, блефаропластика). Проводится, чаще всего, в неактивную стадию заболевания, при длительной стабилизации уровня гормонов щитовидной железы.

В активной стадии наиболее эффективным способом лечения является гормональная терапия. Результат от использования глюкокортикоидов наступает вследствие подавления иммунной системы, уменьшения воспаления и отека, замедления образования рубцовой ткани.

Существуют разные методы введения глюкокортикоидов:

Пара- и ретробульбарные инъекции, таблетированные формы и пульс-терапия.

В большинстве развитых стран не используют парабульбарные и ретробульбарные инъекции (когда лекарство вводят в орбиту с помощью иглы через нижнее веко). Потому, что количество вводимого таким образом препарата, бывает недостаточным для подавления "сбоев» в работе иммунной системы. Кроме того, существует риск образования кровоизлияний за глазом, приводящих к дополнительному сдавливанию зрительного нерва. Такое лечение может приводить к более тяжелым формам эндокринной офтальмопатии.

По международным стандартам самым эффективным и безопасным методом введения стероидных гормонов является пульс-терапия глюкокортикоидами.

Суть лечения заключается в одномоментном внутривенном введении больших доз препарата, которые оказывают иммуносупрессивное (подавляющее неправильную иммунную реакцию), противовоспалительное и противоотечное действие. Частота введения и дозы глюкокортикоидов при проведении пульс-терапии зависят от степени тяжести эндокринной офтальмопатии, возраста пациента, наличия или отсутствия сопутствующих хронических заболеваний. Схемы пульс-терапии могут отличаться, в зависимости от клинической ситуации и подбираются строго индивидуально.

В нашей клинике проводится пульс-терапия в соответствии с международными требованиями и национальными рекомендациями по ведению таких больных. Лечение может выполняться амбулаторно, без госпитализации. Во время курса за состоянием пациента наблюдают опытные терапевты.

Комплексное обследование пациента с эндокринной офтальмопатией в нашей клинике может быть выполнено в течение 1-2 дней. В ряде случаев, при назначении пульс-терапии глюкокортикоидами может потребоваться проведение гастроскопии с последующей консультацией гастроэнтеролога, консультация кардиолога с проведением дополнительной диагностики, а также оценка риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

Радиойодтерапия болезни Грейвса как фактор риска эндокринной офтальмопатии

Еще в 1973 и 1976 гг. R. Wasnich и R. Jackson описали 2 случая эндокринной офтальмопатии (ЭО), возникшей после наружного облучения передней поверхности шеи по поводу опухоли (лимфомы Ходжкина). Дальнейшие наблюдения показали, что лечение болезни Грейвса (БГ) радиоактивным йодом ( 131 I) способно ухудшать течение ЭО. Так, L. De Groot и соавт., наблюдая за 264 пациентами после облучения 131 I по поводу БГ, обнаружили прогрессирование ЭО у 4% больных после 1-го курса терапии и у 12% — после последующих сеансов.

L. Bartalena и соавт. констатировали появление или значительное прогрессирование ЭО у 15% из 150 больных, леченных 131 I. В то же время на фоне терапии глюкокортикоидами (ГК) ухудшение течения ЭО отмечалось только у 10% больных. В других исследованиях показано, что прогрессирование ЭО после лечения 131 I без назначения ГК наблюдалось в 18—30% случаев. Наряду с этим существует мнение, что 131 I не влияет на частоту появления клинических симптомов в орбите, и к прогрессированию глазных симптомов приводит не облучение, а гипотиреоз, возникший после него. Связь между лечением и появлением или прогрессированием ЭО не ясна. Тем не менее имеются данные о неблагоприятном воздействии повышенного уровня антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови после обучения 131 I на течение ЭО.

Настоящий обзор посвящен обзору представленной проблемы.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Радиотерапия

Радиотерапия — использование с лечебной целью излучений естественных и искусственных радиоактивных веществ. Вскоре после открытия радиоактивности было обнаружено ее биологическое действие, а в 1901 г. французские врачи Е. Benie и A. Danlo применили излучение с лечебной целью. В зависимости от локализации болезненного процесса и его характера для лечебных воздействий используют а-, р- и у-излучение. у-Излучение характеризуется малой проникающей способностью и высокой относительной биологической эффективностью, используется в лучевой терапии. р-Излу- чение представляет собой поток электронов или позитронов, обладающих ионизирующими свойствами, используется в радиоизотопной диагностике и лучевой терапии. у-Излучение так же, как и рентгеновское, является электромагнитным излучением, но возникает при распаде радиоактивных изотопов, обычно “Со, l 37 Cs или 226 Ra [4]. Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество разнообразных нарушений ее структуры. Это ведет к дефектам восстановительных функций клетки и, в конце концов, к ее гибели. Во всех случаях применения лучевой терапии в медицине радиационное воздействие направлено на повреждение опухоли или избыточной массы ткани при сохранении окружающих здоровых тканей [6].

Несмотря на более чем полувековой опыт применения 13 Ч, не существует общепринятого алгоритма определения эффективной дозы |3| 1 [36]. Проведены многочисленные исследования по определению оптимальной дозы изотопа с целью предупреждения развития перманентного гипотиреоза. При этом использовали различные режимы: низкие дозы (80 МБк), фиксированные дозы (185, 370 и 555 МБк) [35] и дозы, рассчитанные на основе размера щитовидной железы (ЩЖ) и уровня захвата 13| 1 [44, 61]. Использование дозы радиоизотопа, пропорциональной размеру ЩЖ, теоретически повышает вероятность излечения. Кроме того, измерение уровня захвата изотопа тканями ЩЖ позволяет выявлять пациентов с максимальным и минимальным захватом |3| 1, что помогает предсказать неудачный исход терапии 13 'I [47]. Несмотря на преимущество индивидуально рассчитанных доз, увеличения частоты излечения по сравнению с фиксированными дозами не наблюдалось [44]. Более того, не существует четких доказательств преимущества индивидуально рассчитанных доз над режимом фиксированных доз в развитии постлучевого гипотиреоза, ценой меньшей лучевой нагрузки [65], поэтому многие центры используют фиксированную дозу [41]. Согласно заключению A. Es- fahani и соавт. [30], фиксированная доза 370 МБк оптимальна относительно стоимости лечения, его продолжительности и частоты посещения пациентом клиники (психологический фактор). У пациентов моложе 20 лет, имеющих зоб большого размера, высокий исходный уровень тироксина, и увеличенное время захвата йода, а также у больных, получавших тиреостатики, отмечается более низкий процент успешной терапии, поэтому Е. Alexander и Р. Larsen [8] считают, что фиксированная доза для лечения таких больных должна быть больше или равна 402 МБк, однако и при такой дозе результат неуспешного лечения составляет 5—10%.

Введенный в организм 13| 1 избирательно поглощается ЩЖ. Это свойство используется при лечении БГ и дифференцированного рака ЩЖ. Разрушающее действие 131 I на ткань ЩЖ оказывают 0- частицы, которые обладают небольшой длиной пробега в тканях (90% энергии распада 0-частиц в тиреоидной ткани поглощается в пределах 1 — 2 мм). у-Кванты, испускаемые 13| 1, не оказывают заметного биологического действия (из-за своей высокой проникающей способности), но позволяют следить за местопребыванием и количеством 131 I в организме [3].

Целью лечения БГ [2] является достижение эутиреоидного или гипотиреоидного состояния путем разрушения ткани ЩЖ. Несмотря на то что метод является высокоэффективным, A. Allahaba- dia и соавт. [9] показали, что невозможно рассчитать индивидуально дозу, позволяющую достичь эутиреоидного состояния.

Течение ЭО после радиойодтерапии

Данные о воздействии 13| 1 на течение ЭО противоречивы. В ряде исследований показано, что |3, 1 не влияет на прогрессирование заболевания [37], однако результаты других работ противоречат таким заключениям [17, 59]. Следует отметить, что большинство проведенных исследований были ретроспективными и нерандомизированными, с недостаточным контролем. Кроме того, в них использовались разные методы оценки патологии органа зрения [17].

Результаты рандомизированных исследований более однородны: прогрессирование ЭО наблюдается в 15—37% случаев [17]. В исследованиях L. Bartalena и соавт. [12] прогрессирование ЭО отмечено у 35% больных, получавших 13| 1, и отсутствовало у пациентов, получавших помимо 131 I терапию ГК. Более того, в группе больных, получавших ГК, было выявлено улучшение состояния органа зрения. Более крупное исследование, проведенное L. Tallstedt и соавт. [62], показало, что частота прогрессирования ЭО выше после лечения |3| 1 (33%), чем после тиреоидэктомии (16%) и терапии тиреостатиками (10%).

М. Gupta и соавт. [38] исследовали влияние |3| 1 на изменение объема экстраокулярных мышц с помощью магнитно-резонансной томографии орбит и экзофтальмометрии по Гертелю. Результаты исследования показали, что 131 I не повышает риск возникновения или развития ЭО.

Патогенез '^-ассоциированной офтальмопатии

Предполагается, что прогрессирование ЭО после лечения |31 1 связано с выбросом антигенов из поврежденной радиацией ткани ЩЖ с последующей активацией аутоиммунных реакций, направленных против идентичных антигенных детерминант ЩЖ и орбиты [12]. Терапия |3| 1 приводит к выбросу компонентов тиреопероксидазы в кровяное русло [55] и сопровождается повышением активности антител к рецептору ТТГ [32]. Кроме того, после курса 131 I отмечается активация Т-лимфоцитов крови [64] и усиленная продукция тиреоидных антител в течение последующих 2 лет [7].

Несмотря на то что однократное введение |3 Ч, возможно, связано с риском ухудшения течения ЭО, повторное введение 131 I в организм пациента, по некоторым данным, способно оказать на него положительное влияние за счет снижения уровня антигенов ткани ЩЖ и удаления интратиреоидных активированных Т-лимфоцитов [19].

Рекомендации по проведению радиойодтерапии, принятые Европейской группой врачей по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) 2007

По объединенным данным EUGOGO, после терапии |31 1 примерно у 15% пациентов ЭО прогрессирует [15], что предполагает наличие факторов риска, этому способствующих.

Прогрессирование ЭО было отмечено в 23% случаев у курильщиков и только в 6% случаев — у некурящих пациентов [16].

Другим фактором риска является тяжесть тиреотоксикоза до начала лечения, так как ЭО выражена у лиц с более высокой концентрацией тиреоидных гормонов.

Высокий уровень трийодтиронина [62], антител к рецептору ТТГ [28, 50] также повышает риск прогрессирования ЭО после терапии 131 I.

Кроме того, прогрессирование ЭО чаще наблюдается у больных с несвоевременной компенсацией гипотиреоза.

Раннее назначение пациенту левотироксина, не позднее чем через 2 нед после 131 I (при условии его назначения в достаточной активности), снижает частоту ухудшения или возникновения ЭО [63].
Пациентам при среднетяжелом течении БГ рекомендуется проведение терапии 131 I на фоне ГК (преднизолон в таблетках в дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела в течение 1 мес с постепенным снижением дозы в течение 3 мес до полной отмены).

Необходимость назначения больным с минимальными проявлениями ЭО (компенсированная ЭО, отсутствие ухудшения в предшествующие 2—3 мес, отсутствие хемоза) обсуждается.

Р. Perros и соавт. [58] считают, что 13| 1 не вызывает прогрессирования ЭО в этой группе пациентов, если у них не допускается развитие гипотиреоза. По мнению авторов, таким больным не показана превентивная терапия ГК, но необходимо предупреждение гипотиреоза.

Противоположного мнения придерживаются В. Dederichs и соавт. [25], которые полагают, что ГК в малых дозах показаны даже при отсутствии симптомов ЭО на начало проведения терапии 131 I.

У больных с тяжелой ЭО лечение 131 I следует осуществлять после введения высоких доз ГК и/ или радиотерапии орбит, или хирургической декомпрессии орбит [14].

Факторы риска развития ЭО

Курение. У пациентов с БГ серьезным фактором риска для развития ЭО является курение [69].

Согласно данным метаанализа, проведенного Р. Vestergaard [69], курильщики с БГ подвержены развитию ЭО в 4 раза чаще некурящих.

Риск развития ЭО прямо пропорционален количеству выкуриваемых сигарет, причем при отказе от курения риск снижается [21]. Кроме того, показано, что курение повышает риск прогрессирования ЭО после лечения 131 I [15].
Во многих работах отмечены больший процент курящих среди больных со всеми аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и увеличение его среди больных ЭО [17, 27, 48].
Тем не менее связь между количеством выкуриваемых сигарет и тяжестью ЭО остается спорной. Наряду с отсутствием данных о влиянии числа выкуриваемых сигарет на течение заболевания [15], имеются свидетельства об утяжелении ЭО при курении [43]. Также отмечено, что курение влияет на эффективность как лечения БГ 131 I, так и лучевой терапии орбиты и терапии ГК [37].
Прекращение курения — обязательное условие перед началом лечения тиреотоксикоза и ЭО, особенно для женщин [13, 69].

Механизм действия табачного дыма на течение ЭО не ясен, но есть основание предполагать, что курение ассоциировано с повышением уровня тиреоглобулина [57] и развитием гипоксии в тканях, в том числе и орбитальных, что индуцирует дополнительное освобождение цитокинов [15]. R. Utiger [67] полагает, что табачный дым влияет на структуру рецептора ТТГ, делая его более иммуногенным у курящих.

Пол. Согласно данным G. Bartley и соавт. [18], женщины болеют ЭО в 5 раз чаще мужчин, но это, видимо, лишь отражает тот факт, что женщины более подвержены БГ. Мужчины в возрасте старше 60 лет имеют более тяжелые формы заболевания [54].

Беременность. У беременных, особенно во II и III триместрах, даже в период ремиссии тиреотоксикоза меняется уровень цитокинов ТЫ- и Th2- профиля [45], что, по некоторым данным, повышает вероятность возникновения ЭО. Симптомы ЭО могут появляться и в III триместре [1].

Использование тиреостатиков при проведении радиойодтерапии

В мировой клинической практике накоплен большой опыт назначения антитиреоидных средств до или после проведения терапии 131 I. Однако отсутствует единое мнение относительно влияния тиреостатиков на исход лечения |3| 1 и продолжительность достигнутого эффекта. В некоторой степени это связано с ретроспективной оценкой, неоднородностью выборки пациентов и вероятностью того, что антитиреоидная терапия проводилась лишь пациентам с более тяжелым тиреотоксикозом, разными режимами применения 131 I и отсутствием исследования уровня тиреоидных гормонов и ТТГ до лечения. Последнее важно, поскольку передозировка тиреостатиков влияет на кинетику йода с потенциальным риском снижения эффективной дозы 13| 1, удерживаемой в ткани ЩЖ

У пожилых пациентов с тяжелым тиреотоксикозом общепринятым является достижение эутиреоидного состояния до терапии 131 I с целью предупреждения обострения тиреотоксикоза из-за возможного выхода большого количества тиреоидных гормонов в кровь из разрушенной ткани ЩЖ [23]. Однако в литературе приведены данные о том, что уровень тиреоидных гормонов не повышается после лечения 131 I без применения тиреостатиков

Антитиреоидная терапия, которую заканчивают незадолго до введения 131 I, не предупреждает транзиторного увеличения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови, однако такое повышение клинически практически не проявляется, если добиться нормального уровня этих гормонов до отмены тиреостатиков [20]. В исследованиях R. Mole и соавт. [53] и A. Forssberg [34] было показано, что антитиреоидные препараты из группы тиомочевины так же, как и другие вещества, содержащие сульфгидрильные (-SH) группы, являются радиопротекторами, снижая летальность у подвергшихся радиации лабораторных животных и бактерий. Ра- диопротективным эффектом пропилтиоурацила можно объяснить значительное (28,6%) снижение эффективности 131 I у пациентов, которые принимали препарат за 7 дней до введения |3 Ч, по сравнению с больными, не получавшими антитиреоидные препараты (только в 75,5% случаев) [24]. В другом исследовании было показано, что наибольший процент низкой эффективности 131 I был у пациентов, продолжавших прием антитиреоидных препаратов во время лечения 131 I [29]. В более поздних исследованиях установлено, что радиопротектив- ный эффект пропилтиоурацила сохраняется в течение 7—55 дней после окончания приема антитиреоидных препаратов [66].

Очевидно, что пропилтиоурацил приводит к относительной резистентности тканей ЩЖ к |31 1. В случае, если прием пропилтиоурацила не был прекращен как минимум за 2 нед до начала терапии 131 I, следует применять большие дозы изотопа с целью преодоления радиорезистентности.

Введение |3| 1 больным с БГ ассоциировано с транзиторным повышением уровня антител к рецепторам ТТГ [22, 54]. В литературе обсуждается возможный иммуносупрессивный эффект антитиреоидных препаратов на продукцию антител к рецепторам ТТГ [22, 71]. Некоторые исследования показали что метимазол влияет на продукцию антител к рецепторам ТТГ, снижая их концентрацию [50].

ATdrade и соавт. [10] установили, что снижение базального уровня антител, вызванное метима- золом до начала терапии 131 I, снижает 13| 1-индуци- рованное повышение уровня антител. Клиническое значение увеличения уровня антител после применения |31 1 остается невыясненным. L. Chio- vato и соавт. [22] предположили, что повышение уровня антител после терапии 131 I вызвано высвобождением молекул рецепторов ТТГ из разрушенных фолликулярных клеток. Поскольку рецепторы к ТТГ являются мембранными белками, 131 I-инду- цированное повышение уровня антител к ним является маркером разрушения клеток и, возможно, благоприятным прогностическим фактором при лечении 131 I. A. Kung и соавт. [50] исследовали влияние введения метимазола до 131 I на прогрессирование ЭО. Согласно их данным, несмотря на то что метимазол предупреждает повышение уровня антител после |3| 1, это не влияет на течение ЭО.

Исследования о влиянии на исход лечения антитиреоидными средствами, проводимого после 131 I, менее многочисленны. Было показано, что высокий уровень свободного Т₄ через 1 мес после назначения 131 I и/или необходимость временного назначения пациенту тиреостатической терапии сопряжены с высоким риском рецидива тиреотоксикоза [5].

Заключение

Эндокринная офтальмопатия — ассоциированное с БГ самостоятельное аутоиммунное заболевание, которое значительно снижает качество жизни пациента и в тяжелых случаях ведет к потере зрения. Перспективным методом лечения БГ является терапия 131 I. Однако его использование ограничено в связи с мнением многих авторов о том, что 131 I способствует прогрессированию офтальмопатии. В данной статье проведен обзор имеющихся исследований о влиянии терапии 131 I на течение ЭО. Согласно обзору литературы, мнения авторов на проблему не совпадают, что, вероятно, вызвано разной методологией исследований, разными подходами к диагностике офтальмопатии, определению тяжести и активности процесса, отсутствием общепринятой классификации. В настоящее время основным методом лечения тиреотоксикоза при БГ большинство исследователей признают применение 131 I, однако с целью снижения возможного риска прогрессирования офтальмопатии или ее возникновения рекомендуют проводить терапию ГК.

Лечение эндокринной офтальмопатии: эффективность и безопасность различных режимов пульс-терапии метилпреднизолоном Виноградская Ольга Игоревна

Виноградская Ольга Игоревна. Лечение эндокринной офтальмопатии: эффективность и безопасность различных режимов пульс-терапии метилпреднизолоном: диссертация . кандидата медицинских наук: 14.01.02 / Виноградская Ольга Игоревна;[Место защиты: Эндокринологический научный центр Минздрава России - ФГБУ].- Москва, 2014.- 96 с.

Введение к работе

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – орбитопатия Грейвса – является

прогрессирующим заболеванием мягких тканей орбиты, в основе которого лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц и орбитальной клетчатки, развивающееся при болезни Грейвса (БГ) (Бровкина А. Ф., 2004). В большинстве случаев для эндокринной офтальмопатии характерно легкое течение и самопроизвольная ремиссия, однако, в 2-3% случаев развивается стойкое снижение зрения. Как правило, болезнь поражает лиц трудоспособного возраста (35-60 лет), значительно ухудшая качество жизни, что имеет не только медицинское, но и социальное значение.

Учитывая аутоиммунный генез ЭОП, при активной стадии заболевания применяют иммуносупрессивную терапию. Согласно рекомендациям Европейской Группы по изучению орбитопатии Грейвса, методом выбора при активной ЭОП средней тяжести или тяжелого течения является пульс-терапия глюкокортикоидами (ГК), которая оказывается эффективной в 70-88% случаев (Bartalena L. et al., 2008). Препаратом выбора является 6-метилпреднизолон, обладающий минимальной минералкортикоидной и мощной противовоспалительной активностью, и, в отличие от других ГК, сбалансированными геномными и негеномными эффектами. ГК оказываются эффективны в случае изменения мягких тканей глазницы, недавно развившихся изменений экстраокулярных мышц (ЭОМ) и оптической нейропатии, и в меньшей степени влияют на экзофтальм и диплопию (Krassas G. et al., 2005).

В странах Европы чаще всего под пульс-терапией подразумевается введение метилпреднизолона 1 раз в неделю в течение 4-6 недель (Marcocci C. et al., 2012). В России и странах СНГ более распространенной является пульс-терапия с введением ГК ежедневно в течение 3-5 дней. Однако, до сих пор, единой схемы пульс-терапии нет, также нет единых критериев оценки эффективности пульс-терапии, поэтому нельзя сказать, какой из режимов является наиболее эффективным. Одни авторы оценивают эффективность терапии, ориентируясь только на жалобы пациентов (Snchez-Ortiga R. et al., 2009). Другие - считают проводимую терапию эффективной в случае уменьшения экзофтальма или ширины глазной щели минимум на 2-3 мм, улучшения подвижности глазных яблок минимум на 8 0 , снижения активности по шкале CAS минимум на 2-3 балла, при этом в оценку эффективности также входит и улучшение качества жизни (Marcocci C. et al., 2001; Mourits M. et al., 1997).

При использовании иммуносупрессивной терапии большой проблемой остаются побочные эффекты глюкокортикоидов, такие как ятрогенный синдром Кушинга, прибавка массы тела, нарушение углеводного обмена, артериальная гипертензия, обострение или развитие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, депрессия, гепатит. Пульс-

Цель и задачи исследования

Целью работы является сравнительный анализ различных схем пульс-терапии метилпреднизолоном с позиции их эффективности и безопасности у пациентов с активной формой эндокринной офтальмопатии средней тяжести. Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

Провести проспективную (на протяжении 1 года) оценку динамики показателей активности и тяжести эндокринной офтальмопатии в группе пациентов, получивших пульс-терапию метилпреднизолоном ежедневно в течение 5 дней (кумулятивная доза 5 гр.), и в группе пациентов, получивших пульс-терапию метилпреднизолоном 1 раз в неделю на протяжении 5 недель (кумулятивная доза 5 гр.).

Сравнить показатели эффективности двух режимов пульс-терапии.

Оценить риск развития и тяжесть побочных эффектов двух режимов пульс-терапии.

Оценить стоимость двух режимов пульс-терапии, включая период госпитализации и последующего наблюдения в течение 1 года.

Предложить оптимальную схему пульс-терапии метилпреднизолоном при активной эндокринной офтальмопатии средней тяжести.

Научная новизна

Впервые проведено сравнение двух режимов пульс-терапии метилпреднизолоном с одинаковой кумулятивной дозой у пациентов с эндокринной офтальмопатией.

Проведена оценка эффективности двух режимов пульс-терапии как в раннем периоде после окончания лечения, так и в отдаленном.

Проведена оценка безопасности лечения ЭОП не только в период проведения пульс-терапии, но и после ее окончания.

Проведен фармакоэкономический анализ двух режимов пульс-терапии метилпреднизолоном.

Практическая значимость

1. Продемонстрирована одинаковая эффективность обоих режимов пульс-терапии
метилпреднизолоном.

2. Показано, что еженедельное введение метилпреднизолона является более безопасной
схемой терапии, чем ежедневное введение препарата.

Экономически более целесообразной является пульс-терапия метилпреднизолоном в еженедельном режиме в условиях амбулаторно-поликлинического звена.

На основании результатов проведенной работы было предложено уменьшить частоту использования в клинической практике ежедневной схемы пульс-терапии при ЭОП в пользу еженедельной.

Положения, выносимые на защиту

У пациентов с активной эндокринной офтальмопатией средней тяжести как ежедневное, так и еженедельное введение метилпреднизолона в равной степени уменьшает выраженность воспалительных изменений мягких тканей орбит, выраженность экзофтальма.

Как ежедневное введение метилпреднизолона, так и его еженедельное введение сопровождается снижением степени диплопии.

Лечение активной офтальмопатии средней тяжести ежедневным введение метилпреднизолона сопровождается большим числом рецидивов.

Пульс-терапия метилпреднизолоном в ежедневном режиме сопровождается большим числом побочных эффектов, в том числе тяжелыми.

Пульс-терапия в еженедельном режиме, проводимая в амбулаторно-поликлиническом звене, дешевле пульс-терапии ежедневного режима, проводимой в стационаре.

При активной ЭОП средней тяжести в качестве стартовой терапии показано еженедельное введение метилпреднизолона.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии ПМГМУ им. И. М. Сеченова 05.12.2013. Материалы диссертации

были представлены на научно-практических конференциях: международном симпозиуме по проблемам орбитопатии Грейвса (International symposium on Graves’ orbitopathy, Амстердам, Нидерланды ) в 2009 году, на конференции «Advances in ophthalmology» (Москва) в том же 2009 году, где была награждена за лучший постерный доклад и высокий уровень научных исследований; на V Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии-2010» в рамках IX съезда офтальмологов России (Москва) в 2010 году, 35-ом съезде Европейской Тиреоидологической Ассоциации (35 th Annual Meeting of The European Thyroid Association, Краков, Польша) в 2011 году, на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва) в 2012 году.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Внедрение в практику

Полученные результаты исследования внедрены в работу клиники эндокринологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Читайте также: