Фторхинолоны

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 21.12.2024

Нежелательные явления фторхинолонов

  • Однако все изменилось в 2008 году, когда US Food and Drug Administration (FDA) признало, что терапия фторхинолонами может сопровождаться разрытом сухожилий и необратимым повреждением нервов.
  • В 2016 году FDA рекомендовало ограничить применение фторхинолонов у больных острым синуситом, обострениями хронического бронхита и неосложнёнными инфекциями мочевых путей в связи с существованием так называемой «инвалидизации, ассоциирующейся с применением фторхинолонов» (развитие инвалидизирующих и потенциально необратимых явлений). При этом, эксперты FDA заявляли, что фторхинолоны ассоциированы с наибольшим числом случае инвалидизации, по сравнению с другими антибиотиками.

Механизм развития побочных эффектов

  • Исследователи, изучающие побочные эффекты фторхинолонов, отмечают, что препараты отрицательно воздействуют на митохондрии. В частности, они активируют оксидативный стресс, продукты которого подавляют функцию органелл. Любопытно, что повреждение человеческих митохондрий было продемонстрировано еще на ранних этапах разработки данных антибиотиков и подтверждено в последующем на примере повреждения ДНК митохондрий. Недавно группа ученых показала, что фторхинолоны могут изменять ДНК на эпигенетическом уровне.

На протяжении последних лет, исследователи проводят эксперименты по минимизации побочных эффектов фторхинолонов. В частности, изучаются антиоксиданты. Пока результаты не очень убедительны.

Учитывая высокую частоту побочных эффектов и не полностью понятный механизм повреждения клеток, фармакологические надзоры многих стран рекомендуют назначать фторхинолоны только при серьезных инфекциях.

Источник: Nature 2018; 555, 431-433.


Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Хинолоны/фторхинолоны

Выделяют 4 поколения хинолонов: нефторированные (I поколение) и фторированные (фторхинолоны) (II–IV поколения).

I поколение: налидиксовая кислота, пипемидовая кислота.

II поколение: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин.

III поколение: левофлоксацин, спарфлоксацин.

IV поколение: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Хинолоны I поколения активны преимущественно в отношении грамотрицательной флоры, применение налидиксовой кислоты ограничивается неосложненными инфекциями мочевыводящих путей (нижних отделов) и кишечными инфекциями (особенно шигеллез у детей).

Ципрофлоксацин действует на грамотрицательные и некоторые грамположительные микроорганизмы. Важное значение имеет активность в отношении в частности кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, кампилобактера, нейссерии, Р. aeruginosa. Среди грамположительной флоры наиболее чувствительны стафилококки (кроме MRSA). Активен в отношении легионелл и М. tuberculosis, умеренно активен в отношении пневмококков, энтерококков, хламидий. При лечении хламидийных инфекций наблюдают высокий уровень неудач, поэтому использовать рекомендуют только офлоксацин. Большинство анаэробов резистентно. Хорошо распределяется в организме, создает высокие внутриклеточные концентрации, выделяется преимущественно с мочой, Т1/2 — 3–4 ч. Применяют для лечения тяжелых системных инфекций (включая нозокомиальные), гонореи и туберкулеза (резервный препарат). Офлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности в отношении синегнойной палочки, но более активен в отношении пневмококков и хламидий. Обладает почти 100% биодоступностью при пероральном приеме. Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину по антибактериальной активности. Показания к применению: как у ципрофлоксацина (кроме туберкулеза), можно использовать при менингите. Норфлоксацин превосходит по активности налидиксовую кислоту, но уступает ципрофлоксацину. Применение ограничено инфекциями мочевыводящих путей (нижние отделы) и кишечными инфекциями. Ломефлоксацин имеет длительный Т1/2 (95–100 ч), не взаимодействует с метилксантинами и непрямыми антикоагулянтами, относительно часто вызывает фотосенсибилизацию. Применяют в комплексной терапии лекарственно-резистентного туберкулеза.

Левофлоксацин («респираторный» хинолон), моксифлоксацин и гатифлоксацин превосходят хинолоны II поколения по активности в отношении пневмококка (в т.ч. пенициллинорезистентные штаммы) и внутриклеточных патогенов (микоплазмы, хламидии). Спарфлоксацин по антимикробной активности сходен с левофлоксацином, однако ввиду неблагоприятного профиля безопасности в большинстве развитых стран не применяется. Моксифлоксацин активен в отношении неспорообразующих анаэробов, в т.ч. B. fragilis, уступает ципрофлоксацину по активности в отношении синегнойной палочки. Не обладает фототоксичностью, меньше других хинолонов влияет на длительность интервала QT. Гемифлоксацин близок к моксифлоксацину, но выраженнее действует на грамотрицательную флору и является самым активным среди фторхинолонов в отношении пневмококков.

Противопоказания к применению всех хинолонов — гиперчувствительность и беременность. Нефторированные хинолоны также противопоказаны при тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, тяжелом церебральном атеросклерозе; фторхинолоны — при кормлении грудью, детям до 18 лет (кроме угрожающих жизни инфекций при отсутствии альтернативы).

Нежелательные реакции. Анорексия, тошнота, рвота, расстройства вкуса; редко — диарея, головная боль, головокружение, нарушения сна; очень редко — судороги.

Удлинение интервала QT на ЭКГ (риск развития аритмии); сыпь, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, фотосенсибилизация, тендинит (риск разрыва ахиллова сухожилия); полинейропатия.

Предостережения. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; эпилепсия; миастения; заболевания, сопровождающиеся удлинением интервала QT; одновременный прием ЛС, потенциально замедляющих сердечную проводимость (в частности антиаритмических средств классов IА, II и III, трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств); прием глюкокортикоидов (риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых); чрезмерная инсоляция. При длительности лечения >2 нед необходимо контролировать анализы крови, функции почек и печени. При появлении болей в сухожилиях следует прекратить прием и обеспечить покой пораженному суставу до исчезновения симптомов. В/в вводить только капельно.

Пациентам с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей фторхинолоны должны назначаться только при отсутствии альтернативных вариантов лечения, учитывая риск возникновения серьезных долговременных нежелательных побочных реакций при их применении.

Фторхинолоновые и хинолоновые антибиотики: PRAC рекомендует ограничить их применение


Комитет фармаконадзора за рисками фармакотерапии Европейского медицинского агентства — ЕМА (EMA’s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) рекомендовал ограничить применение фторхинолонов и хинолонов (при применении внутрь, парентерально или в виде ингаляций) на основании критического анализа тяжелых и потенциально долговременных побочных эффектов, отмеченных при применении этих антибиотиков. Критический анализ включал обзор точек зрения пациентов, практикующих врачей и научных работников, представленных на публичных слушаниях ЕМА по фторхинолонам и хинолонам, прошедших в июне 2018 года.

Очень редко у пациентов, получавших фторхинолоны или хинолоны, развивались тяжелые и длительно сохраняющиеся побочные эффекты, главным образом связанных с поражением мышц, сухожилий, костей и нервной системы.

После оценки этих побочных эффектов PRAC рекомендовал прекратить использование лекарств, содержащих хинолоновые антибиотики. Это связано с тем, что данные антибиотики предназначены исключительно для лечения тех инфекций, при которых они более не рекомендуются, то есть в настоящее время отсутствуют показания для применения хинолонов.

Рекомендации PRAC по фторхинолонам:

Фторхинолоны не должны применяться для:

  • лечения инфекций с высокой вероятностью спонтанного выздоровления или легких инфекций (например, инфекций глотки);
  • профилактики диареи путешественников или рецидивирующих инфекций нижних отделов мочевыводящих путей;
  • лечения пациентов, у которых ранее наблюдались тяжелые побочные эффекты при применении фторхинолонов или хинолонов;
  • лечения легких или среднетяжелых инфекций за исключением случаев, когда другие рекомендуемые антибиотики не могут быть назначены.
  • Фторхинолоны следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста, с заболеваниями почек, перенесших трансплантацию органов или получающих системные глюкокортикоиды. У этих пациентов наблюдается более высокий риск поражения сухожилий на фоне фторхинолонов и хинолонов.

Эксперты PRAC также рекомендуют, чтобы практикующие врачи давали пациентам совет немедленно прекращать прием фторхинолона при появлении первых симптомов поражения мышц, сухожилий и костей (таких как чувство ползания мурашек, утомляемость, депрессия, дезориентация, тревожность, суицидальные мысли, нарушение сна, расстройства зрения и проблемы со слухом, изменения вкуса и запаха).

Соответствующие указания по ограничению применения фторхинолонов будут внесены в инструкции по препаратам.

Справка по антибиотикам.

К [нефторированным] хинолонам относятся налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, циноксацин.

К фторированным хинолонам (фторхинолонам) относятся ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин.

European Medicines Agency, 30 Churchill Place, Canary Wharf, London E14 5EU, United Kingdom.

Фторхинолоны

Фторхинолоны – это один из самых успешных маркетинговых проектов за всю историю антибактериальной терапии. Причем как для врачей и фармацевтов, так и для пациентов.

Материалы предназначены исключительно для врачей и специалистов с высшим медицинским образованием. Статьи носят информационно-образовательный характер. Самолечение и самодиагностика крайне опасны для здоровья. Автор статей не дает медицинских консультаций: клинический фармаколог — это врач только и исключительно для врачей.

Фторхинолоны – это один из самых успешных маркетинговых проектов за всю историю антибактериальной терапии. Причем как для врачей и фармацевтов, так и для пациентов. Что с ходу спрашивают в любой аптеке и по любому поводу? Ципролет! Что назначают врачи не глядя – опять же ципролет! В результате мы, еще немного и мы потеряем один из немногих действительно эффективных и безопасных препаратов для терапии синегнойной инфекции.

Давайте разберемся, когда и какой, из наиболее раскрученных фторхинолонов, мы можем применять и постараемся максимально бережно к ним относиться в последующем.

Итак, фторхинолоны делят на четыре поколения, причем третье и четвертое – откровенно маркетинговый проект, ибо каких-то выдающихся отличий препараты в них включенные не имеют.

  • Налидиксовая кислота
  • Оксолиновая кислота
  • Пипемидовая кислота

Первого поколения хинолонов я даже касаться не буду, так как они практически не встречаются в общеврачебной практике и мы будем рассматривать только фторхинлоны.

Как я уже сказала, фторхинолоны – это успешный коммерческий проект, как расширялись показания к ним, не расширялись ни у одной группы. Начинали с тяжелой госпитальной инфекции и, в итоге, пришли к лечению синуситов моксифлоксацином (авелоксом!), который стоит как… сами подберите эпитет… но очень-очень дорого.

По механизму действия фторхинолоны отличаются ото всех АМП – их активность обеспечивается за счет ингибирования 2-х жизненно-важных ферментов микробной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что приводит к нарушению синтеза ДНК и процесса репликации бак. клетки. К тому же надо помнить, что это дозозависимые препараты и именно правильно подобранная доза позволит достичь желаемого эффекта, т.е. сэкономить и ополовинить дозу не получится, так как это мало того, что приведет к неэффективности, но еще и вызовет селекцию устойчивых микроорганизмов.

  • «Торможение развития хрящевой ткани у неполовозрелых животных привело к запрету на использование препаратов у беременных, кормящих и у детей до 18 лет» При этом больным с муковисцидозом с малых лет эту группу успешно используют. Но официально – нельзя!
  • Аллергические реакции
  • Фотосенсибилизация (ломефлоксацин, спарфлоксацин)
  • Удлинение QT на ЭКГ, отсюда ни одного нового фторхинолона уже лет 10 на рынке не появилось, ибо это класс-эффект!
  • Кристаллурия, транзиторный нефрит
  • Нейротоксичность – головная боль, головокружения, нарушения сна, редко – судороги

Относиться к фторхинолонам второго поколения и это препарат «номер один» в лечении синегнойной инфекции. У диких штаммов Pseudomonas aeruginosa чувствительность к Ципро колоссальная, но уже даже среди них стали появляться устойчивые к стандартным дозам штаммы. Более подробно о синегнойной инфекции мы поговорим отдельно. Сейчас бы мне хотелось сказать только одно – это препарат жизненно необходимо вывести из амбулаторной практики всех специальностей – не надо им лечить ни урологические, ни гинекологические инфекции, ни тем более инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Да, я знаю, что он дешевый, но эта дешевизна во зло! Для этого есть свои, более чувствительные препараты, а Ципро лишь создаст дополнительные резистентные штаммы.

  • стрептококки, в том числе пневмококки
  • энтерококки,
  • хламидии,
  • микоплазмы


Отдельно хотелось бы сказать о попытках лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей Ципрофлоксацином. Коллеги! Эффективность Ципро против основных возбудителей крайне низкая. Да, я знаю, что вы видите эффект, но это не всегда эффект препарата. Если у вас есть неистребимая потребность назначить фторхтинолон – назначайте Офлоксоцин или его левовращающий изомер Левофлоксацин.

Да-да, я не ошиблась, данный препарат является левовращающим изомером Офлоксацина. Помните, я несколько раз уже повторила, что фторхинолоны – это мастерски раскрученный маркетинговый проект? Так вот, левофлоксацин стал его звездой! Он был выведен в отдельное третье поколение и ему было присвоено гордое звание «респираторный фторхинолон» за счет его более высокой активности в отношении возбудителей респираторных инфекций, т.е. активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий (тех самых возбудителей, на которые не работает ципрофлоксацин).

  • инфекции верхних дыхательных путей
  • инфекции нижних дыхательных путей

Так что применяйте на здоровье в дозе 500 мг один раз в день, благо ценовой диапазон таков, что препарат стал доступен каждому пациенту.

Этот препарат мы будем использовать для терапии мочевыводящих путей, так как в отличие от других фторхинолонов именно там он создает свои максимальные концентрации. Так же высокие концентрации создаются этим препаратом и в ЖКТ. И больше нигде.

  • Инфекции мочевыводящих путей
  • Простатит
  • Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)
  • Гонорея

Других фторхинолонов касаться не буду, так как у них либо проблемы с безопасностью, либо им нет места в общеврачебной практике.

Итак, как вы видите, фторхинолоны есть на любой вкус и цвет, главное уметь их правильно использовать, так как это мощнейшее бактерицидное оружие в умелых руках.

Фторхинолоны

Фторхинолоны (см. таблицу Фторхинолоны [Fluoroquinolones] Фторхинолоны ) проявляют зависимую от концентрации бактерицидную активность Соотношение времени к теоретической концентрации одной дозы антибиотика , подавляя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы, т.е. ферментов, необходимых для репликации бактериальной ДНК.

Фторхинолоны делятся на 2 группы, на основании антибактериального спектра и фармакокинетики:

Группа более старых препаратов: ципрофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин

Группа более новых препаратов: делафлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин

Многие новые фторхинолоны были изъяты из обращения с рынка США из-за токсичности; они включают в себя тровафлоксацин (из-за выраженного токсического действия на печень), гатифлоксацин (из-за гипогликемии и гипергликемии), грепафлоксацин (из-за токсического действия на сердце), темафлоксацин (из-за острой почечной недостаточности, гепатотоксичности, гемолитической анемии, коагулопатии и гипогликемии), ломефлоксацин, спарфлоксацин и эноксацин.

Фармакокинетика

Пероральная абсорбция уменьшается при параллельном назначении поливалентных катионов (алюминия, магния, кальция, цинка и препаратов железа). После перорального и парентерального назначения фторхинолоны быстро проникают в большинство внеклеточных и внутриклеточных жидкостей и концентрируются в простате, легких и желчи.

Фторхинолоны метаболизируются в печени и выделяются с мочой, достигая высоких уровней. Моксифлоксацин выводится в основном с желчью.

Показания к применению фторхинолонов

Фторхинолоны являются активными против следующих микроорганизмов:

Chlamydophila spp

Некоторые атипичные микобактерии

Некоторые метициллин-восприимчивые стафилококки Стафилококковые инфекции Стафилококки – грамположительные аэробные микроорганизмы. Staphylococcus aureus наиболее патогенный; как правило, он вызывает инфекции кожи, может вызывать пневмонию, эндокардит и остеомиелит. Прочитайте дополнительные сведения

Внутрибольничные метициллин-резистентные стафилококки (МРЗС) обычно являются резистентными. У более старых препаратов фторхинолонов плохая активность против стрептококков и анаэробов. Более новые фторхинолоны обладают надежной активностью против стрептококков Стрептококковые инфекции Стрептококки – грамположительные аэробные организмы, вызывающие множество заболеваний, включая фарингит, пневмонию, инфекции ран и кожи, сепсис и эндокардит. Симптомы изменяются в зависимости. Прочитайте дополнительные сведения Streptococcus pneumoniae с пониженной чувствительностью к пенициллину) и некоторых анаэробов Обзор анаэробных бактерий (Overview of Anaerobic Bacteria) Данные бактерии могут быть классифицированы по их потребности в кислороде: Факультативные анаэробы: аэробный или анаэробный рост при наличии или отсутствии кислорода Микроаэрофильные анаэробы. Прочитайте дополнительные сведения ; моксифлоксацин, в частности, активен в отношении большинства клинически значимых облигатных анаэробов.

Делафлоксацин, наиболее недавно разрешённый к медицинскому применению фторхинолон, является фторхинолоном наиболее широкого спектра действия с активностью против

Грамположительные бактерии, включая МРЗС, а также патогенные микроорганизмы дыхательных путей.

Поскольку использование фторхинолонов увеличилось, происходит развитие резистентности к более старым фторхинолонам, особенно среди энтеробактерий, P. aeruginosa, S. pneumoniae и Neisseria spp. Тем не менее фторхинолоны имеют много клинических применений (см. таблицу Некоторые аспекты клинического применения фторхинолонов [Some Clinical Uses of Fluoroquinolones] Некоторые аспекты клинического применения фторхинолонов ).

Фторхинолоны больше не рекомендуются для лечения гонореи из-за повсеместного увеличения резистентности.

Противопоказания к назначению фторхинолонов

Предыдущая аллергическая реакция на препараты

Определенные нарушения, которые предрасполагают к аритмиям (например, увеличение интервала QT, нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, существенная брадикардия)

Использование препаратов, которые, как известно, продлевают интервал QT или вызывают брадикардию (например, метоклопрамид, цизаприд, эритромицин, кларитромицин, препараты от аритмии классов Ia и III, трициклические антидепрессанты)

Делафлоксацин, по-видимому, не вызывает значительного удлинения QT интервала.

Фторхинолоны, как традиционно полагали, противопоказаны детям, потому что они могут вызывать поражения хряща при активных зонах роста. Тем не менее, некоторые эксперты, которые оспаривают эту точку зрения из-за слабых доказательств, рекомендовали назначать фторхинолоны в качестве 2-й линии антибиотикотерапии и ограничить их использование до нескольких конкретных ситуаций, в том числе при инфекции P. aeruginosa у больных муковисцидозом, для профилактики и лечения бактериальных инфекций у пациентов с иммунодефицитом, при угрожающих жизни полирезистентных бактериальных инфекциях у новорожденных и грудных детей и инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных Salmonella или Shigella.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Исследования фторхинолонов на животных в репродуктивном периоде показывают некоторые риски. Репродуктивные риски у людей изучены недостаточно. Фторхинолоны следует использовать при беременности, только в том случае, если клиническая польза превышает риск, а более безопасная альтернатива недоступна.

Фторхинолоны проникают в грудное молоко. Использование во время кормления грудью не рекомендуется.

Побочные эффекты от применения фторхинолонов

Тяжелые побочные эффекты фторхинолонов встречаются не часто; главные проблемы включают следующее:

Отрицательные воздействия на верхнюю часть желудочно-кишечного тракта встречаются приблизительно у 5% пациентов из-за прямого раздражения желудочно-кишечного тракта и поражения центральной нервной системы (ЦНС).

Отрицательные воздействия на ЦНС (например, легкая головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, изменение настроения) встречаются в < 5%. Нестероидные противовоспалительные средства могут увеличить стимулирующие эффекты фторхинолонов на ЦНС. Приступы судорог редки, но фторхинолоны не должны назначаться пациентам с нарушениями ЦНС.

Вскоре после приёма препарата возможно развитие периферической нейропатии, которая может принять перманентный характер. При возникновении симптомов (например, боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, изменения в ощущениях) использование фторхинолонов следует прекратить, чтобы предупредить необратимые повреждения.

Тендинопатия, включая разрыв ахиллова сухожилия, может произойти даже после краткосрочного применения фторхинолонов.

Продление интервала QT может проявляться, что потенциально приводит к желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти.

Диарея, лейкопения, анемия и фоточувствительность нехарактерны. Сыпь нехарактерна, если только не используется гемифлоксацин в течение > 1 недели, с большей вероятностью появляется у женщин < 40. Нефротоксичность проявляется редко.

Рекомендации по дозированию фторхинолонов

Сокращение дозы, за исключением моксифлоксацина, требуется для пациентов с почечной недостаточностью. Фторхинолоны предыдущих поколений обычно назначают 2 раза в день; более новых поколений – 1 раз в день, ципрофлоксацин с формой пролонгированного действия назначают 1 раз в день.

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Читайте также: