Гидроксимочевина в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - эффективность

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Хронический миелолейкоз (хронический миелоидный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз) – это опухолевое миелопролиферативное заболевание крови, обусловленное перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением образования клеток гранулоцитарного ряда.

Гранулоциты – это лейкоциты, которые содержат гранулы и поэтому называются зернистыми лейкоцитами. Гранулоциты представлены тремя типами клеток: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Основная функция этих клеток - борьба с инфекциями, участие в воспалительных и аллергических реакциях.

Хронический миелоидный лейкоз - довольно редкое заболевание. По данным статистических исследований в 6 регионах Российской Федерации, заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 взрослого населения. По другим данным заболеваемость составляет 1 на 100 000 населения.

Чаще хронический миелолейкоз выявляется в возрасте 30–40 лет.

У мужчин и женщин заболевание встречается примерно с одинаковой частотой.

Симптомы

Симптомы хронического миелолейкоза на начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют (неактивная фаза). Данный период может длиться несколько лет. Возможно также протекание заболевания с наличием неспецифических признаков – таких как общее недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита. По мере прогрессирования процесса образования измененных гранулоцитов и нарастания их количества (увеличения опухолевой массы) происходят изменения и в клинической картине заболевания.

Далее заболевание переходит в фазу акселерации, и симптомы приобретают уже более выраженный характер. Нарастают признаки интоксикации – появляется субфебрильная температура, прогрессируют слабости, потливость, снижение массы тела. Появляется анемический синдром, который проявляется клинически в виде общей слабости, одышки, снижения толерантности к физической нагрузке, бледности кожи и слизистых, тахикардии. Затем присоединяются симптомы прогрессирующей опухолевой пролиферации - боль и чувство тяжести в подреберьях из-за увеличенных печени и селезенки (гепато- и спленомегалия), усиливается кровоточивость, появляется склонность к образованию подкожных кровоизлияний, лимфатические узлы увеличиваются. Количество бластных клеток (молодых клеток) в костном мозге и периферической крови доходит до 30%.

При дальнейшем развитии болезни фаза акселерации переходит в бластный криз (терминальную стадию). Бластный криз в 80–85% случаев характеризуется нарастанием количества бластов в крови и костном мозге до 30–90%, болями в костях, суставах, мышцах, повышением температуры тела с ознобами и проливными потами, прогрессирующим увеличением размеров селезенки и печени. В данной фазе появляются экстрамедуллярные (внекостномозговые) инфильтраты бластных клеток – в тонком кишечнике, в коже, в лимфатических узлах и в органах мочеполовой системы.

Формы

Клинические формы хронического миелолейкоза связаны с фазами пролиферативного процесса. Выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания.

Хроническая фаза является начальной стадией хронического миелолейкоза. На этом этапе заболевание впервые диагностируется у большинства пациентов (до 94 %). В этой фазе болезни пациенты практически не предъявляют никаких жалоб, и заболевание диагностируется случайно при профилактических осмотрах после проведения общего анализа крови.
Фаза акселерации - во время этой фазы патологический процесс активируется. Количество незрелых белых кровяных телец в крови начинает быстро нарастать. Фаза акселерации определяется у 3–5 % впервые выявленных пациентов с хроническим миелолейкозом. В фазу акселерации признаки анемии нарастают, прогрессирует тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов), появляются клинические признаки тромбогеморрагического синдрома (кровоизлияния на коже). Фаза акселерации может продолжаться до 1,5 - 2 лет. Но большинства пациентов с хроническим миелолейкозм без лечения данная фаза переходит в бластный криз уже через 4-6 месяцев.
Бластный криз - наиболее агрессивная стадия хронического миелолейкоза. Красный костный мозг практически полностью замещается злокачественными клетками - миелобластами (у 60 % больных), лимфобластами (у 30 %) или мегакариобласт (у 10 %). Опухолевые клетки развивают также в лимфатических узлах, коже, центральной нервной системе. Нарастают анемия и тромбоцитопения. Во время терминальной стадии пациенты погибают.
Дебют болезни непосредственно с бластного криза является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с хроническим миелолейкозом. Средняя продолжительность жизни при этой форме составляет 6–12 месяцев.

Причины

Причиной хронического миелолейкоза является генетическое повреждение - хромосомная мутация в геноме стволовых клеток, которая приводит к злокачественному перерождению лейкоцитов (гранулоцитов).

Механизм генетической мутации заключатся в том, что происходит перенос (транслокация) участка гена из хромосомы 9 в хромосому 22. В результате образуется, так называемая «филадельфийская хромосома» (Ph-хромосома, химерная хромосома), которая представляет собой измененную 22-ю хромосому. Данная хромосома была впервые открыта в Пенсильванском университете (г. Филадельфия, США) в 1960 году. В процессе описанного перемещения ген ABL из хромосомы 9 совместно с геном BCR из хромосомы 22 образуют новый аномальный (химерный) ген – BCR-ABL. В результате клетка начинает продуцировать регуляторные белки (фермент тирозинкиназа), обладающие повышенной ферментативной активностью и способные активировать и ускорять деление клеток. Возможно образование нескольких вариантов гена BCR-ABL. При этом образуются белки с разной молекулярной массой: p210, p190, р230. Данные белки способны влиять на дифференцировку и продолжительность жизни клеток. Как результат - происходит неконтролируемый рост гранулоцитов и нормальное кроветворение замещается опухолевым кроветворением.

Филадельфийская хромосома при данной форме лейкоза обнаруживается в 95% случаев, что послужило основанием для введения в лабораторную практику обнаружения этой хромосомы для подтверждения диагноза.

У 80 % больных определяются дополнительные хромосомные аномалии.

Методы диагностики

Диагностика хронического миелолейкоза осуществляется врачом-онкологом или гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

В основе постановки диагноза лежит исследование мазка периферической крови, аспирата костного мозга, полученного в результате пункции плоских костей, и определение филадельфийской хромосомы.

В клинической практике хронический миелолейкоз чаще всего диагностируется на основании общего клинического анализа крови, проведенного с профилактической целью, при обследовании по поводу спленомегалии или с другой целью. При хроническом миелолейкозе количество лейкоцитоз в начале заболевания у бессимптомных больных обычно составляет 15-20 х 109/л (в дальнейшем - при развернутой клинической картине заболевания - общее количество лейкоцитов может увеличиваться до 500 х 109/л и более). Количество тромбоцитов нормальное или несколько повышено, содержание гемоглобина обычно более 100 г/л. В мазке крови процентное содержание гранулоцитов повышено, выявляются молодые формы лейкоцитов - промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, могут обнаруживаться бластные клетки. Количество базофиов более 1%, эозинофилов более 5%.

В биохимическом анализе крови в активный период болезни обнаруживается повышение активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и увеличение содержания мочевой кислоты.

В фазу акселерации происходит нарастание признаков анемии и прогрессирующей тромбоцитопенией. В эту фазу в периферической крови обнаруживается 15-29% бластных клеток, сумма бластов и промиелоцитов (но не только бластных клеток!) составляет более 30%, количество базофилов в крови более 20%; тромбоцитопения - менее 100 х 109/л.

В бластном кризе в периферической крови или в костном мозге уже только бластных клеток выявляется более 30%.

Выявление Ph-хромосомы (при цитогенетическом или молекулярном анализе), либо гена BCR-ABL является обязательным условием установления диагноза хронического миелолейкоза. При этом следует учитывать, что у 5 % больных химерная хромосома отсутствует.

Анализ точечных мутаций в гене BCR-ABL проводят методом секвенирования. Определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL, а именно белка p210 в периферической крови проводят методами молекулярно-генетического исследования (полимеразная цепная реакция - ПЦР).

Если Ph-хромосома отсутствует и клинико-гематологические признаки болезни стерты, то показано исследование костного мозга методом FISH (цитогенетический метод, флуоресцентреная гибридизация in situ) - для выявления различных возможных транслокаций химерного гена BCR-ABL.

При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL белка р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL белков - p190, р230 методом ПЦР.

Морфологическое исследование костного мозга (миелограмма – подсчет клеток в косном мозге) проводят путем пункции грудины (стренальная пункция), а также после трепанобиопсии – взятие материала из крыла подвздошной кости, бедренной, большеберцовой костей.

При необходимости - в целях дифференциальной диагностики - проводят дополнительные исследования - цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга, при котором определяют миелопероксидазу, щелочную фосфатазу, альфа-нафтилэстеразу, липиды. Активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах повышена при лейкемоидных реакциях, а при типичном Ph- положительном хроническом миелолейкозе ее активность снижена. В моче при миелоидном лейкозе возможно увеличение активности фермента арилсульфатазы А.

Из инструментальных методов обследования всем пациентам при подозрении на хронический миелолейкоз рекомендуется ультразвуковое исследование печени и селезенки (с целью определения ее размеров) для оценки объема опухолевой массы и стадии процесса.

КТ-органов грудной клетки выполняют для оценки состояния лимфатических узлов и возникающих осложнений.

Дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза проводят с другими хроническими лимфопролиферативными и миелопролиферативными заболевания с миелодисплазией, острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом, лейкемоидными реакциями, вторичным нейтрофилезом.

Основные используемые лабораторные исследования:

Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ, количество тромбоцитов).
Просмотр мазка крови с целью выявления аномалий морфологии лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, наличия бластных клеток;
Биохимический анализ крови, включая определение ЛДГ, мочевой кислоты.
Обнаружение филадельфийской хромосомы (транслокация t(9;22) (q34; q11) - FISH-метод, полимеразно-цепная реакция.
Цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет формулы костного мозга).
ПЦР, экспрессия химерного транскрипта BCR-ABL p210.
ПЦР, определение транскриптов BCR-ABL (p190, р230).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

Арилсульфатаза А в моче.
Цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга: миелопероксидаза лейкоцитов, липиды, активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, альфа-нафтилэстераза.
Генетические исследования (диагностика острого миелолейкоза), гены - CBFB, CEBPA, ETV6, FLT3, GATA2, GMPS, JAK2, KIT, LPP, MLLT10, NPM1, NSD1, NSD3, NUP214, PICALM, RUNX1, TERT.

Основные используемые инструментальные исследования:

Рентгенография грудной клетки.
КТ грудной клетки.
КТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.
УЗИ печени, селезенки, лимфатических узлов.

Лечение

Лечение хронического миелолейкоза включает несколько способов – химиотерапию (таргнетную - с применением ингибиторов тирозинкиназ), лучевую терапия (радиотерапию), хирургическое лечение (удаление селезенки, пересадка костного мозга).

Основным методом терапии в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты способны целенаправленно воздействовать на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам с установленным диагнозом хронического миелолейкоза. К таким препаратам относятся – иматиниб, нилотиниб, азатиниб, бозутиниб.

Цитостатическая (химиотерапия) терапия проводится для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания, при резистентности к нескольким линиям терапии ИТК, невозможности проведения другой терапии - с паллиативной целью. Химиотерапии проводят в виде монохимиотерапии (одним препарат) или полихимиотерапии (несколькими препаратами).

В качестве химиопрепаратов используют, например, препараты гидроксимочевины, которые ингибируют синтез ДНК в опухолевых клетках, затормаживая тем самым их рост.

Пересадка костного мозга считается наиболее эффективным методом лечения хронического миелолейкоза, эффект ее существенно повышается если она выполнена в относительно стабильной фазе заболевания. Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) называется введение данных клеток донора реципиенту с целью частичного или полного восстановления кроветворения после назначения цитостатических препаратов и лучевой терапии.

Применяется комбинация цитостатических препаратов и лучевого воздействия (тотальное облучение тела) для обеспечения приживления ГСК донора при аллотрансплантации ГСК (когда стволовые клетки получают от родственных и неродственных доноров).

Терапия препаратами интерферона альфа-2а или 2b рекомендуется пациентам при беременности, непереносимости таргетной химиотерапии ингибиторами тирозинкиназ, невозможности выполнить аллотранплантации ГСК.

Лучевая терапия проводится при отсутствии терапевтического эффекта химиотерапии (цитостатиков) и при увеличенной селезенке.

Спленэктомия (удаление селезенки) проводится при значительном увеличении органа, угрозе ее разрыва, тромбоцитопении.

Осложнения

Осложнения хронической миелолейкоза - присоединение инфекций, развитие сепсиса, кровоизлияний.

Профилактика

Профилактика хронического миелолейкоза затруднена тем обстоятельством, что причины его возникновения не выявлены. Поэтому рекомендации носят общий характер. Важны профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, ведение здорового образа жизни. Следует избегать хронических интоксикаций, ограничить контакты с вредными факторами на производстве, регулярно проходить профилактические осмотры и диспансеризацию.

Какие вопросы следует задать врачу

С какой периодичность следует проводить исследования клинического анализа крови?

Может ли развиться заболевание, если оно было выявлено у одного из родителей?

Советы пациенту

При наличии неспецифических симптомов – потеря веса, слабость, повышенная утомляемость – необходима незамедлительно обратиться к врачу для прохождения обследования. Прежде всего, необходимо пройти общий анализ крови.

Гидроксимочевина в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - эффективность

Были испытаны различные дозы препарата — от 30—40 мг/кг до 2 г/кг в сутки, пока абсолютное количество нейтрофилов не снизилось до 1•10 9 /л. Накопленный опыт показал высокую эффективность гидроксимочевины. Одновременно с уменьшением количества лейкоцитов улучшается, а при достижении их нормального количества нормализуется лейкоцитарная формула, параллельно снижению лейкоцитоза сокращаются размеры селезенки. Даже при назначении больших доз препарата нейтропения никогда не бывает длительной и опасной для жизни.

К тому же более чем у половины больных, получавших большие дозы препарата, получен цитогенетический ответ: не менее 25 % исследованных клеток оказались Ph-негативными, а в одном случае получена полная цитогенетическая ремиссия. В то же время при лечении миелосаном исчезновение Ph-позитивных клеток описано как редкое явление только после длительных жизненно опасных аплазий костного мозга. К сожалению, во всех наблюдениях, когда после лечения гидроксимочевиной в костном мозге обнаруживались Ph-негативные клетки, цитогенетический эффект оказывался кратковременным.

При первых исследованиях применения гидроксимочевины не было отмечено разницы в продолжительности жизни больных, леченных этим препаратом, и теми, кто получал терапию миелосаном. Однако гидроксимочевина стала все чаще применяться для лечения больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), так как оказывала значительно менее выраженное побочное действие.

Только при использовании больших доз гидроксимочевины отмечались тошнота, иногда рвота, редко наблюдали склонность к выпадению волос, аллергические реакции. При длительном применении гидроксимочевины наблюдали макроцитоз и появление мегалобластов в костном мозге, очень редко — язвы слизистой оболочки рта или гениталий и никогда не наблюдалось аменореи, аддисоно-подобного синдрома или фиброза костного мозга и легких. Все это привело к тому, что постепенно гидроксимочевина полностью заменила миелосан в терапии хронического миелоидного лейкоза.

В 1993 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности миелосана (бусульфана) и гидроксимочевины, включавшего 458 ранее нелеченых больных в хронической стадии хронического миелоидного лейкоза. Медиана выживаемости в группе леченных гидроксимочевиной составила 56 мес, что достоверно превышало медиану выживаемости в группе получавших бусульфан, которая оказалась равной 44 мес (р = 0,01). Достоверное превышение медианы выживаемости при лечении гидроксимочевиной сохранялось во всех прогностических группах.

Оно было достигнуто за счет достоверного увеличения продолжительности хронической стадии болезни: 47 мес при лечении гидроксимочевиной и 37 мес при лечении бусульфаном (р = 0,04). Возможно, это преимущество при лечении гидроксимочевиной связано с отсутствием опасений развития аплазии костного мозга, поэтому количество лейкоцитов намеренно снижали до более низкого уровня, чем у тех, кто получал бусульфан (5•109/л и 10—20•109/л соответственно), и затем постоянно поддерживали на низком уровне.

Гидроксимочевину применяют перорально, поэтому препарат очень удобен для амбулаторного лечения. Показано, что вариабельность в индивидуальной биодоступности у гидроксимочевины значительно меньше, чем у ряда других препаратов, в том числе миелосана. Это требует меньшего разнообразия в дозах у разных больных для получения эффекта.

Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг под названием Hydrea (литалир) или Gidroxyurea. Назначают препарат по 40 мг/кг в день с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейкоцитов ниже 20•10 9 /л или по 30—20 мг/кг в день с тем, чтобы дневная доза не превышала 2 г, так как при таких дозах почти никогда не наблюдается тошноты и других побочных явлений. Мы обычно ориентируемся на лейкоцитоз и размеры селезенки: при количестве лейкоцитов более 100•109/л и значительной спленомегалии назначаем 30 и даже 40 мг/кг (2,0—3,5—4,0) в день, при количестве лейкоцитов 40—50•10 9 /л и небольшом увеличении селезенки (4—5 см ниже реберной дуги) — по 1,5—2,0 г в день.
Для проведения поддерживающей терапии в зависимости от показателей крови используем дозы 500 мг — 1 г в день.

При лечении гидроксимочевиной снижение количества лейкоцитов очень часто оказывается нестойким, поэтому необходим регулярный (не реже одного раза в 2 нед) контроль за показателями крови, особенно при снижении дозы препарата. Следует отметить, что отмена препарата при быстром и значительном уменьшении количества лейкоцитов (от 150—200•10 9 /л до 15—20•10 9 /л) и даже уменьшение дозы с 3 до 1 г в день нередко уже через 10—12 дней вновь приводит к увеличению количества лейкоцитов до 70—80•109/л. В таких случаях необходимо снова увеличить дозу.

В начале лечения, пока не достигнуто значительного уменьшения массы опухоли (снижение гиперклеточности костного мозга, сокращение размеров селезенки), приходится часто менять дозу препарата соответственно изменениям показателей крови. Через 1—1,5 мес, как правило, колебания в содержании лейкоцитов становятся значительно меньшими или исчезают. С этого момента проводят длительную поддерживающую терапию в указанных ранее дозах. При назначении лечения гидроксимочевиной, особенно больным с высоким лейкоцитозом, необходимо, как при лечении миелосаном, назначать аллопуринол.

Несмотря на принципиальное улучшение качества жизни больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и увеличение ее продолжительности при лечении цитостатическими препаратами, даже в периоде полного клинического благополучия и гематологической ремиссии почти всегда во всех гемопоэтических клетках обнаруживается химерный ген BCR-ABL. Как бы рано ни начиналось лечение и как бы интенсивно оно ни проводилось, цитогенетические ремиссии, являющиеся единственным шагом к возможному излечению или хотя бы к получению длительной стойкой полной ремиссии, за редкими исключениями, всегда были кратковременными.

Рано или поздно, как правило в течение 4—5 лет, заболевание переходило в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом. Единственным методом лечения, дающим надежду на выздоровление, оставалась трансплантация костного мозга.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лечение хронического миелолейкоза (ХМЛ) в стадиях акселерации и терминальной - препараты, схемы

При ухудшении лейкоцитарной формулы, появлении единичных бластных клеток, что свидетельствует о переходе хронического миелолейкоза в стадию акселерации, нередко эффективным оказывается назначение вместо гидроксимочевины и ИФН-а или одновременно с ними таких препаратов, как 6-меркаптопурин и метотрексат.

Иногда назначение 50—100 мг 6-меркаптопурина в день и 20—25 мг метотрексата 2 раза в неделю позволяет на несколько месяцев, а иногда на 1 — 1,5 года вновь улучшить показатели крови и продлить соматическую компенсацию больного. Если больной ранее получал ИФН-а и не получал малых доз Ara-С, можно рекомендовать даже в этой стадии перейти на сочетание Ara-С и интерферона в указанных ранее режимах.

Как показали некоторые наблюдения, такое сочетание позволяет получить полную гематологическую ремиссию у 50 % больных в этой стадии и у 20 % достигается цитогенетический ответ. К сожалению, даже у больных с цитогенетическим ответом эффект редко продолжается более года. Можно также рекомендовать проведение курсов более интенсивной терапии, например сочетание одного из антрациклинов (даунорубицин, идарубицин) или митоксантрона и Ara-С (схема 3 + 7). Такие курсы можно повторять каждые 1,5— 2 мес, если режим позволяет сохранять удовлетворительные показатели крови.

Лечение больных в терминальной стадии хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) без гливека, а в некоторых случаях несмотря на его применение остается практически нерешенной проблемой. При лимфобластном варианте бластного криза иногда удается получить быстрый эффект при назначении сочетания антрациклинов (рубомицина 45—60 мг/м2 или идарубицина либо митоксантрона по 12 мг/м 2 3 дня подряд), циклофосфана (1000 мг в первый день при лейкоцитозе, превышающем 50 • 10 9 /л), L-аспарагиназы по 10 000 ЕД/м2 в день, винкристина и преднизолона.

В наших наблюдениях такое сочетание иногда позволяло получить полную ремиссию уже после 3—4 нед терапии. При последующей консолидации по схемам консолидации острого лимфобластного лейкоза в отдельных наблюдениях ремиссия продолжается до 1 года. Следует иметь в виду, что при лимфобластном варианте бластного криза, как и при остром лимфобластном лейкозе, нередко развивается нейролейкемия, поэтому необходима ее профилактика.

Лечение других вариантов бластного криза является еще более трудной задачей. Терапия сочетанием одного из антрациклинов с Ara-С (схема 3 + 7) или антрациклина, Ara-С и вепезида (3 + 7 + вепезид по 75—100 мг/м2 в день 7 дней) иногда дает эффект, который, однако, даже при последующей консолидации полученной ремиссии, как правило, не продолжается более 3—6 мес. Другие сочетания цитостатических препаратов (циклофосфан, винкристин, Ara-С и преднизолон — СОАР; тиогуанин, рубомицин, Ara-С, метотрексат, циклофосфан, винкристин, преднизолон и L-аспарагиназа — TRAMPCOL) и иные различные комбинации цитостатических препаратов не дали лучшего эффекта.

Следует признать, что в этой стадии нет общепринятых схем терапии, поскольку результаты всех использованных комбинаций остаются неудовлетворительными.

Исследования возможных механизмов чрезвычайно низкой эффективности терапии при миелоидном варианте бластного криза пока не дали результатов. Оказалось, что наличие и степень экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1) не коррелирует с прогрессированием и длительностью течения болезни. Показано, что экспрессия Р-гликопротеина обнаруживается наиболее часто в периоде бластного криза ХМЛ, но не нарастает при прогрессирующей резистентности к терапии и, таким образом, не может быть главным механизмом нечувствительности к лечению.

Если болезнь дебютирует в терминальной стадии, ее течение, как правило, оказывается более спокойным, с медленным нарастанием анемии и тромбоцитопении. В таких случаях чаще удается получить ремиссию. Нам удалось получить ремиссию у 11 из 13 больных, у которых первые проявления заболевания появились в периоде бластного криза. В этой группе больных средняя продолжительность бластного криза составила 14 мес, в то время как при развитии бластного криза после хронической стадии болезни его продолжительность редко превышает 6 мес, а в случаях, если бластный криз развивается после длительной хронической стадии, его течение еще более острое.

В наших наблюдениях ни у одного из больных с продолжительностью хронической стадии хронического миелолейкоза более 10 лет не удалось получить хотя бы кратковременную ремиссию бластного криза, а его продолжительность ни разу не превысила 1 мес. При развитии терминальной стадии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) с экстрамедуллярными проявлениями лечение должно быть таким же, как при бластном кризе, даже при отсутствии увеличения количества бластов в костном мозге.

Лечение хронического миелолейкоза - трансплантация костного мозга, химиотерапия

Для лечения хронического миелолейкоза используются:
1) трансплантация стволовых гемопоэтических клеток;
2) гливек;
3) а-интерферон;
4) химиотерапия;
5) симптоматическая терапия.

Трансплантация гемопоэтигеских стволовых клеток. АлТСКК или АлТКМ в настоящее время является единственной реальной возможностью излечить больного хроническим миелолейкозом. Трансплантация должна проводиться больным моложе 30 лет в ранней хронической фазе, при наличии HLA-идентичного родственного донора, в возможно более ранние сроки (желательно в течение первого года после диагностики хронического миелолейкоза).

После трансплантации HLA-совместимого костного мозга в хронической фазе заболевания пятилетняя безрецидивная выживаемость отмечается у 50-70% больных. Результаты миелотрансплантации, выполненной в более далеко зашедших стадиях заболевания, заметно хуже (в фазе акселерации пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет менее 30%, при бластном кризе — менее 10%).

В связи с отсутствием у большинства пациентов гистосовместимых доноров и возрастными ограничениями для операции аллогенная миелотрансплантация от родственного донора может быть выполнена в среднем у 10% больных хроническим миелолейкозом. Резервом для расширения применения метода является проведение трансплантации от HLA-совместимых неродственных доноров, а также использование немиелоаблативных режимов кондиционирования.

Кроме того, возможно применение АТСКК, полученных после достижения полной цитогенетической ремиссии. Для лечения рецидива после трансплантации используется инфузия аллогенных лимфоцитов.

Гливек (иматиниба мезилат, STI-571) — представитель нового класса противоопухолевых препаратов для лечения хронического миелолейкоза. Действие гливека направлено на молекулярные механизмы патогенеза: специфическую ингибицию тирозинкиназы, продуцируемой химерным геном BCR-ABL, что приводит к блокаде пролиферации и индукции апоптоза в Ph-позитивных клетках.

Гливек эффективен при лечении в любой фазе хронического миелолейкоза (в наибольшей степени — в хронической фазе), а также как терапия второй линии при рефрактерном хроническоммиелолейкозе и отсутствии HLA-совместимого донора. Рекомендованная доза препарата — 400 мг в сутки при хронической фазе, от 600 до 800 мг в сутки — в фазе акселерации и бластном кризе.

Полный цитогенетический ответ достигается у 90% больных в хронической фазе (при резистентности к интерферону-а), у 25% пациентов в фазе акселерации и у 15% — в бластном кризе. В настоящее время изучаются возможности комбинированных лечебных режимов (сочетание интерферона-а, цитозара и гливека и др.).

Несмотря на хорошие результаты лечения у большинства пациентов, в ряде случаев наблюдается резистентность к препарату (чаще всего у больных в фазе акселерации и бластного криза). Гливек используется для лечения хронического миелолейкоза лишь несколько лет, поэтому данные о продолжительности жизни больных на фоне лечения отсутствуют. Тем не менее, назначение гливека показано всем пациентам с хроническим миелолейкозом, у которых отсутствует HLA-coвместимый родственный донор.

Интерферон-а играет существенную роль в лечении больных хроническим миелолейкозом. Препарат назначается в хронической фазе хронического миелолейкоза; эффективность в фазе акселерации и бластного криза не доказана. Критерием эффективности терапии является достижение полного или большого цитогенетического ответа.

Препарат применяется внутримышечно или подкожно в дозе 5 млн МЕ/(м 2 •сут) ежедневно с переходом на поддерживающие дозы после достижения клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии. Критериями для продолжения терапии интерфероном являются: достижение полного гематологического ответа к 6 месяцам, частичного цитогенетического ответа к 12 месяцам и полного цитогенетического ответа через 2 года.

В начале лечения интерфероном-а у 50-80% больных развивается гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой и миалгиями. В большинстве случаев для его купирования достаточно назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (за исключением ацетилсалициловой кислоты и индометацина) в дозе 0,5-1 г за 1 час до и через час после введения препарата. Очень редко этот синдром может быть тяжелым и потребовать отмены терапии. У 2-4% больных, чаще в течение первой недели терапии, возможно развитие аллергических реакций, артериальной гипотонии, бронхоспазма.

При лечении интерфероном-а у 50-70% больных достигается полная клинико-гематологическая ремиссия, у 10-30% — полная цитогенетическая ремиссия. Молекулярная ремиссия достигается редко. Несмотря на хорошие непосредственные результаты лечения, у большинства больных в различные сроки после достижения полной ремиссии развивается цитогенетический, а затем и гематологический рецидив.

Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения интерфероном-а увеличивается до 6 лет, однако монотерапия интерфероном, как и стандартная химиотерапия, не приводит к излечению. Интерферон-а может использоваться в сочетании с цитостатической терапией (литалир, цитозар, гливек). Полные клинико-гематологические и цитогенетические ремиссии при комбинированной терапии достигаются быстрее и чаще, чем при монотерапии интерфероном-альфа.

Химиотерапия хронического миелолейкоза

Для лечения больных в развернутой фазе заболевания наиболее часто используется стандартная химиотерапия препаратами гидроксимочевины (литалир, гидреа) или миелосаном (бусульфаном). В связи с простотой использования и меньшей частотой побочных эффектов препаратом выбора является гидроксимочевина — антиметаболит, циклоспецифически ингибирующий синтез ДНК. Гидроксимочевина назначается больным для уменьшения опухолевой массы на период первичного обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.

Доза гидроксимочевины рассчитывается в зависимости от количества лейкоцитов.

Задача врача — поддерживать уровень лейкоцитов в пределах 5-15•10 9 /л. При количестве тромбоцитов менее 100•10 9 /л доза редуцируется в 2 раза. Контроль клинического анализа крови осуществляется еженедельно в течение первых 1-2 месяцев, а после достижения гематологической ремиссии — 1 раз в месяц.

Схема применения гидроксимочевины

Гидроксимочевина обычно хорошо переносится, однако в редких случаях вызывает диарею и мукозит (поражение слизистых оболочек). В связи с тем что препарат ингибирует синтез ДНК, при продолжительном лечении могут наблюдаться макроцитоз периферической крови, мегалобластоидный эритропоэз в костном мозге, гигантские клетки нейтрофильного ряда в периферической крови и костном мозге.

Миелосан (бусульфан) относится к алкилирующим соединениям. В основе его биологической активности лежит образование циклических соединений с амино-, сульфгидрильными и тиоловыми группами белков. Наступающие при этом изменения нуклеопротеидов ведут к резкому угнетению клеточной пролиферации. Антилейкозный эффект миелосана объясняется его временным депрессивным влиянием на пролиферацию миелоидных клеток костного мозга. Миелосан назначается в начальной дозе 2-8 мг в сутки (1-4 таблетки) в зависимости от количества лейкоцитов.

Схема применения миелосана

Общим правилом при лечении миелосаном является уменьшение его дозировки вдвое при уменьшении количества лейкоцитов в 2 раза.

В первые две недели лечения миелосаном возможно повышение уровня лейкоцитов, что является благоприятным прогностическим признаком и свидетельствует об эффективности препарата. При снижении количества лейкоцитов до 15-20 • 109/л переходят на поддерживающие дозировки миелосана (2 мг 1-2 раза в неделю) либо полностью его отменяют и возобновляют лечение при лейкоцитозе 40-50 • 109/л. Это связано с отсроченным действием миелосана и возможностью развития аплазии кроветворения вследствие кумуляции препарата.

Миелосан переносится удовлетворительно, однако при длительном приеме возможно развитие серьезных осложнений (снижение потенции, стерильность, аменорея, легочный и ретроперитонеальный фиброз, фиброз и аплазия костного мозга, гиперпигментация кожи).

При проведении стандартной химиотерапии следует помнить, что:
1) нейтропения и тромбоцитопения могут быть значительно более опасными, чем умеренно выраженные лейкоцитоз и тромбоцитоз;
2) развитие клинико-гематологической ремиссии заболевания на фоне химиотерапии не сопровождается цитогенетической ремиссией.

Стандартная химиотерапия является паллиативным лечением: она увеличивает продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом (миелосаном — на 0,5-1 год, препаратами гидроксимочевины — на 1,5-2 года) и существенно улучшает ее качество, однако заболевание неизбежно переходит в терминальную фазу и заканчивается летальным исходом. Проведение полихимиотерапии в хронической фазе хронического миелолейкоза не показано, поскольку это не приводит к развитию ремиссии и сопровождается тяжелыми осложнениями.

При развитии фазы акселерации возникает резистентность к миелосану и гидроксимочевине. Временный эффект могут оказать 6-меркаптопурин, метотрексат, малые дозы цитозара. В последнее время препаратом выбора считается гливек. Возможно использование ПХТ цитарабином в комбинации с даунорубицином или идарубицином. К длительной ПР в 20-25% случаев приводит аллогенная миелотрансплантация.

Бластный криз плохо поддается лечению. Обычно при миелоидном варианте криза используется ПХТ по программам ОМЛ, при лимфоидном — ОЛЛ. Результаты лечения существенно хуже, чем при остром лейкозе: при лимфоидном варианте криза ремиссии достигаются у 30-40%, миелоидном — у 15-20% больных и в обоих случаях непродолжительны. Возможно использование гливека, в том числе в комбинации с ПХТ. Менее чем у 10% пациентов длительная ПР достигается после АлТКМ/АлТСКК.

Симптоматигеская терапия хронического миелолейкоза

Для лечения вторичной тромбоцитемии с целью снижения риска тромбоза используются антиагреганты (например, анагрелид или агрилин). При проявлениях гиперлейкоцитоза и поражении ЦНС показано назначение лейкафереза и гидроксимочевины. Аллопуринол применяется для профилактики уратной нефропатии на фоне лизиса опухоли. Спленэктомия или облучение селезенки не влияют на продолжительность развернутой стадии заболевания и длительность жизни больных и используются прежде всего при массивной спленомегалии, не контролируемой химиотерапией.

Перед проведением спленэктомии за две недели проводится иммунизация пневмококковой вакциной (Pneumovax).

Изучаются возможности использования новых препаратов для лечения хронического миелолейкоза:
1) ингибиторов метилирования (децитабин);
2) ингибиторов фарнезилтрансферазы (Zamestra);
3) триоксида мышьяка;
4) противоопухолевых вакцин против пептида р120 (продукта гена BCR-ABL) и др.

Хронический миелолейкоз: 200 лет борьбы со случайной мутацией

В июле этого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые за историю отечественной фармацевтики присвоило орфанный статус российскому экспериментальному лекарству. Им стал препарат для лечения хронического миелоидного лейкоза. MedAboutMe разбирался, что это за болезнь и есть ли шансы избавиться от нее полностью, например, с помощью нового средства, созданного нашими учеными.

ХМЛ: история открытия

История открытия хронического миелолейкоза (ХМЛ) и его лечения тесно связана с историей науки и медицины. А началось знакомство медиков с ХМЛ в 1811 году, когда Петер Каллен описал пациента с острым воспалением селезенки и «молочной кровью». В 1845 году, когда еще микроскопы уже были, а методов окрашивания клеток еще не придумали, шотландский патологоанатом Джон Беннетт описал в своих статьях ткани увеличенной селезенки и печени, полученные от двух пациентов, умерших «от заражения крови». В частности, Беннетт представил изображения лейкоцитемии — необычных клеток крови. А буквально через 1,5 месяца аналогичную картину обнародовал другой патологоанатом — немец Рудольф Вирхов. И он первым предположил, что дело не в сепсисе, а в неизвестной ранее болезни. Еще через 2 года Вирхов обнаружил аналогичный случай и впервые озвучил название предполагаемой болезни — «селезеночная лейкемия». Так что ХМЛ — это первое заболевание, названное «лейкемией».

Надо отметить, медицинское сообщество негативно восприняло доклады Вирхова. Один из его коллег даже заявил: «У нас уже достаточно болезней, нам не нужны новые!» Но история шла своим чередом. В 1846 году было опубликовано подробное описание болезни, сделанное не патологоанатом, а врачом, лечившим еще живого человека. А с 1880 года, с появлением методов окрашивания клеток для микроскопического исследования ученые получили возможность не только в подробностях рассмотреть клетки ХМЛ, но и выявить разные формы «лейкемии».

В 1950-х годах американские исследователи П. Ноуэлл и Д. Хангерфорд обнаружили, что у всех пациентов с ХМЛ одна из хромосом укорочена. Более того, полученные ими данные говорили о клоновом характере болезни, то есть она развивалась из единственной клетки, получавшей благодаря мутации дополнительные преимущества в росте. Это в итоге и вело к увеличению клона больных клеток. По имени города, в котором было сделано данное открытие, укороченная хромосома стала называться «филадельфийской» (Ph+). Но позднее оказалось, что дело не просто в укороченной хромосоме.

Что же такое хронический миелоидный лейкоз?

Сегодня известно, что хронический миелолейкоз развивается в результате транслокации — обмена участками между 9-й и 22-й хромосомами. То есть, 9-я хромосома теряет кусочек, а 22-я — его себе прицепляет. Главная проблема в том, что при переносе этот участок ДНК встраивается в область, где находится онкоген ABL. У людей этот ген кодирует белок, необходимый для кроветворения, причем отдельный его домен играет роль фермента тирозинкиназы и запускает процессы пролиферации клеток (их активного размножения). Еще один домен предназначен, чтобы останавливать работу тирозинкиназы. При перемещении участка с 9-й хромосомы образуется новый ген BCR-ABL — это маркер хронического миелолейкоза. Белок, который должен блокировать функцию тирозинкиназы, больше не работает. Пролиферация запускается «на полную катушку» и, кроме того, отменяется апоптоз (запрограммированная смерть старых и поврежденных клеток).

Стволовые клетки, где выявлена транслокация с 9 на 22 хромосому, получили название Ph-позитивных. У пациентов с ХМЛ есть и Ph-позитивные клетки, и Ph-негативные. И первые в силу своей бесконтрольной активности вытесняют вторых.

Как проявляется ХМЛ?

Для описания хронического миелолейкоза используют не перечень симптомов — он слишком обширен, а перечень синдромов, то есть симптомокоплексов. Соответственно, выделяют:

У пациента наблюдается анемия, он ощущает слабость, потливость, боли в суставах и костях, постоянный зуд. Человек теряет вес, у него ухудшается аппетит, держится субфебрильная температура.

Синдром опухолевой пролиферации (то есть бесконтрольное размножение клеток и трансформация их в клетки опухоли).

Увеличивающаяся селезенка приводит к появлению болей в левом боку. Часто также увеличивается печень.

Слабость, постоянная одышка, тахикардия, пониженное артериальное давление, непереносимость физических нагрузок, бледность слизистых оболочек и кожи. На этом фоне могут активизироваться уже имеющиеся сердечно-сосудистые болезни.

Развивается на фоне дефицита тромбоцитов (тромбоцитопении) и проявляется в виде кровотечений даже при легких травмах, высыпаний в виде петехий (мелкие точечные кровоподтеки) и синяков.

Значительно повышается риск развития тромбоэмболий органов и тканей, тромбозов.

Три фазы болезни

В течение ХМЛ выделяют три основные фазы:

Срок жизни пациентов, у которых болезнь была выявлена в фазе акселерации и на стадии бластного криза, недолог — 6-12 месяцев.

Кто болеет ХМЛ?

Это редкое заболевание. Оно встречается с частотой 1,4-1,6 случаев на 100 тысяч взрослых людей. В основном хроническим миелолейкозом болеют именно взрослые: на это заболевание среди них приходится 20% от всех лейкозов и только 2% — у детей. Чаще болезнь впервые проявляется у пациентов в возрасте 40-50 лет.

Мужчины болеют чуть чаще женщин, соотношение составляет 1,4:1.

В нашей стране проживает 8 тысяч людей с диагнозом «хронический миелолейкоз». Заболеваемость составляет 0,08 случая на 100 тысяч россиян.

Лечение ХМЛ: от мышьяка до современной химиотерапии

ХМЛ и мышьяк

С 1865 года новую болезнь стали пробовать лечить. Особой любовью врачей середины-конца XIX века пользовался мышьяк. Его применяли в виде «фаулерова раствора», который представлял собой 1%-ный водно-спиртовой раствор арсенита калия. Дабы не перепутать препарат с водой, его ароматизировали лавандой. Это средство было изобретено еще в XIII веке Томасом Фаулером, и им лечили практически все, что не лечилось другими способами: астму, сифилис, экзему, эпилепсию, ревматизм. Неудивительно, что было решено опробовать мышьяковую панацею и против свежеоткрытой лейкемии.

И в общем эффект определенный был достигнут. Селезенка становилась меньше, больные чувствовали себя лучше. Правда, недолго — жизнь человека с ХМЛ после постановки диагноза даже на фоне лечения не превышала 2-3 лет.

Лучевая терапия ХМЛ

В 1895 году наука обрела мощное средство диагностики и терапии — рентген. За это открытие К. Рентген получил Нобелевскую премию по физике, но врачи быстро сообразили, как можно использовать рентгеновское излучение для лечения больных. Американец Н. Сенн в 1903 году впервые применил лучевую терапию для терапии ХМЛ. Обработанная рентгеновскими лучами селезенка действительно стала меньше, количество лейкоцитов снизилось — казалось, решение найдено. Но, увы, со временем выяснилось, что эффект лучевой терапии длится около полугода, и с каждым следующим разом становится все слабее и короче.

И все же, за неимением других средств, терапия рентгеновскими лучами оставалась единственным методом для лечения пациентов с ХМЛ практически до середины XX века. Болезнь удавалось вывести на стадию ремиссии, которая длилась около полугода, а в среднем такой больной жил 3-3,5 года. Прожить 5 лет удавалось лишь 15% пациентов.

Химиотерапия ХМЛ

Эпоху химиотерапии ХМЛ открыл англичанин Д. Голтон. Он впервые использовал для борьбы с болезнью миелосан, синтезированный в 1953 году его соотечественниками. Этот препарат имеет множество имен: американцы называют его бусульфан, французы — мизульбан, англичане — милеран, ну а миелосан — принятое в России название.

Новое лекарство казалось чудом. Оно хорошо переносилось и демонстрировало высокую эффективность, даже в случаях лечения людей, которым не помогала лучевая терапия. Препарат позволял держать под контролем уровень лейкоцитов и не давал разрастись селезенке. Пациенты с ХМЛ перестали становиться инвалидами уже в первый год болезни — вместо стационаров они смогли жить дома и вести полноценную жизнь. И ее продолжительность тоже выросла и составляла 3,5-4,5 года. До 5 лет доживали уже 30-40% пациентов. Причиной тому было отсутствие тяжелых побочных эффектов, свойственных рентгенотерапии: анемия, кахексия (истощение), инфекции.

Миелосан продлил жизнь, пациенты стали жить дольше и, значит, больше больных стало доживать до фазы бластного криза и терминальной стадии недуга. Смерть таких пациентов была нелегкой. Скачки температуры, чередующиеся с приступами озноба, кахексия, стремительное увеличение селезенки и печени, слабость и, главное, сильнейшие боли. Даже возник спор: не следует ли считать миелосан причиной развития бластного криза? Ведь при рентгенотерапии такого количества случаев не наблюдалось. Но в 1959 году было проведено исследование, в ходе которого было доказано, что через 3 года с его начала в живых оставалось 62% больных, лечившихся миелосаном, и только треть группы, которую лечили рентгеновскими лучами. В целом, продолжительность жизни при приеме миелосана была на год больше, чем при лучевой терапии. Это исследование стало последней точкой в принятии решения о практически полном отказе от рентгенотерапии, как основного метода лечения ХМЛ.

Ученые продолжали поиски лекарства. Была доказана эффективность применения гидроксимочевины, которая блокировала фермент рибонуклеотидазу, участвующую в синтезе ДНК. И это вещество продлило жизнь пациентов с ХМЛ еще на 10 месяцев.

А в 1957 году медицина получила в свое распоряжение интерфероны — и в лечении ХМЛ начался новый этап. С их помощью буквально за пару месяцев удавалось вывести пациента в ремиссию, причем у некоторых больных снижалось количество Ph-позитивных клеток.

Путем сочетания интерферонов с другими препаратами удалось добиться того, что от 27% до 53% пациентов имели все шансы прожить уже 10 лет с момента постановки диагноза, а в группах, где болезнь выявили на очень ранних стадиях — на 10 лет жизни могли рассчитывать от 70% до 89% больных.

Главное, что не устраивало врачей и ученых в интерферонах — это все еще был не метод лечения ХМЛ. Избавиться полностью от Ph-позитивных клеток даже с их помощью не удавалось.

Пересадка стволовых клеток

В конце прошлого века стал набирать популярность метод трансплантации геомпоэтических стволовых клеток. Речь шла уже о 10- и даже 20-летней выживаемости — и это были вполне реальные цифры для трети пациентов, пролеченных этим методом. Но, во-первых, и этот метод не излечивал пациента полностью. А во-вторых, только у 20-25% людей с хроническим миелолейкозом есть шанс найти совместимого родственного донора. Если речь идет о неродственном доноре — вероятность его отыскать значительно ниже. То есть, изначально далеко не все пациенты могут быть пролечены данным методом.

Ингибиторы тирозинкиназы

Наконец, ученым удалось нащупать слабое место у болезни. Настоящей победой над ХМЛ стал иматиниб (Гливек) — это вещество встраивается в «карман» белка ABL-тирозинкиназы и блокирует его работу. Эффективность нового лекарства была так высока, что FDA стремительно зарегистрировало его и дало добро на применение. Результаты лечения иматинибом были значительно лучше, чем любым другим методом.

Но нет в мире совершенства. Оказалось, что со временем многие пациенты развивают устойчивость к этому лекарству, а повышение дозы — слишком токсично для организма.

В ходе интенсивных фармацевтических поисков были созданы ингибиторы тирозинкиназ II поколения — нилотиниб (Тасигна) и дазатиниб (Спрайсел). Сегодня они назначаются, если есть риск того, что терапия иматинибом может перестать действовать. Часто такие препараты комбинируют с интерферонами и другими лекарствами, усиливающими эффект. И на сегодняшний день — это лучшее работающее лекарство, что есть у медицины для больных ХМЛ. Благодаря им, 80% пациентов живут не менее 10 лет, причем в трети случаев они умирают не от ХМЛ, а от других заболеваний.

В России пациенты в рамках программы «7 нозологий» бесплатно получают иматиниб (стоимость лечения за год составляется от 200 тысяч до 1 миллиона рублей). А вот тем из них, у кого организм развил устойчивость к иматинибу, приходится несладко. Ингибиторы тирозинкиназы II поколения в нашей стране не оплачиваются в рамках программы государственных гарантий. То есть лечение должно проводиться за счет бюджета региона, где проживает человек. А это означает бесконечное затягивание выделения денег и, как следствие, слишком позднее получение лекарства.

В начале статьи мы упоминали достижение российских исследователей из компании «Фьюжн Фарма», которая входит в кластер биомедтехнологий Фонда «Сколково». Ученые разработали селективный ингибитор тирозинкиназы III поколения. Предполагается, что созданная ими молекула под названием PF-114 должна будет еще более эффективно подавлять активность белка, который кодируется геном BCR-ABL. На данный момент исследователи приступили к 1-й фазе клинических испытаний. И то, что FDA присвоила препарату орфанный статус, говорит о значимости и важности этих испытаний не только для России, но и для мирового медицинского сообщества. Возможно, именно наши ученые сделают еще один шаг к полному излечению хронического миелолейкоза.

За 200 лет с момента первого описания болезни медицина продлила жизнь пациента с ХМЛ от нескольких месяцев до полноценной жизни длиной в десятилетия.
Но вопрос о полном излечении по-прежнему остается открытым. Исследования показывают, что часть больных полностью излечивается в ходе длительного приема ингибиторов тирозинкиназ. Но часть — нет, после отмены лекарства у них развивается рецидив болезни. Как отличить первых от вторых — пока неясно. Исследования продолжаются.

Ученые университета Дюка создали небольшой перечень показателей здоровья, обеспечивающих долголетие. Со статистической достоверностью можно утверждать, что люди, имеющие высокие показатели, могут рассчитывать прожить дольше среднего. Конечно, более точный результат можно получить, дополнив тест полным медицинским обследованием, однако и неформальный подход может помочь узнать многое о себе. Постарайтесь отвечать на вопросы как можно более честно и объективно.

Читайте также: