Гиперэозинофильный синдром

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Лейкемоидные реакции (ЛР) – изменения в крови и органах кроветворения, подобные специфическим изменениям при лейкемии либо других опухолях кроветворной системы, которые, однако, не трансформируются в ту опухоль, на которую похожи [1].

ЛР, характеризующиеся высокими значениями лейкоцитов с повышением количества их незрелых форм, необходимо дифференцировать от лейкемии. Так, при ЛР зачастую присутствуют признаки инфекционного процесса, нет признаков пролиферативного синдрома и цитопении (анемии, тромбоцитопении), костный мозг – нормо- или гиперклеточный без повышенного количества бластов; отмечается высокое содержание щелочной фосфатазы лейкоцитов.

При исследовании мазков крови для диагностики различных форм лейкоцитозов важна морфология лейкоцитов. Например, при тяжелых инфекциях или токсических состояниях нейтрофилы могут содержать яркие базофильные гранулы (токсические грануляции) или большие базофильные включения (тельца Dohle), также возможна вакуолизация нейтрофилов. Тельца Dohle обнаруживаются также при беременности, ожогах, злокачественных образованиях, аномалии Мея–Хегглина и других состояниях. У детей младшего возраста отмечается тенденция к выбросу в циркуляцию крови незрелых гранулоцитов, их количество, а также количество лейкоцитов может достигать очень высоких значений (до 50 000/мкл). Одной из причин ЛР могут быть фетальные инфекции, вызванные вирусом краснухи, простого герпеса, цитомегаловирусом, токсоплазмой и бактериальной инфекцией. При гемолитической болезни новорожденных повышение количества незрелых форм лейкоцитов ассоциируется с наличием ядросодержащих эритроцитов, каплевидных, мишеневидных клеток, фрагментацией эритроцитов; в мазке крови часто присутствуют мегаформы тромбоцитов. Результаты цитогенетических исследований указывают на роль синдрома Дауна в развитии ЛР, если другие причины их развития отсутствуют [4].

В настоящее время для характеристики ЛР используется клинико-морфологическая классификация, представленная в таблице.

Наибольшее количество осложнений наблюдается в группе ЛР эозинофильного типа , и дифференциальная диагностика этой формы лейкоцитозов бывает весьма сложной.

Нормативные значения эозинофилов в крови – 400/мкл; у новорожденных их значения составляют 2,0х10 9 /л; у детей в возрасте 1 − 3 лет − 0,1 − 0,5х10 9 /л; 4–7 лет − 0,1 − 1,4х10 9 /л; 8 − 12 лет − 0,04 − 0,75х10 9 /л; у взрослых − 0,6 − 2,4х10 9 /л.

Тяжесть эозинофилии оценивается в зависимости от абсолютного количества эозинофилов, циркулирующих в кровеносном русле:

• легкая эозинофилия − 400 − 1 500/мкл;
• средней тяжести – 1 500–5 000/мкл;
• тяжелая – более 5 000/мкл [2].

Этиология

Этиологически эозинофилии разделяют на две большие группы: идиопатический гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и реактивную эозинофилию (см. рисунок). Реактивная эозинофилия может иметь клональные (злокачественные) и неклональные (вторичные) характеристики.

Причинами неклональной (реактивной) эозинофилии (10 − 40% от общего количества лейкоцитов) наиболее часто являются [4]:

• аллергические заболевания: бронхиальная астма, сенная лихорадка, экзема, крапивница, отек Квинке, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь и др.;
• иммунопатологические нарушения: синдром Омена, первичные иммунодефициты;
• кожные болезни: чесотка, токсикодермия, герпетиформный дерматит, ангионевротический отек, пемфигус;
• паразитарные заболевания: аскаридоз, трихинеллез, эхинококкоз, висцеральная форма larva migrans, стронгилоидоз, филяриоз, малярия, токсоплазмоз, пневмоцистоз;
• гематологические заболевания: лимфогранулематоз, состояние после спленэктомии, анемия Фанкони, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR-синдром), синдром Костманна, инфекционный мононуклеоз, семейный гемофагоцитарный синдром;
• семейная эозинофилия;
• ионизирующая радиация и облучение;
• легочная эозинофилия: эозинофильный пульмонит (синдром Леффлера), эозинофилия с бронхиальной астмой (синдром Чарджа − Стросса), тропическая эозинофилия, бронхолегочный аспергиллез, гранулематоз Вегенера;
• гастроинтестинальные нарушения: эозинофильный гастроэнтерит, язвенный колит, энтеропатия с потерей протеинов, болезнь Крона;
• смешанная группа патологических состояний: идиопатический ГЭС, узелковый полиартериит, метастатическая болезнь, цирроз печени, перитонеальный диализ, хроническая почечная болезнь, синдром Гудпасчера, саркоидоз, тимома, гипоксия.

Патогенез

В норме большинство эозинофилов локализуются в эпителии проксимальных отделов кишечника, респираторного и урогенитального трактов. Количество и активность этих клеток повышаются в ответ на стимуляцию антигенами, особенно теми, которые оседают в тканях. Иммунный ответ при этом характеризуется реакцией гиперчувствительности немедленного типа с участием IgE или реакцией гиперчувствительности замедленного типа с участием Т-лимфоцитов [3].

Аутокринная пролиферация Т-хелперов 2 типа (Тh2) с участием интерлейкина-4 (ИЛ-4), при антигенной стимуляции, приводит к секреции лейкоцитами ИЛ-5, который стимулирует продукцию эозинофилов в костном мозге и приводит к выходу их в сосудистое русло. Тh1 и Тh2 продуцируют ИЛ-3 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) , которые действуют как эозинопоэтины. Хемокины и эотаксины, выделяемые эндотелием, эпителием, моноцитами и Т-лимфоцитами, соединяются с хемокиновым рецептором-3 эозинофилов, что приводит к миграции последних в ткани. После активации эозинофилы экспрессируют высокоаффинный Fc-рецептор к IgE, IgG и компонентам комплемента, взаимодействие которых способствует высвобождению из эозинофильны х гранул токсических продуктов и провоспалительных цитокинов: пероксидазы, коллагеназы, катионного протеина, нейротоксина, лейкотриенов, компонента комплемента С4 и т. д. В дальнейшем эозинофилы подвергаются апоптозу или некрозу и фагоцитируются макрофагами.

Поглощение апоптированных эозинофилов предотвращает выделение содержащихся в них тканетоксичных веществ. Это также приводит к высвобождению из макрофагов антивоспалительных цитокинов (трансформированный ростовой фактор- β , ИЛ-10, простагландин Е₂). Когда же эозинофилы подвергаются некрозу, высвобождается их тканетоксичное содержимое (протеины, липиды, катионные белки, нейротоксины). Фагоцитоз некротизированных эозинофилов макрофагами приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (тромбоксан В₂ и ГМ-КСФ). По этой причине при лечении эозинофилии применяют препараты, индуцирующие именно апоптоз эозинофилов (глюкокортикостероиды, циклоспорин, теофиллин) [4].

Несмотря на то что эозинофилы в основном демонстрируют две главные функции – модуляцию реакций гиперчувствительности немедленного типа и деструкцию паразитов (в первую очередь гельминтов), персистенция эозинофилии в периферической крови может приводить к эндотелиальному и эндокардиальному повреждению вследствие внутрисосудистой дегрануляции этих клеток.

Цитолитические энзимы, содержащиеся в гранулах эозинофилов, повреждая эндотелиальные клетки всего организма, могут обусловливать развитие тромбозов или эндокардиального фиброза [3].

Основные клинические синдромы

Идиопатический ГЭС – состояние, характеризующееся выраженной эозинофилией, количеством лейкоцитов 30 000 − 100 000/мкл, 50 − 90% из которых составляют эозинофилы. При всех других состояниях уровень лейкоцитов в норме или слегка повышен, эозинофилы составляют 10 − 40% от общего количества лейкоцитов. ГЭС включает гетерогенную группу нарушений, характеризующихся:

• персистенцией эозинофилии более 1 500/ мкл свы ше 6 мес;
• отсутствием известной причины эозинофилии, несмотря на комплексное обследование;
• симптомами вовлечения органов-мишеней (спленомегалия, гепатомегалия, сердечная патология, очаговое или диффузное поражение ЦНС, легочный фиброз, лихорадка, потеря массы тела, анемия), а также гистологически доказанной эозинофильной инфильтрацией пораженного органа или ткани, или наличием объективного доказательства клинической патологии, ассоциированной с эозинофилией, если нет другой выявленной ее причины.

Клиническая презентация ГЭС проявляется общими неспецифическими симптомами: анорексия, слабость, потеря массы тела, периодические боли в животе, лихорадка, ночная потливость, персистирующий непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, высыпания, нарушение функции сердца. В анализе крови определяется лейкоцитоз (30,0–100,0х10 9 /л), выраженная эозинофилия, составляющая 50–90% от общего количества лейкоцитов.

Вовлечение в процесс органов и систем характеризуется стадийностью. Так, кардиоваскулярные поражения при ГЭС имеют три стадии: в ранней, острой стадии (5–6-я неделя болезни) происходит дегрануляция эозинофилов в сердечной мышце; с 10-го месяца болезни развивается субактивная тромботическая стадия. С 24-го месяца заболевания фиксируется хроническая стадия фиброза, когда вовлекаются оба желудочка сердца и формируется недостаточность митрального и трикуспидального клапанов.

В системе гемостаза отмечаются признаки гиперкоагуляции. Генез этого явления неясен. Возможно, основные протеины эозинофилов инактивируют тромбомодулин, и в результате становится невозможной активация протеина С. Могут формироваться внутрисердечные тромбы, развиваться тромбоз глубоких вен конечностей, синусов.

Со стороны нервной системы может наблюдаться энцефалопатия с изменением поведения и когнитивной функции, инсульт, кровоизлияние в сетчатку, периферическая нейропатия.

Клинические проявления со стороны пищеварительного тракта определяются поражением того или иного органа. При инфильтрации эозинофилами печени появляются признаки гепатопатии, а при инфильтрации lamina propria и уплощении эпителия тонкого кишечника развивается диарея и синдром мальабсорбции.

В лечении ГЭС используются глюкокортикостероиды, гидроксимочевина, α -интерферон, винкристин, тиогуанин, этопозид. В последнее время предпринимаются попытки использовать ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб).

В отношении дифференциальной диагностики следует обратить внимание на реактивную эозинофилию в период новорожденности. Легкая эозинофилия (чуть больше 700/мкл) наблюдается у 75% недоношенных новорожденных. Повышение количества эозинофилов отмечается на 2–4-й неделе жизни и продолжается в течение от нескольких дней до нескольких недель.

Эозинофилия у недоношенных может коррелировать с высоким риском развития сепсиса, особенно ассоциированного с грамотрицательной микрофлорой. В то же время полное отсутствие эозинофилов у новорожденных является очень плохим прогностическим признаком [2–4].

Дифференциальная диагностика

Учитывая разнообразие патологии, при которой наблюдается эозинофилия, а также тяжесть осложнений, для дифференциальной диагностики реактивных эозинофилий разработан диагностический алгоритм, который включает ряд лабораторных и клинико-инструментальных исследований.

При выявлении легкой и среднетяжелой эозинофилии используются следующие лабораторные исследования: анализ кала на наличие цист, яиц и фрагментов паразитов, определение серологических маркеров паразитарных инфекций, титра изогемагглютининов, уровней IgM и IgE; исключение диффузных заболеваний соединительной ткани: обнаружение антинуклеарных антител, антител к двухцепочечной ДНК, антинейтрофиль ных цитоплазматических антител (АНЦА). Для диагностики поражений пищеварительного тракта определяют серологические маркеры вирусных гепатитов, молочный преципитин; с целью дифференциальной диагностики с синдромом раздраженного кишечника определяют СОЭ, проводят эндоскопию, биопсию слизистой оболочки кишки, радиологические исследования органов брюшной полости); также проводят рентгенографию органов грудной клетки; биохимическое исследование крови для определения печеночной и почечной функций.

С целью исключения возможных органных поражений в объем обследования включают: эхокардиографию, ЭКГ, определение концентрации кардиального тропонина Т в сыворотке крови. У некоторых пациентов проводится биопсия печени; исследуются функциональные легочные тесты; проводится неврологическое обследование, включающее осмотр, электроэнцефалографию, исследование глазного дна, нервной проводимости, радиологическое исследование головного мозга.

При персистирующей тяжелой эозинофилии используются метод ы определения клональности (иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование костного мозга).

Литература

1. Гематологія та трансфузіологія / За ред. проф. С.М. Гайдукової. – ВПЦ «Три крапки». – 2001. – С. 361–379.
2. Brito-Babapulla F. The eosinophilias, including the idiopathic hypereosinophilic syndrome // Br. J. Haematol. – 2003. – № 121. – Р. 203–223.
3. Gilbert–Barness Е., Barness L.A. Clinical use of pediatric diagnostic tests // Lippincott Williams and Wilkins. – 2002. – P. 383–384.
4. Manual of pediatric hematology and oncology // 4th edt, Elsevier Inc. – 2005. – P. 235–241.

Гиперэозинофильный синдром: случай из практики

К гиперэозинофильному синдрому (ГЭС) относят группу патологических состояний, проявляющихся стойким (не менее 6 месяцев) и значительным (1500 клеток в мкл или более) повышением содержания эозинофильных гранулоцитов в крови, не обусловленным каким-либо известным заболеванием и сопровождающимся повреждением или нарушением функции хотя бы одного органа или системы. Среди первичных форм выделяют ГЭФ, обусловленные моноклональной пролиферацией клеток костного мозга и вследствие повышенной продукции цитокинов-индукторов эозинофилии патологическими Т-лимфоцитами. В статье приведено описание клинического наблюдения пациентки 48 лет, наблюдавшейся по поводу ГЭФ. Ввиду исключения вторичной эозинофилии диагностирован ГЭС. Пациентка наблюдалась на протяжении 22 месяцев без патогенетической терапии (прием назначенных глюкокортикостероидов (ГК) был прекращен из-за побочных эффектов). За время наблюдения развилось тяжелое поражение сердца со снижением сократимости левого желудочка, внутрисердечным тромбозом, субэндокардиальным фиброзом, обструкцией выносящего тракта левого желудочка, сужением левого атриовентрикулярного отверстия, перикардитом, застойной сердечной недостаточностью, а также поражение легких с двусторонней инфильтрацией и плевритом. Положительная динамика достигнута на фоне возобновления лечения ГК, антикоагулянтной терапии и неспецифического лечения хронической сердечной недостаточности.

1. Butterfield J.H., Weiler C.R. Treatment of hypereosinophilic syndromes – the first 100 years // Semin. Hematol. – 2012. – V. 49. – № 2. – P. 182–191.

2. Cogan E., Roufosse F. Clinical management of the hypereosinophilic syndromes // Expert Rev. Hematol. – 2012. – V. 5. – №. 3. – P. 275–289.

3. Hsieh F.H. Hypereosinophilic syndrome // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2014. – V. 112. – № 6. – P. 484–488.

4. Klion A.D. Recent advances in the diagnosis and treatment of hypereosinophilic syndromes // Hematology Am Soc Hematol Educ Prog – 2005. – P. 209–214.

5. Klion A.D., Low M.A., Riemenschneider W. et al. Familial eosinophilia: a benign disorder? // Blood. – 2004. – V. 103. – № 11. – 4050–4055.

6. Ogbogu P., Rosing D.R., Horn M.K. Cardiovascular manifestations of hypereosinophilic syndrome // Immunol. Allergy Clin. Noth Am. – 2007. – V. 27. – № 3. – P. 457–475.

7. Roufosse F. Hypereosinophilic syndrome variants: diadnostic and therapeutic considerations // Haematologica. – 2009. – V. 94. – № 9. – P. 1188–1193.

9. Tefferi A. Blood eosinophilia: a new paradigm in disease classification, diagnosis and treatment // Mayo Clin. Proc. – 2005. – V. 80. – N. 1 – 75-83.

10. Tefferi A., Gotlib J., Pardanani A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-of-care diagnostic algorithm and treatment update // Mayo Clin. Proc. – 2010. – V. 85. – № 2. – P. 158–164.

Под гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) в настоящее время понимают группу патологических состояний, проявляющихся стойким (не менее 6 месяцев) и значительным (1500 клеток в мкл или более) повышением содержания эозинофильных гранулоцитов в крови, не обусловленным каким-либо известным заболеванием и сопровождающимся повреждением или нарушением функции хотя бы одного органа или системы [3, 7].

В случаях, когда стойкая значительная эозинофилия без установленной причины не сопровождается органными поражениями, некоторые авторы предлагают использовать термин пре-ГЭС.

Эозинофилы (ЭФ) представляют собой разновидность гранулоцитарных лейкоцитов, несущих ряд важных функций, связанных с защитой организма от паразитов, простейших и некоторых других микроорганизмов. Исследования последних лет продемонстрировали также участие ЭФ в регуляции специфического иммунного ответа, в том числе антигенпрезентирующие функции. В гранулах ЭФ содержатся такие биологически высокоактивные вещества как большой основной протеин, эозинофильный катионный белок, продуцируемый эозинофилами нейротоксин, эозинофильная пероксидаза, интерлейкины, фактор некроза опухоли, лейкотриен C4 [7, 9]. Многие из них высоко токсичны не только для паразитов и микроорганизмов, но для собственных тканей человека. В результате выраженная эозинофилия, если она сопровождается активацией этих клеток или повышенной чувствительностью их к активации, приводит к повреждению тканей, контактирующих с кровью (кровеносные сосуды, эндокард) или являющихся местами естественной концентрации эозинофилов в тканях (кожа, слизистые оболочки, воздухоносные пути, легкие). Единственным не токсическим вариантом гиперэозинофилии является семейная форма [5]. Неспецифический характер органных поражений, вызываемых эозинофилией, послужил основанием к выделению ГЭС как особого состояния.

Тем не менее, ГЭС, определенно, не является самостоятельной нозологической формой, так как уже на настоящем уровне развития медицинской науки ясно, что он этиологически гетерогенен.

Жиляев Е.В., Фомина К.А., Ридэн Т.В., Михеев Н.Н., Гиперэозинофильный синдром: случай из практики. Терапевт. 2021;6.

Гиперэозинофильный синдром

Гиперэозинофильный синдром является состоянием, которое характеризуется эозинофилией периферической крови с проявлениями поражения или дисфункции систем органов, обусловленных непосредственно эозинофилией у пациентов без паразитарных, аллергических или других вторичных причин эозинофилии Важные расстройства и методы лечения, связанные с эозинофилией . Симптомы разнообразны и зависят от того, дисфункция каких органов имеет место. Диагноз включает исключение других причин эозинофилии и дополнительно – исследование костного мозга и цитогенетические анализы. Лечение может включать в себя преднизолон и иногда иматиниб, однако его схема зависит от конкретного подтипа гиперэозинофильного синдрома.

Гиперэозинофильный синдром ранее считался идиопатическим, молекулярное исследование показало, что во многих случаях наблюдаются специфические клональные нарушения. Одним ограничением традиционного определения является то, что оно не включает пациентов с наличием некоторых аналогичных патологий (например, хромосомных дефектов), которые являются широко известными причинами гиперэозинофильного синдрома, но не соответствуют его традиционным диагностическим критериям относительно степени или продолжительности эозинофилии. Еще одним ограничением является то, что некоторым больным с эозинофилией и повреждениями органов, которые характеризуют гиперэозинофильный синдром, необходимо начинать лечение ранее 6 месяцев, необходимых для подтверждения традиционных диагностических критериев. Эозинофилия любой этиологии может вызывать такие же виды повреждения тканей.

Клональные гиперэозинофильные синдромы

Выделяют два основных подтипа клонального гиперэозинофильного синдрома (см. таблицу Клональные гиперэозинофильные синдромы Подтипы гиперэозинофильного синдрома ):

Миелопролиферативный вариант часто связан с небольшой интерстициальной делецией хромосомы 4 на участке CHIC2 которое вызывает связанный с FIP1L1/PDGFRA гибридный ген (имеющий тирозинкиназную активность, которая способна трансформировать гематопоэтические клетки). У больных часто наблюдается:

Повышенный уровень витамина B12

Гипогранулярные или вакуолизированные эозинофилы

У пациентов с миелопролиферативным подтипом часто развивается эндомиокардиальный фиброз и редко возникает острая миелоидная лейкемия Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения . Пациенты, имеющие связанный с FIP1L1/PDGFRA гибридный ген, чаще являются мужчинами и могут быть восприимчивы к приему низких доз иматиниба (ингибитор тирозинокназы).

Небольшая часть пациентов с миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома имеет цитогенетические изменения, которые затрагивают бета-рецептор тромбоцитарного фактор роста (PDGFRB) и может также отвечать на применение ингибиторов тирозин-киназы, таких как иматиниб ( 1 Общие справочные материалы Гиперэозинофильный синдром является состоянием, которое характеризуется эозинофилией периферической крови с проявлениями поражения или дисфункции систем органов, обусловленных непосредственно. Прочитайте дополнительные сведения ). К другим цитогенетическим аномалиям относится реаранжировка гена рецепторов 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) или гена янус-киназы-2 (PCM1-JAK2).

У некоторых пациентов наблюдается хронический эозинофильный лейкоз, когда количество бластных клеток при исследовании костного мозга увеличено, но не более чем на 20%.

Лимфопролиферативный вариант связан c клональной популяцией Т-клеток с аберрантным фенотипом. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) показывает клональную перестановку генов рецепторов Т-клеток. У больных часто наблюдаются:

Ангионевротический отек, кожные нарушения, или оба признака

Циркулирующие иммунные комплексы (иногда с сывороточной болезни)

Гипергаммаглобулинемия (особенно высокие IgE)

Пациенты с лимфопролиферативным подтипом также восприимчивы к кортикостероидам, а иногда у них развивается Т-клеточная лимфома.

Гиперлейкоцитоз может возникать у пациентов с эозинофилическим лейкозом и большим количеством эозинофилов (например, > 100 000 клеток/мкл [> 100 × 10 9 /л]). Эозинофилы могут образовывать агрегаты, которые закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что приводит к ишемии тканей и микроинфарктам. Общие проявления включают гипоксию мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка или дыхательная недостаточность).

Идиопатическийдиопатический гиперэозинофильный синдром

Идиопатический гиперэозинофильный синдром встречается редко, имеет неизвестную частоту распространения и чаще всего поражает людей в возрасте от 20 до 50 лет. Только у некоторых больных с длительной эозинофилией Эозинофилия Эозинофилия – это увеличение числа эозинофилов в периферической крови >500/мкл (> 0,5 × 10 9 /л). Причины и сопутствующие заболевания являются многочисленными, но часто представляют. Прочитайте дополнительные сведения

Общие справочные материалы

1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.

2. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.

Симптомы и признаки гиперэозинофильного синдрома

Симптомы различаются и зависят от того, в каком органе возникло нарушение (см. таблицу Патологии у пациентов с гиперэозинофильным синдромом [Abnormalities in Patients With Hypereosinophilic Syndrome] Аномалии у больных с гиперэозинофильным синдромом ).

Иногда у больных с тяжелой формой эозинофилии (например, количеством эозинофилов > 100 000/мкл [> 100 × 10 9 /л]) развиваются такие осложнения гиперлейкоцитоза, как проявления гипоксии мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка, дыхательная недостаточность). Также могут возникать и другие тромботические проявления (например, пристеночные тромбы сердца).

Диагностика гиперэозинофильного синдрома

Исключение вторичной эозинофилии

Тесты на определение поврежденного органа

Исследование костного мозга с цитогенетическим тестированием, если вторичные причины эозинофилии не выявлены

Обследование для выявления гиперэозинофильного синдрома должно быть проведено в случае, если уровень эозинофилов в периферической крови пациента > 1500/мкл (> 1,5 × 10 9 /л) больше чем в одном необъяснимом случае, особенно когда есть симптомы поражения органов. Должно быть проведено исследование для исключения заболеваний, вызывающих эозинофилию Обследование Эозинофилия – это увеличение числа эозинофилов в периферической крови >500/мкл (> 0,5 × 10 9 /л). Причины и сопутствующие заболевания являются многочисленными, но часто представляют. Прочитайте дополнительные сведения

Оценка поражения органов должна включать биохимические анализы крови (включая уровень ферментов печени, креатинкиназы, определение почечной функции и уровня тропонина); ЭКГ; эхокардиографию; исследование функции легких и КТ органов грудной клетки, брюшной полости, и таза. Для выявления FIP1L1/PDGFRA-ассоциированного гибридного гена или других распространенных гибридных транскриптов и для оценки клональности Т-клеточного рецептора для исключения лимфоцитарного варианта гиперэозинофильного синдрома и других возможных причин эозинофилии выполняют аспирацию костного мозга и биопсию с проточной цитометрией, цитогенетическим тестированием и полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (отПЦР) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH).

Прогноз при гиперэозинофильном синдроме

К смерти обычно приводят нарушения в органах, особенно в сердце. Поражение сердца не предсказывается степенью или длительностью эозинофилии. Прогноз варьируется в зависимости от реакции на терапию. Реакция на иматиниб дает лучший прогноз течения болезни среди пациентов со связанным с FIP1L1/PDGFRA гибридным геном и другими восприимчивыми гибридными генами.

Лечение гиперэозинофильного синдрома

Кортикостероиды для гиперэозинофилии и для продолжения лечения повреждений органов

Иматиниб для пациентов со связанным с FIP1L1/PDGFRA гибридным геном или другими сходными гибридными генами

Иногда применение препаратов для контроля содержание эозинофилов (например, гидроксимочевина, интерферон альфа, этопозид, кладрибин)

Лечение включает немедленную терапию, радикальную терапию (лечение, направленное на устранение самого заболевания) и поддерживающую терапию ( 1 Справочные материалы по лечению Гиперэозинофильный синдром является состоянием, которое характеризуется эозинофилией периферической крови с проявлениями поражения или дисфункции систем органов, обусловленных непосредственно. Прочитайте дополнительные сведения ). Не существует установленного уровня повышения количества эозинофилов, при котором происходит повреждение органа или когда должно быть начато лечение, однако большинство экспертов рекомендуют начинать лечение при абсолютном количестве эозинофилов от 1500 до 2000 эозинофилов/мкл (1,5–2 × 10 9 /L).

Немедленная терапия

Больным с очень тяжелой эозинофилией, осложнениями гиперлейкоцитоза или при обоих случаях одновременно (как правило, у пациентов с эозинофильным лейкозом) как можно скорее должны быть назначены высокие дозы кортикостероидов (например, преднизолон 1 мг/кг или его аналог). Если содержание эозинофилов намного ниже (например, на ≥ 50%) по истечении 24 часов, дозу кортикостероида можно повторять ежедневно. В противном случае начинают альтернативное лечение (например, гидроксимочвиной). Как только число эозинофилов начинает уменьшаться и лучше поддаваться контролю, можно начинать прием дополнительных препаратов.

Радикальная терапия

Пациентам без связанного с FIP1L1/PDGFRA гибридного гена, даже при бессимптомном течении, часто назначают одну дозу преднизона 60 мг (или 1 мг/кг) перорально, для определения восприимчивости к кортикостероидам (т.е., уменьшение уровня эозинофилов). У больных с симптомами или повреждениями органа, такую же дозу преднизолона продолжают давать один раз в день в течение 2 недель, после чего постепенно уменьшают дозу. Пациенты без симптомов и повреждения органов находятся под наблюдением в течение по крайней мере 6 месяцев для контроля за возможными осложнениями. Если употребление кортикостероидов не может быть легко снижено, то могут быть использованы кортикостероидо-щадящие препараты (например, гидроксимочевина, интерферон альфа).

Поддерживающая терапия

Поддерживающая лекарственная терапия и операция могут потребоваться при симптомах нарушений сердца (например, инфильтративная кардиомиопатия Обзор кардиомиопатий (Overview of Cardiomyopathies) Кардиомиопатии – это первичные заболевания сердечной мышцы. Их надо отличать от структурных заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь сердца, патология клапанного аппарата, врожденные. Прочитайте дополнительные сведения , поражения клапанов сердца Обзор нарушений клапанов сердца Патология любого клапана сердца может характеризоваться развитием стеноза или недостаточности (также называемой регургитацией или несостоятельностью), которые вызывают гемодинамические изменения. Прочитайте дополнительные сведения , сердечная недостаточность Сердечная недостаточность (СН) Сердечная недостаточность (СН) – синдром дисфункции желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность –. Прочитайте дополнительные сведения

Экспериментальные терапиии

Реслизумаб, моноклональное антитело к ИЛ5, которое применяется в лечении тяжелой бронхиальной астмы, проходит исследования при гиперэозинофилии, как и берализумаб, другое антитело к рецептору ИЛ5. В этой редкой популяции пациентов с гиперэозинофилией изучаются и новые ингибиторы FGFR1 (рецептора 1 фактора роста фибробластов). Ингибиторы JAK2 исследуются у пациентов с JAK2 перестройками.

Справочные материалы по лечению

1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009.

2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003.

3. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037

4. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab . N Engl J Med 358:1215–28, 2008.

Основные положения

Гиперэозинофильный синдром является эозинофилией периферической крови ( > 1500/мкл [> 1,5 × 10 9 /л]) не вызванный паразитными, аллергическими, или другими вторичными причинами эозинофилии, которая длится ≥ 6 месяцев и вызывает или дисфункцию поражение органов.

По-видимому, гиперэозинофильный синдром является проявлением большого числа гематопоэтических нарушений, некоторые из которых имеют генетические причины.

Может быть поражен любой орган, но как правило, поражаются сердце, легкие, селезенка, кожа, и нервная система; поражение сердца может вызвать значительную заболеваемость и летальность.

Проводят анализы на вовлечение органов, включая ферменты печени; креатинкиназу и уровни креатинина и тропонина; ЭКГ и эхокардиографию; исследования функции легких; и КТ груди, брюшной полости, и таза.

Для выявления причины выполняют исследование костного мозга с цитогенетическим анализом.

При тяжелой эозинофилии и/или повреждения органаов назначают кортикостероиды. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как низкие дозы иматиниба, могут оказывать благоприятное действие при подтипах, связанных с явными хромосомными расстройствами.

Гиперэозинофильный синдром

Описанный нами случай хронического эозинофильного лейкоза, ассоциированного с мутацией ETV6-PDGFRB, как нам кажется, представляет особый интерес. Это заболевание само по себе встречается крайне редко, но, более того, мы имеем очень редкое сочетание двух опухолей: меланомы кожи и хронического эозинофильного лейкоза. Проведя анализ доступной литературы (поиск по базам данных MEDLINE) мы нашли только несколько описаний случаев сочетания меланомы кожи с гиперэозинофилией.

В соответствии с имеющимися данными об этиологии и патогенезе гиперэозинофилии Рабочая группа по гиперэозинофильному синдрому разделила все варианты этого состояния на несколько категорий [3]: Реактивная (поликлональная) гиперэозинофилия развивается вследствие выделения активированными лимфоцитами огромного количества ИЛ-5 и не связана с клональными нарушениями в миелоидном ростке. Такой вариант получил название лимфоцитарного гиперэозинофильного синдрома (Л-ГЭС). При обнаружении клональных изменений в эозинофилах или обнаружении бластных клеток можно говорить о хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ). Одним из вариантов ХЭЛ может быть ХЭЛ, вызванный мутацией FIP1L1-PDGFRA (F/P) или другими мутациями рецепторов тромбоцитарного фактора роста [1]. Эти клональные гиперэозинофилии нашли свое место в новой классификации гемобластозов ВОЗ 2008 года. Среди всех миелоидных гемобластозов отдельно выделяют группу миелоидных неоплазий, связанных с эозинофилией и мутацией генов рецепторов PDGFRA, PDGFRB или FGFR1 [4]. У некоторых пациентов может наблюдаться ряд симптомов миелопролиферативного заболевания, хотя конкретные генетические перестройки не выявляются. Эти симптомы включают повышение уровня витамина В12, гепато- и/или спленомегалию, анемию и/или тромбоцитопению, циркулирующие миелоидные предшественники, гиперклеточность костного мозга со сдвигом влево, миелофиброз, повышение уровня триптазы в сыворотке крови и ответ на лечение иматинибом. В связи с этим отдельно выделяют ГЭС, связанный с миелопролиферативными заболеваниями. В классификации ВОЗ 2008 года гиперэозинофилия такого типа отнесена к группе миелопролиферативных заболеваний, среди которых выделяют ХЭЛ, не относящийся к другим категориям, и гиперэозинофильный синдром [4]. Вероятнее всего у этой группы пациентов со временем будут обнаружены специфические генетические мутации. Выделяют также эозинофильные болезни, ограниченные отдельными органами, например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный дерматит, эозинофильная пневмония, болезнь Кимуры, эозинофильный фасциит и т.д. Раньше также широко применялись термины диссеминированные эозинофильные коллагенозы и фибропластический эндокардит с эозинофилией (эндокардит Леффлера), которые, по сути, отражали поражение определенного органа циркулирующими в крови эозинофилами у больных с длительной гиперэозинофилией. В настоящее время эти термины устарели [1]. Идиопатический гиперэозинофильный синдром представляет собой диагноз исключения и ставится в том случае, если причину и патогенез ГЭС выяснить невозможно.

Подавляющее большинство случаев гиперэозинофилии, которые описаны при меланоме кожи можно рассматривать как своеобразный вариант лимфоидного ГЭС, поскольку они развиваются на фоне иммунотерапии меланомы. Так, например, при применении ИЛ-2 в низких дозах для лечения диссеминированной меланомы наблюдается эозинофилия, которую авторы связывают с активацией цитокинового каскада и развитием Th2-ответа [5], одним из признаков которого является эозинофилия. Вероятно, именно лечение в таком случае является пусковым механизмом для развития эозинофилии, потому что аналогичные случаи при применении ИЛ-2 были описаны и у больных раком почки и при некоторых других заболеваниях [6, 7].
В литературе мы обнаружили еще только два случая выраженной эозинофилии при меланоме кожи до начала противоопухолевого лечения [8, 9], хотя небольшое увеличение количества эозинофилов может наблюдаться у 10% больных [10].

Особенность нашего случая заключается в том, что нам удалось доказать клональную природу этого выявленного синдрома у больного с уже имеющимся онкологическим заболеванием. В самом деле, эозинофилия нередко наблюдается при различных солидных опухолях, например, при раке легкого или колоректальном раке [11, 12]. Примерно у 15% больных лимфомой Ходжкина можно обнаружить увеличение количества эозинофилов [13]. Выявление клональности, т.е. мутации ETV6-PDGFRB у нашего больного позволило поставить диагноз хронического эозинофильного лейкоза — заболевания, которое требует постоянного самостоятельного лечения. В настоящее время разработаны эффективные методы терапии хронического эозинофильного лейкоза, вызванного мутациями FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB, которые основаны на применении иматиниба в дозах 100–400 мг/сут. Хороший эффект от лечения наблюдается у большой доли пациентов и развивается достаточно быстро 15.

Другой особенностью нашего случая, в отличие от описанных в литературе, является хороший ответ на лечение меланомы кожи. Пациент хорошо переносил проводимую терапию, и нам удалось добиться исчезновения значительного количества метастазов и сокращения размеров сохраняющихся. При этом уровень эозинофилов и общее число лейкоцитов неуклонно снижалось. Между тем, в обоих описанных случаях гиперэозинофилии при меланоме [8, 9], проводимое лечение не оказывало эффекта, и течение болезни было проградиентным. Продолжительность жизни от момента выявления эозинофилии до смерти составила немногим более 4 месяцев [8].

У нашего пациента очаги во внутренних органах, описываемые на КТ и МРТ, не имели морфологического подтверждения; однако с большой уверенностью можно предполагать, что они имеют прямое отношение к диссеминированной меланоме, поскольку при гиперэозинофилии могут отмечаться инфильтраты во внутренних органах, но не характерно очаговое поражение печени, лимфатических узлов, вещества головного мозга.

В настоящее время рано говорить об эффективности применяемой терапии в связи с небольшим сроком наблюдения, однако, получение ответа на лечение у пациента с первично-множественными злокачественными новообразованиями со стороны обеих опухолей вселяет оптимизм.

Положительный эффект, который мы получили на фоне полихимиотерапии двух заболеваний, заставляет более пристально взглянуть на невольно образовавшуюся комбинацию химиопрепаратов. В недавнее время появилась серия экспериментальных работ, которые обосновывают успех лечения иматинибом при меланоме кожи. В общей популяции больных меланомой иматиниб показал свою неэффективность [21, 22]. Однако в ряде работ получены сведения о том, что у больных с высокой экспрессией C-KIT в опухоли можно добиться обнадеживающих результатов [23]. Другие авторы утверждают, что несмотря на высокую экспрессию KIT в опухоли клинического эффекта при применении иматиниба получить не удается [24, 25].

В еще одной экспериментальной работе, выполненной на линиях меланомы кожи человека и на экспериментальных животных, получены сведения о том, что иматиниб может потенцировать действие других химиопрепаратов, в том числе дакарбазина [26]. Авторы связывают это с улучшением захвата химиопрепаратов клетками под действием иматиниба, при этом концентрация обоих веществ в плазме (иматиниба и дакарбазина) не изменяется [26]. Эта гипотеза нуждается в дополнительной проверке, однако данные, полученные нами, не противоречат ей.

В другой экспериментальной работе было показано, что комбинирование темозоломида и иматиниба в терапевтических концентрациях может приводить к антагонистическому эффекту в условиях клеточных линий, однако в эксперименте in vivo предварительное лечение иматинибом (но не одновременное использование препаратов) может улучшать терапевтический эффект темозоломида [27]. В нашей ситуации приходилось отменять иматиниб на некоторое время после проведения курса химиотерапии с применением темозоломида в виду кратковременной гематологической токсичности. Бесспорно, мы допускаем, что наблюдаемый нами эффект лечения возник не вследствие комбинации двух схем лечения, а в результате действия режима на основе темозоломида. В пользу этого можно привести выраженное уменьшение метастатических очагов в ЦНС, куда другие применяемые нами препараты не проникают [28].

Таким образом, мы хотели продемонстрировать возможность возникновения у больного диссеминированной меланомой кожи второй злокачественной опухоли, которая может эффективно поддаваться лечению. Новая комбинация препаратов, которая использована для лечения данного пациента с первично-множественными метахронными опухолями, заслуживает самого пристального внимания ввиду выраженного эффекта в отношении диссеминированной меланомы кожи. Наш коллектив продолжит тщательное наблюдение за данным пациентом. Для получения более полных и содержательных сведений о комбинированной терапии требуются хорошо организованные крупные исследования.

Список литературы:

Авторы: И.В. Самойленко, И.Н. Михайлова, Л.В. Демидов, М.А. Волкова

Цель исследования – на клинических примерах показать необходимость детального обследования детей с клинической картиной атопического дерматит и наличия в общем анализе крови «большой эозинофилии» для исключения тяжелых заболеваний.

Материалы. В исследовании приведены клинические случаи трех пациентов, наблюдавшихся в клинике Кузбасской детской клинической больницы г. Новокузнецка.

Результаты. Младенцы с атопическим дерматитом и гиперэозинофилии требуют дополнительного обследования для исключения нарушения иммунного статуса. Наличие у таких пациентов рецидивирующих бактериальных инфекций может являться маркером первичного иммунодефицита. У части пациентов нарушение иммунного статуса носит транзиторный характер, что утяжеляет течение атопического дерматита за счет инфицирования кожи, но позволяет на антимикробной, противогрибковой и замещающей терапии достичь ремиссии. Нельзя исключить негативного влияния COVID-19 у женщины в период беременности на формирование иммунной системы у будущего ребенка.

Ключевые слова

Литература

Kay AB. The early history of the eosinophil. Clin Exp Allergy. 2015; 45(3): 575-582. doi: 10.1111/cea.1248

Drinov GI, Ushakova DV, Ivanyushina DK, Slastushenskaya IE. Diagnostics of the cause of eosinophilia syndrome in the practice of allergologist. Kremlin Medicine Journal. 2015; 2: 140-145. Russian (Дрынов Г.И., Ушакова Д.В., Иванюшина О.К., Сластушенская И.Е. Диагностика причин синдрома эозинофилии в практике врача-аллерголога //Кремлевская Медицина. Клинический Вестник. 2015. № 2. С. 140-145)

Rosenberg CE, Fulkerson PC, Williams KW. Diagnosis and Management of Pediatric Hypereosinophilic Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022; 10(5): 1131-1138

Goryachkina LA, Terekhova EP. Idiopathic hypereosinophilic syndrome. Effective Pharmacotherapy. 2012; 6: 56-62. Russian (Горячкина Л.А., Терехова Е.П. Идиопатический гиперэозинофильный синдром //Эффективная Фармакотерапия. 2012. № 6. С. 56-62)

Ovcharenko S, Chichkova N, Morozova N, Shchedrina I, Kapustina V, Yashunskaya N. Differential diagnosis of pulmonary eosinophilia. Vrach. 2005; 10: 3-7. Russian (Овчаренко С., Чичкова Н., Морозова Н., Щедрина И., Капустина В., Яшунская Н. Дифференциальная диагностика легочных эозинофилий //Врач. 2005. № 10. С. 3-7)

Shomali W, Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022; 97(1): 129-148. doi: 10.1002/ajh.26352

Costagliola G, Marco SD, Comberiati P, D’Elios S, Petashvili N, Di Cicco ME, Peroni D. Practical Approach to Children Presenting with Eosinophila and Hypereosinophilia. Current Pediatric Reviews. 2020; 16(2): 81-88

Burris D, Rosenberg CE, Schwartz JT, Zhang Y, Eby MD, Abonia JP, Fulkerson PC. Pediatric Hypereosinophilia: Characteristics, Clinical Manifestations, and Diagnoses. J Allergy Clinl Immunol Pract. 2019; 7(8): 2750-2758.e2

Helbig G, Klion AD. Hypereosinophilic syndromes – An enigmatic group of disorders with an intriguing clinical spectrum and challenging treatment. Blood Reviews. 2021; 49: 100809

Mikhailov NB, Pankratova OS, Vavilov NV, Zubarevskii LS, Salogub GN, Baikov VV, et al.Hypereosinophilic syndrome: pathogenesis and present-day therapeutic methods. Pediatric hematology/oncology and immunopathology. 2003; 2(1): 12-17. Russian (Михайлова Н.Б., Панкратова О.С., Вавилов Н.В., Зубаровская Л.С., Салогуб Г.Н., Байков В.В., и др. Гиперэозинофильный синдром: патогенез и современные методы лечения //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2, № 1. С. 12-17)

Schwartz JT, Fulkerson PC. An Approach to the Evaluation of Persistent Hypereosinophilia in Pediatric Patients. Frontiers in Immunology. 2018; 9: 1944

Читайте также: