Генетические аспекты специфического воспаления.

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Modern Pediatrics. Ukraine. 6(110): 32-35. doi 10.15574/SP.2020.110.32
Егяна Айдын кызы Гасымова
Научно—исследовательский институт педиатрии имени К. Фараджевой, г. Баку, Азербайджан

Для цитирования: Егяна Айдын кызы Гасымова. (2020). Современные нейрохимические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза неонатальных судорог. Современная педиатрия. Украина. 6(110): 32—35. doi 10.15574/SP.2020.110.32
Статья поступила в редакцию 28.07.2020 г., принята в печать 07.10.2020 г.

Освещены современные аспекты патогенеза неонатальных судорог (НС). Рассмотрены основные механизмы развития перинатальных повреждений головного мозга, основополагающих в генезе НС. Изложены перспективы исследования по изучению возможностей молекулярно-генетического прогнозирования индивидуального риска ишемии и развития НС. Подробно описаны механизмы ишемического повреждения мозга в период новорожденности, а также роль глутамата — основного возбуждающего нейромедиатора, действующего на NMDA-рецепторы, которые регулируют электрическую активность нейронов. Акцентировано внимание на участие металлопротеиназ, в первую очередь, ММП-9, разрушающей коллаген IV типа (главный компонент базальной мембраны церебрального эндотелия) и создающей условия для миграции клеток через гематоэнцефалический барьер, что вызывает цитокиновый шторм и развитие воспаления, приводящего к НС. Проанализирована возможная роль кальцийзависимых протеиназ — кальпаинов в развитии НС, поскольку при некоторых формах патологии центральной нервной системы наблюдается неконтролируемая гиперактивация кальпаинов, приводящая к срыву регуляции нейромедиаторной передачи, что может, в свою очередь, стать дополнительным фактором развития нейродегенеративного процесса в головном мозге и судорог. Также представлены результаты исследований, посвященных роли ионных каналов, обеспечивающих синаптическую передачу возбуждения от возбужденного нейрона на другие клетки. Показано, что молекулярные дефекты ионных каналов могут быть одним из факторов развития НС. Показаны перспективы изучения генетического полиморфизма ферментов, принимающих участие в патогенезе ишемического поражения мозга, исходя из представлений о патогенезе церебральных нарушений, в основе которых лежит окислительное повреждение, у новорожденных детей. Изложены современные принципы терапии НС, их главная цель — это купирование симптомов основного заболевания, обеспечение нормализации кровообращения и метаболизма головного мозга, оптимизация условий функционирования сохранившихся структур мозга для предупреждения формирования тяжелых неврологических осложнений, а также поддержание оптимальных параметров дыхания, глюкозо-электролитного состава крови и теплового режима. На основании приведенных данных сделан вывод о необходимости ранней диагностики НС, которая определяется тем, что судороги у новорожденного обычно обусловлены серьезными повреждениями его мозга, а в ряде случаев — жизнеугрожающими состояниями, своевременная диагностика которых способствует раннему началу специфического лечения.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: новорожденный, ишемия мозга, неонатальные судороги.

ЛИТЕРАТУРА

--> --> --> -->

Генетические аспекты специфического воспаления.

Особого упоминания требуют генетические аспекты специфического воспаления, в частности при туберкулезе, имеющего сугубо определенную этиологию (М. tuberculosis) и характерные клинико-морфологические особенности. Выше мы уже касались роли наследственного предрасположения при туберкулезе. Сегодня эта роль не вызывает сомнения и доказана классическими методами клинической генетики.

В русской популяции высокодостоверная ассоциация была найдена с антигеном Cw1 (р

Одним из наименее освещенных аспектов рассматриваемой проблемы остаются нарушения цитогенетического гомеостаза при формировании воспаления. Связь изменений цитогенетического аппарата клеток с воспалением в настоящее время установлена. В частности, в литературе описано повышение уровня хромосомных перестроек при таких воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы, как хроничекий бронхит, бронхиальная астма, острая пневмония. Вместе с тем, при-чичинно-следственные взаимоотношения воспалительного процесса и цитогенетических альтераций не до конца ясны.

Такого рода исследования проводились нами на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова в содружестве с Институтом цитологии РАН. Полученные результаты выявили в клетках больных бронхиальной астмой достоверное по сравнению со здоровыми повышение частоты аберраций (ХА) и сестринских хроматидных обменов (СХО) (табл. 2), а также изменения ДНК-репаративной активности. Последние заключались в достоверном увеличении интенсивности спонтанного внепланового синтеза (ВС) ДНК и снжениии индекса стимуляции репарации (ИСР) ДНК. ИСР определяли по отношению значений индуцированного ВС ДНК к спонтанному ВС ДНК.

Важно подчеркнуть выявленную нами зависимость степени выраженности цитогенетических изменений от ведущего клинико-патогенетического варианта заболевания. Значения показателей, характеризующих ДНК-репаративную способность клеток, различались у больных атопической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмой. Так, значения ИВС ДНК составили соответственно 7,2±0,58 и 5,6±0,56 (р>0,05), а ИСР ДНК - 2,7±0,24 и 2,1±0,13 (р 0,05).

Среди факторов, способных участвовать в формировании цитогенетических изменений при воспалительной патологии бронхов и легких выделяют следующие: влияние инфекции, включая прямое цитогенетическое действие вирусов, а также косвенные эффекты бактериальных и вирусных агентов; повышенный выброс медиаторов воспаления; эндокринные нарушения, в частности глюкокортикоидная недостаточность и дисбаланс половых гормонов; количественная и функциональная недостаточность клеточного звена имунитета; интенсификация перекисного окисления липидов и депрессия антиоксидантной защиты. Перечисленные и, возможно, некоторые другие гомеостатические нарушения, связанные с воспалением, способны прямо или косвенно влиять на процессы репарации ДНК, нарушение которых рассматривается как один из интегральных механизмов реализации цитогенетических повреждений (Михельсон В.М., 1979; Умнова Н.В., 1986).

Активность системы репарации ДНК сама по себе отражает функциональное состояние иммуноцитов (Сильвестров В.П. и др., 1985). Кроме того, концепция иммунного контроля за цитогенетическим гомеостазом рассматривает цитогенетические нарушения во взаимосвязи с функционированием иммунной системы (распознавание измененных антигенных детерминант клеток с хромосомными нарушениями и их элиминация). Иными словами, при снижении активности иммунной системы закономерно нарастает число клеток с хромосомными перестройками, которые, будучи функционально неполноценными, усугубляют иммунодепрессию, и "порочный круг" замыкается.

Отсюда логично заключить, что изменения цитогенетического гомеостаза являются не только следствием воспалительного процесса, но могут выступать и в качестве участников его формирования, в частности, за счет вклада в несостоятельность функции иммунокомпетентных клеток. Подтверждением сказанного могут служить полученные нами данные о сопряженности клинической эффективности иммунокорригурющей терапии с уменьшением уровня структурных мутаций хромосом в лимфоцитах у больных бронхиальной астмой.

Любопытно отметить, что повышенная частота спонтанных хромосомных повреждений обнаружена также у больных системной склеродермией (Rittner G. et al., 1988). Примечательно, что хромосомные изменения выявлялись не только у больных, но и у здоровых кровных родственников, и были связаны с определенным HLA-гаплотипом.

Данное наблюдение приведено в качестве дополнительного аргумента в пользу возможности первичного патогенетического значения цитогенетических изменений при воспалительной патологии. В контексте рассматриваемой проблемы такими аргументами (по крайней мере, косвенными) может служить установленная нами связь уровня ДНК-репаративной способности клеток с HLA-фенотипом и количества клеток с хромосомными перестройками - с основными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы. Для уточнения возможной патогенетической роли цитогенетических изменений в отношении воспаления бронхов и легких поиск целесообразно продолжить в направлении обследования практически здоровых кровных родственников больных с данной патологией.

Подводя итог всему изложенному выше, можно, как нам представляется, заключить, в частности, следующее.

В развитии воспаления бронхов и легких - на различных этапах его формирования - значительная роль принадлежит генетически обусловленным факторам.

Обращает на себя внимание выраженная неоднородность генетических дефектов, участвующих в развитии даже отдельно взятого варианта воспалительного процесса; это обосновывает необходимость дифференцированного поиска методов и средств лечения.

Генетические факторы способны не только инициировать или поддерживать отдельные этапы формирования воспалительного процесса, но и определять особенности его течения.

Приведенные данные вполне укладываются в представление о биологических дефектах как доклиническом этапе формирования патологического процесса, что, по нашему мнению, применимо не только к воспалению в бронхолегочной системе, но, по-видимому, и к патогенезу любой мультифакториальной патологии.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Нейрогенное воспаление: биохимические маркеры, генетический контроль и болезни

Актуальность. Нейрогенное воспаление представляет собой патологический процесс, в основе которого находятся двунаправленные взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем, а также широкий спектр биологически активных веществ.

Цель. На основании научных публикаций и информации, представленной в базах данных, проанализировать маркеры нейрогенного воспаления (биохимические, генетические) и охарактеризовать их вовлеченность в патогенез болезней различных систем органов.

Результаты. Нейрогенное воспаление, протекающее при развитии различных заболеваний (астма, крапивница, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, болевой синдром, интерстициальный цистит, колит и др.), характеризуется общностью этапов и патофизиологически активных веществ. Выделяемые нервными клетками медиаторы (субстанция Р, кокальцигенин, вазоактивный пептид), воздействуя на специфические рецепторы, способствуют дегрануляции тучных клеток с высвобождением комплекса биологически активных веществ (гистамин, триптаза, ростовой фактор нервов и др.), которые активируют воспалительный процесс. Биологически активные вещества и рецепторы, значимые для развития нейрогенного воспаления, находятся под генетическим контролем. При этом наблюдаются перекрывания спектра заболеваний, для которых доказана значимость в патогенезе нейрогенного воспаления, с одной стороны, и ассоциированность с вариантами генов нейрогенного воспаления – с другой. Это позволяет заключить, что характер течения нейрогенного воспаления будет зависеть не только от этиологических факторов, но и от генетических особенностей ключевых молекул, вовлеченных в процессы нейрогенного воспаления. Общность патогенетических звеньев нейрогенного воспаления (на генетическом и патогенетическом уровнях) при различных патологиях может лежать в основе формирования коморбидных состояний.

Заключение. Понимание биохимических и генетических компонент развития нейрогенного воспаления представляет интерес для профилактики и лечения заболеваний (в том числе и коморбидных), в основе которых лежит данный патологический процесс.

Ключевые слова

Об авторе

Научно-исследовательский институт (НИИ) медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наук
Россия
Россия, 634050, г. Томск, Набережная р. Ушайки, 10

Список литературы

1. Nassenstein C., Krasteva-Christ G., Renz H. New aspects of neuroinflammation and neuroimmune crosstalk in the airways. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 142 (5): 1415–1422. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.011.

2. Tanaka S., Okusa M.D. AKI and the neuroimmune axis. Semin. Nephrol. 2019; 39 (1): 85–95. DOI: 10.1016/j.semnephrol. 2018.10.008.

4. Лепейко Ю.Б., Невзорова В.А., Гилифанов Е.А., Павлуш Д.Г., Дюйзен И.В. Изменение активности нейрокининовой системы в слизистой оболочке верхних дыхательных путей крыс при моделировании хронического табакокурения. Сибирский научный медицинский журнал. 2015; 35 (1): 19–27.

5. Li M., Fan X., Ji L., Fan Y., Xu L. Exacerbating effects of trimellitic anhydride in ovalbumin-induced asthmatic mice and the gene and protein expressions of TRPA1, TRPV1, TRPV2 in lung tissue. Int. Immunopharmacol. 2019; 69: 159–168. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.01.038.

6. Voisin T., Bouvier A., Chiu I.M. Neuro-immune interactions in allergic diseases: novel targets for therapeutics. Int. Immunol. 2017; 29 (6): 247–261. DOI: 10.1093/intimm/dxx040.

7. Galdiero M.R., Varricchi G., Seaf M., Marone G., Levi-Schaffer F., Marone G. Bidirectional mast cell-eosinophil interactions in inflammatory disorders and cancer. Front. Med. (Lausanne). 2017; 4: 103. DOI: 10.3389/fmed.2017.00103.

8. Орлова Е.А., Молотилов Б.А. Участие нейрогенного воспаления в патогенезе хронической психогенной крапивницы. Практическая медицина. 2012; 6 (61): 51–55.

9. Чумасов Е.И., Майстренко Н.А., Коржевский Д.Э., Петрова Е.С., Довганюк В.С., Прядко А.С., Бойко И.Ю. Особенности нейроиммунных межклеточных взаимоотношений в поджелудочной железе при хроническом панкреатите. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2013; 3 (43): 135–139.

10. Куц Л.В. Значение сигнально-рецепторных ноцицептивных связей при псориазе. Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2013; 3 (50): 47–51.

11. Okamura Y., Mishima S., Kashiwakura J.I., Sasaki-Sakamoto T.. Toyoshima S., Kuroda K., Saito S., Tokuhashi Y., Okayama Y. The dual regulation of substance P-mediated inflammation via human synovial mast cells in rheumatoid arthritis. Allergol. Int. 2017; 66: S9–20. DOI: 10.1016/j.alit.2017.03.002.

12. Siniscalco D., Schultz S., Brigida A.L., Antonucci N. Inflammation and neuro- immune dysregulations in autism spectrum disorders. Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11 (2): e56. DOI: 10.3390/ph11020056.

15. Delvalle N.M., Dharshika C., Morales-Soto W., Fried D.E., Gaudette L., Gulbransen B.D. Communication between enteric neurons, glia, and nociceptors underlies the effects of tachykinins on neuroinflammation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 6 (3): 321–344. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.05.009.

16. Green D.P., Limjunyawong N., Gour N., Pundir P., Dong X. A mast-cell-specific receptor mediates nurogenic inflammation and pain. Neuron. 2019; 101 (3): 412–420. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.01.012.

17. Mehta D., Granstein R.D. Immunoregulatory effects of neuropeptides on endothelial cells: relevance to dermatological disorders. Dermatology. 2019; 235 (3): 175186. DOI: 10.1159/000496538.

18. Rudick C.N., Bryce P.J., Guichelaar L.A., Berry R.E., Klumpp D.J. Mast cell-derived histamine mediates cystitis pain. PLoS One. 2008; 3 (5): e2096. DOI: 10.1371/journal.pone.0002096

19. Smolinska S., Jutel M., Crameri R., Mahony L.O. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014; 69 (3): 273–281. DOI: 10.1111/all.12330.

20. Kempuraj D., Thangavel R., Natteru P.A., Selvakumar G.P., Saeed D., Zahoor H., Zaheer S., Iyer S.S., Zaheer A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine. 2016; 1 (1): 1003.

21. Fischer L., Lavoranti M.I., de Oliveira Borges M., Miksza A.F., Sardi N.F., Martynhak B.J., Tambeli C.H., Parada C.A. TRPA1, substance P, histamine and 5-hydroxytryptamine interact in an interdependent way to induce nociception. Inflamm. Res. 2017; 66 (4): 311–322. DOI: 10.1007/s00011-016-1015-1.

23. Захарчук Н.В., Невзорова В.А., Шуматов В.Б., Шестакова Н.В., Гончар Е.Ю. Субстанция P в механизмах развития церебральной дисфункции при хроническом табакокурении. Тихоокеанский медицинский журнал. 2016; 2 (64): 62–66.

24. Стагниева И.В. Роль субстанции Р в патогенезе лицевой боли при риносинусите. Российская ринология. 2015; 23 (1): 33–35.

25. Maintz L., Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (5): 1185–1196. DOI: 10.1093/ajcn/85.5.1185

26. Yuan H., Silberstein S.D. Histamine and migraine. Headache. 2018; 58 (1): 184–193. DOI: 10.1111/head.13164.

28. Piñero J., Bravo À., Queralt-Rosinach N., Gutiérrez-Sacristán A., Deu-Pons J., Centeno E., García-García J., Sanz .F, Furlong L.I. DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D833–839. DOI: 10.1093/nar/gkw943.

29. Higuchi S., Tanimoto A., Arima N., Xu H., Murata Y., Hamada T., Makishima K., Sasaguri Y. Effects of histamine and interleukin-4 synthesized in arterial intima on phagocytosis by monocytes/macrophages in relation to atherosclerosis. FEBS Lett. 2001; 505 (2): 217–222. DOI: 10.1016/S0014-5793(01)02823-X.

31. Wang J., Vasaikar S., Shi Z., Greer M., Zhang B. WebGestalt 2017: a more comprehensive, powerful, flexible and interactive gene set enrichment analysis toolkit. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (W1): W130–137. DOI: 10.1093/nar/gkx356.

33. White W.M., Sun Z., Borowski K.S., Brost B.C., Davies N.P., Rose C.H., Garovic V.D. Preeclampsia/eclampsia candidate genes show altered methylation in maternal leukocytes of preeclamptic women at the time of delivery. Hypertens Pregnancy. 2016; 35 (3): 394–404. DOI: 10.3109/10641955.2016.1162315.

34. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. Гены гистаминового метаболического пути и болезни: коморбидность и клиническая гетерогенность. В сб.: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике; под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Академиздат, 2017; 26: 66–89.

35. Луценко М.Т., Шматок М.И. Морфофункциональная характеристика слизистой желудка у больных с бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2008; 28: 46–50.

37. Abdelfattah E.M., Karousa M.M., Schutz M.M., Lay D.C. Jr., Marchant-Forde J.N., Eicher S.D. Acute phase cytokines, TAC1, and toll-like receptor4 mRNA expression and health associated with group size in veal calves. Vet. Immunol. Immunopathol. 2015; 164 (3–4): 118–26. DOI: 10.1016/j.vetimm.2015.01.008.

38. Zhang Y., De S., Garne J.R. et al. Systematic analysis, comparison, and integration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information. BMC Med. Genomics. 2010; 3: 1. DOI: 10.1186/1755-8794-3-1.

39. Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P., Junkins H., Klemm A., Flicek P., Manolio T., Hindorff L., Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1001–1006. DOI: 10.1093/nar/gkt1229.

Генетические аспекты специфического воспаления.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра болезней уха, горла, носа РМАПО, Москва

Молекулярно-генетические аспекты полипозного риносинусита

В связи с распространенностью полипозного риносинусита (ПРС) и склонностью его к рецидивированию поиск новых патогенетических механизмов до сих пор сохраняет актуальность. Несмотря на множество классификаций и попыток эндотипирования этого заболевания, вопрос остается открытым. Современным направлением персонализированной медицины является изучение иммунологических механизмов и поиск генетических предикторов. Одной из таких мишеней стал интерлейкин (IL) 33, который рассматривается как новый ключевой фактор в развитии аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, аллергического ринита и ПРС. Интерес вызвал не только этот цитокин и его рецептор ST2, а также однонуклеотидные полиморфизмы гена IL-33, которые могут предопределять тяжесть течения заболевания.

Кафедра болезней уха, горла, носа РМАПО, Москва

Актуальной проблемой оториноларингологии до сегодняшнего дня остается полипозный риносинусит (ПРС). Это заболевание характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) с вовлечением в процесс микроциркуляторного русла, секреторных клеток желез, а также образованием полипов, инфильтрированных различными клетками иммунной системы [1].

Интерес к этой патологии обусловлен ее склонностью к рецидивированию, что существенно ухудшает качество жизни пациентов и создает большую финансовую нагрузку на систему здравоохранения, а также распространенностью, которая, по данным Европейского согласительного документа по риносинуситу и назальным полипам 2012 (EPOS 2012), колеблется в пределах 0,5—4,3% от общей численности взрослого населения в мире [2].

Эпидемиологические исследования, проведенные в России, выявили ПРС у 1—1,3% обследованных. Таким образом, этим заболеванием в нашей стране могут страдать до 1,5 млн больных [3]. В США распространенность ПРС составляет приблизительно 13—16% взрослого населения [4—6], а в Китае — около 8% [7].

Взгляд на этиологию ПРС и его классификации

Известно, что ПРС — полиэтиологическое заболевание, в развитии которого задействовано множество факторов. Согласно EPOS 2012, к ним относятся:

— экзотоксин золотистого стафилококка [8, 9];

— дефект метаболизма эйкозаноидов [11, 12];

— дисбаланс врожденного иммунного ответа эпителия слизистой оболочки полости носа [13];

— грибковая контаминация ОНП [14];

— вирусные и респираторные инфекции [2, 15] и др.

С.В. Рязанцев и соавт. [3, 16] выдвинули многофакторную теорию ПРС, в основе которой лежит принцип взаимодействия биологических дефектов (как врожденных, так и приобретенных), а также факторов внешней среды. Биологические дефекты могут возникать на разных уровнях. Так, дисбаланс вегетативной нервной системы относится к организменному уровню, нарушение мукоцилиарного клиренса — органному, гиперреактивность тучных клеток — клеточному, неполноценность рецепторного аппарата — субклеточному и т. д. Г. З.

Пискунов и соавт. [1, 3] объединили и расширили эти представления в классификации клинических фенотипов ПРС, основанной на этиопатогенетическом принципе:

— ПРС в результате нарушения аэродинамики в полости носа и ОНП;

— ПРС в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и ОНП;

— ПРС в результате грибкового поражения слизистой оболочки; ПРС в сочетании с бронхиальной астмой;

— ПРС при муковисцидозе и синдроме Картагенера.

Принципиально новым моментом в этой классификации стало выделение нарушения аэродинамики, связанное с такими анатомическими дефектами, как искривление перегородки носа, Conсha bullosa, изменениями в области остиомеатального комплекса и т. д., в отдельную патогенетическую группу. Эта классификация позволила на основании клинической картины определять оптимальную тактику ведения пациентов с ПРС. Рациональность и эффективность такого подхода подтверждена более чем двадцатилетними клиническими наблюдениями.

Тем не менее за это время представление о патогенетических механизмах развития назальных полипов, иммунных реакциях и молекулярных взаимодействиях шагнуло далеко вперед, что создает предпосылки для оптимизации предложенной ранее классификации клинических фенотипов, а также проведения ее эндотипирования.

Помимо классификаций, характеризующих ПРС по этиологическим и клиническим параметрам, в мире существует разделение назальных полипов в соответствии с гистологической, рентгенологической и даже иммуногистохимической картинами. Наиболее доступна и распространена классификация хронического риносинусита с назальными полипами по гистологическому принципу на эозинофильный (европейский) и нейтрофильный (азиатский) типы [2, 17]. Присутствие тканевой эозинофилии при ПРС часто ассоциируется с обширным поражением пазух, сочетанием с бронхиальной астмой, снижением качества жизни и более высокой частотой рецидивирования полипов [2, 18].

Наиболее современной и сложной классификацией является кластерное разделение хронического риносинусита по иммуногистохимическому анализу биомаркеров в ткани слизистой оболочки [19], которая представляет большой научный интерес. Однако использование ее в клинической практике имеет ряд ограничений, таких как необходимость достаточного количества биопсийного материала, сложность исследования и финансовые расходы на его проведение. Кроме того, классификация не является специфической для ПРС, а охватывает все формы хронического риносинусита, в том числе и без полипов.

Поиск генетических предикторов ПРС

От 15 до 50% пациентов с ПРС имеют семейный анамнез, что указывает на генетическую предрасположенность к заболеванию [20]. В связи с развитием молекулярной и персонализированной медицины в настоящее время изучение ПРС вышло на новый уровень с исследованием генетических предикторов заболевания. Ранее генетику связывали с назальными полипами лишь при наследовании гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), являющегося трансмембранным регулятором муковисцидоза [21]. Сегодня представления по этому поводу претерпели значительные изменения. Причину развития и рецидивирования ПРС стали искать в генах, субстраты которых могут участвовать в формировании тех или иных форм назальных полипов.

Особую популярность занимает изучение однонуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphism — SNP), являющихся результатом точечных мутаций в этих генах [22]. Одними из первых внимание ученых привлекли матричные металлопротеиназы (ММP), так как они являются цинко и кальцийзависимыми эндопептидазами, которые важны в процессе ремоделирования верхних дыхательных путей.

X. Wang и соавт. провели ряд исследований (2008—2010), по результатам которых не выявили достоверной связи развития назальных полипов с SNPs ММP-2 [23], но подтвердили возможность увеличения риска возникновения ПРС при наличии полиморфизмов rs3918242, rs2274756, rs3787268 и rs2664538 в гене ММР-9 [24].

Позднее группа ученых из Испании во главе с D. Benito Pescador (2012) заинтересовалась SNPs в генах лейкотриен-C4-синтазы (LTC4S) цистеинового лейкотриенового рецептора 1 (CYSLTR1), рецептора простагландина D2 (PTGDR), синтазы оксида азота (NOS₂), субстраты которых участвуют в воспалительных реакциях. Авторы обнаружили, что связь между специфическими полиморфизмами этих генов и назальными полипами существует только у пациентов с бронхиальной астмой, атопией, непереносимостью НПВС, аспириновой триадой [25]. Кроме того, у пациентов с ПРС была отмечена повышенная частота аллеля HLA-DRB1*03 и аллеля HLA-DRB1*04 и уменьшенная частота аллеля HLA-DRB1*08 [26]. Также изучались SNPs в генах глутатион-S-трансферазы (GST) [27], остеобластического специфического фактора-2 (OSF-2), лактоферрина (LF) [22], интерлейкинов (IL) 1β, IL-5 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [28].

Несмотря на широкий спектр исследований в этой области, однозначное мнение по поводу генетических предикторов не сформировано и поиск претендентов продолжается.

Как известно, не все клинические фенотипы ПРС склонны к тяжелому течению и высокому риску рецидивирования. В основном это относится к полипам с выраженной тканевой эозинофилией, сопряженным с бронхиальной астмой и атопией. Недавно было обнаружено, что IL-33, являющийся членом семейства IL-1 и важным модулятором иммунной системы, играет важную роль в развитии этих рефрактерных состояний, главным образом индуцируя Th2-иммунный ответ посредством мембранного рецептора ST2 (также известного, как IL-1-R1) [29].

Впервые этот цитокин был идентифицирован в 2013 г. как ядерный фактор клеток высокого эндотелия венул (NF-HEV), выполняющий роль репрессора транскрипции (внутриклеточная функция) [29, 30]. Позднее были выявлены и внеклеточные эффекты IL-33. Они связаны со стимулированием IL-33 выработки провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма, такими как Т-хелперы 2-го типа (Тh2), естественные киллеры (NK), гранулоциты (эозинофилы, базофилы), макрофаги, тучные клетки и другие. Основными источниками IL-33 являются тканевые эпителиальные клетки, из которых он высвобождается в качестве сигнала тревоги иммунной системы после воздействия экзогенных стимулов, включая аллергены [29, 31—33].

У пациентов с тяжелыми формами астмы в слизистой оболочке бронхов повышена экспрессия IL-33, а также увеличивается его рецепторная экспрессия ST2 в эндобронхиальных образцах и клетках крови [36—38]. Известно, что инфицирование риновирусами или грибками является основной причиной обострений у таких пациентов в связи с высвобождением IL-33, который может действовать как супрессор врожденного противовирусного иммунитета, подавляя выработку интерферона (IFN) α и IFN-λ [39, 40].

Помимо этого, повышенная экспрессия IL-33 связана с увеличением и функционированием в дыхательных путях циркулирующих фиброцитов с дальнейшим синтезом ими коллагена и утолщением ретикулярной базальной мембраны. Исследования на мышиной модели показали, что серийное интраназальное воздействие IL-33 вызывает ангиогенез дыхательных путей, модулируя миграцию гемопоэтических клеток-предшественников. Кроме того, высокий уровень IL-33, экспрессируемый в бронхиальном эпителии и гладких мышцах, коррелирует с гиперреактивностью дыхательных путей. Это происходит посредством индуцирования этим цитокином продукции IL-5 и IL-13 естественными хелперными клетками и NK [33]. IL-33 вовлекается и в патогенез ПРС, что обусловлено связью цитокина с тканевыми эозинофилами [41].

В 2008 г. W. Cherry и соавт. [42] опубликовали работу, в которой сообщили, что эозинофилы экспрессируют рецептор IL-1RL1 (ST2) и сильно активируют IL-33, который увеличивает их выживаемость и дегрануляцию по меньшей мере так же эффективно, как IL-5, который является одним из наиболее эффективных эозинофильных избирательных цитокинов [43].

Эксперименты in vivo показали, что мыши, инъецированные IL-33, демонстрируют увеличение количества эозинофилов в крови и глубокие патологические изменения в тканях слизистой оболочки легкого и кишечника, характеризующиеся инфильтрацией эозинофилами. Также IL-33 способствует адгезии, дегрануляции и выживанию тучных клеток, продуцированию ими цитокинов [44—45]. Было показано, что уровень этого цитокина в большей степени повышен, как на уровне белка, так и на уровне мРНК при ПРС, резистентном к лечению [41].

Примечательно, что при терапии анти-IL-33-препаратами значительно улучшаются гистопатологические показатели. Кроме того, интраназальное введение анти-TNF-α IgY приводит к снижению продукции IL-33 и OVA-специфических уровней IgE в периферической крови и жидкости назального лаважа [33, 45, 46].

Роль в развитии определенных форм ПРС, в частности сопряженных с эозинофилией и астмой, активно изучается не только для IL-33, но и для SNPs его гена. В общем полногеномном поиске ассоциаций GABRIEL полиморфизмы в гене IL-33 (rs1342326) и гене его рецептора IL-1R1 (rs3771166) показали сильную корреляцию с предрасположенностью к астме [47, 48]. Более того, удалось проследить связь определенных фенотипов астмы с SNPs гена IL-33, поскольку rs4742170 и rs7037276 связаны с интермитирующим проявлением одышки, а rs1342326 встречается у пациентов с персистирующим течением [49].

Интересно, что редкий вариант IL-33, аллель rs146597587-C, характеризуется более низкими эозинофильными показателями и снижением риска развития астмы и аллергического ринита у европейцев. Он разрушает твердо установившийся сайт акцептора сплайсинга перед последним кодирующим экзоном и приводит к потере функции IL-33 [50].

В свою очередь, I. Buysschaert и соавт. [51] сообщили, что из 10 SNPs, связанных с эозинофилией, ассоциация с ПРС была получена в большей мере с rs3939286 в гене IL-33, это указывает на его определенную роль в развитии назальных полипов. Обращает на себя внимание тот факт, что только один из 10 выбранных SNPs, влияющих на количество эозинофилов, показал значительную связь с назальными полипами. Отечественные авторы также изучали роль этого полиморфизма в развитии аллергического ринита и бронхиальной астмы. В исследованиях обнаружили достоверные различия в распределении частот генотипов и аллелей по полиморфному локусу rs3939286 гена IL-33 между группой больных профессиональным аллергическим ринитом и здоровыми индивидами [52]. Было показано, что генотип ТТ полиморфного локуса rs3939286 гена IL-33 может являться маркером развития бронхиальной астмы в популяции, в то время как генотип СТ того же локуса был расценен как маркёр тяжелого течения заболевания [53]. Исходя из этих данных следует, что необходимо изучение SNPs IL-33 как возможных предикторов ПРС.

Помимо диагностической роли IL-33 интересен как возможная мишень для терапии ПРС. В 2019 г. группа ученых во главе с A. Agarwal [54] опубликовали работу об использовании моноклональных антител в лечении ПРС. Одним из препаратов, который уже рассматривается для использования, является AMG 282, являющийся моноклональным антителом против ST2, ингибирующим связывание IL-33 с этим рецептором.

Фаза I исследования по оценке безопасности и переносимости AMG 282 у здоровых добровольцев и у пациентов с ПРС была недавно завершена. Хотя в настоящее время не проводится никакого исследования этого препарата во II фазе, другое моноклональное антитело, направленное на IL-33, этокимаб, будет оценено для применения у взрослых с хроническим риносинуситом с назальными полипами в предстоящей двойной слепой фазе II плацебо-контролируемого исследования.

Выводы

Возможности персонализированной медицины открывают новые горизонты в понимании патофизиологических механизмов развития определенных патологий. Данные современных исследований позволяют предположить, что IL-33 играет роль в развитии аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, аллергического ринита, ПРС.

Более того, опираясь на SNPs, можно предугадать течение этих патологий, прогнозировать развитие тяжелых форм. Это даст возможность проводить эндотипирование клинических фенотипов ПРС с использованием не только эндоскопической, рентгенологической, морфологической картин, но и генетического скрининга. Помимо диагностической роли IL-33 становится интересной мишенью для медикаментозного лечения. Так, IL-33 блокирующие препараты могут стать перспективными терапевтическими средствами, особенно для тяжелых форм ПРС и бронхиальной астмы, включающих инфицирование вирусом или грибком.

Тем не менее пока исследований по этому вопросу недостаточно. Известно, что четвертый фенотип, согласно классификации Г.З. Пискунова, сопряжен с бронхиальной астмой и отличается более тяжелым течением, но до настоящего времени не установлено, что предшествует такому сочетанию болезней — ПРС или астма.

У пациентов с 1, 2 и 3 фенотипами ПРС (нарушение аэродинамики, гнойное воспаление, грибковое поражение слизистой оболочки полости носа и ОНП) не исключено развитие бронхиальной астмы. Возникает вопрос: возможно ли с помощью генетического скрининга, в том числе с помощью SNPs IL-33, выявить группу пациентов, предрасположенных к формированию бронхиальной астмы и, напротив, у больных с астмой предсказать вероятность развития назальных полипов? Для ответа на эти вопросы требуется проведение дополнительной исследовательской работы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю. М., Г. П.

Сбор и обработка материала: Ю. М., Г. П.

Статистическая обработка: Ю. М., Г. П.

Написание текста: Ю. М., Г. П.

Редактирование: Ю. М., Г. П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

№7888PAH, Фенилкетонурия, PAH м.

Фенилкетонурия (гиперфенилаланинемия, ФКУ, ГФА, OMIM261600) - группа гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. У 98% зоболевших ГФА обусловлена недостаточностью фермента фенилаланингидроксилазы (фенилкетонурия) принимающего участие в процессе превращения фенилаланина в тирозин. Оставшиеся 2% всех ГФА вызваны нарушением синтеза или регенерации тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора в реакции гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана.

Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена аминокислоты фенилаланина, проявляющееся умственной отсталостью и различными психическими расстройствами у больных, не получивших своевременного и адекватного лечения в раннем возрасте.

Ген PAH фенилаланингидроксилазы (PHENYLALANINE HYDROXYLASE) расположен на хромосоме 12 в регионе12q23.2. Содержит 13 экзонов.

Данная форма заболевания связана с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин.

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фениломолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге Первыми симптомами фенилкетонурии являются вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражимость, беспокойство, срыгивание, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Если не начато вовремя лечение, формируется задержка комоторного и психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. Характерны гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. У большинства больных в нелеченныхслучаях отмечается своеобразный «мышиный» запах мочи. Почти у половины больных фенилкетонурией наблюдаются эпилептические приступы, которые носят упорный характер и плохо поддаются антиконвульсантной терапии. При отсутствии специфического лечения фенилкетонурия медленно прогрессирует.

Литература

К.Д. Краснопольская «Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей». М., 2005 г.
Е.А.Шестопалова, С.М.Тверская, С.Г.Калиненкова, М.А.Лобов. Наследственные заболевания аминокислотного обмена. Молекулярно-генетические аспекты обследования при фенилкетонурии// Альманах клинической медицины. Том IV (тематический выпуск), М., 2001, стр.71-72.
Аничкина А.А., Гаврилюк А.П, Тверская С.М., Поляков А.В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №4, стр. 175-181.
Качанова Т.И., Шувакина В.В., Безенкова Н.Н., Аничкина А.А., Федотов В.П. Эффективность диетотерапии и ДНК-диагностика больных фенилкетонурией в Воронежской области. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №10, "Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" Москва, 25-27 ноября 2003 г.", стр. 420.
Аничкина (Степанова) А.А., Дадали Е.Л., Качанова Т.И., Тверская С.М., Поляков А.В. Новые мутации I421N и G256D в гене фенилаланингидроксилазы.// Медицинская генетика, 2005, т.4, №4, С.148.
Степанова А.А., Поляков А.В., Стратегия молекулярно-генетической диагностики гиперфенилаланиемий в России // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010, с.172.

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Литература

К.Д. Краснопольская «Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей». М., 2005 г.
Е.А.Шестопалова, С.М.Тверская, С.Г.Калиненкова, М.А.Лобов. Наследственные заболевания аминокислотного обмена. Молекулярно-генетические аспекты обследования при фенилкетонурии// Альманах клинической медицины. Том IV (тематический выпуск), М., 2001, стр.71-72.
Аничкина А.А., Гаврилюк А.П, Тверская С.М., Поляков А.В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №4, стр. 175-181.
Качанова Т.И., Шувакина В.В., Безенкова Н.Н., Аничкина А.А., Федотов В.П. Эффективность диетотерапии и ДНК-диагностика больных фенилкетонурией в Воронежской области. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №10, "Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" Москва, 25-27 ноября 2003 г.", стр. 420.
Аничкина (Степанова) А.А., Дадали Е.Л., Качанова Т.И., Тверская С.М., Поляков А.В. Новые мутации I421N и G256D в гене фенилаланингидроксилазы.// Медицинская генетика, 2005, т.4, №4, С.148.
Степанова А.А., Поляков А.В., Стратегия молекулярно-генетической диагностики гиперфенилаланиемий в России // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010, с.172.

Типичная клиническая картина.

Литература

К.Д. Краснопольская «Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей». М., 2005 г.
Е.А.Шестопалова, С.М.Тверская, С.Г.Калиненкова, М.А.Лобов. Наследственные заболевания аминокислотного обмена. Молекулярно-генетические аспекты обследования при фенилкетонурии// Альманах клинической медицины. Том IV (тематический выпуск), М., 2001, стр.71-72.
Аничкина А.А., Гаврилюк А.П, Тверская С.М., Поляков А.В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №4, стр. 175-181.
Качанова Т.И., Шувакина В.В., Безенкова Н.Н., Аничкина А.А., Федотов В.П. Эффективность диетотерапии и ДНК-диагностика больных фенилкетонурией в Воронежской области. // Медицинская генетика, 2003 г., Т.2, №10, "Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" Москва, 25-27 ноября 2003 г.", стр. 420.
Аничкина (Степанова) А.А., Дадали Е.Л., Качанова Т.И., Тверская С.М., Поляков А.В. Новые мутации I421N и G256D в гене фенилаланингидроксилазы.// Медицинская генетика, 2005, т.4, №4, С.148.
Степанова А.А., Поляков А.В., Стратегия молекулярно-генетической диагностики гиперфенилаланиемий в России // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010, с.172.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

другие формы нарушений аминокислотного обмена, последствиями родовой травмы новорожденных, а также внутриутробными и перинатальными инфекциями.

Читайте также: