Гликопептиды и липогликопептиды

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Гликопептиды и липопептиды — антибиотики узкого спектра действия, общепризнанные препараты выбора для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками: стафилококками, стрептококками и энтерококками.

Механизм действия гликопептидов отличен от такового других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогли- кана клеточной стенки грамположитель- ных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок меж-

ду полисахаридными цепями D-Ala-D- Ala. Основной механизм действия липопептидов связан с нарушением функции бактериальных мембран. Благодаря указанным механизмам такие антибиотикивызывают выраженный бактерицидный эффект [3, 37, 51].

Современная классификация гликопептидов и липопептидов представлена в табл. 13.

Таблица 13. Классификация гликопептидов и липопептидов [2, 3]

Анаэробные грамположительные бактерии: Clostridium spp.

Условно-патогенные и патогенные грибы: Aspergillus flavus Fusarium verticillioides


Аэробные

Природные гликопептиды влияют на стафилококки (включая золотистый, эпидермальный, метициллин-резистен- тный), стрептококки (включая S. pyogenes, S. agalacficae, S. bovis, S. equinis, S. viridans), энтерококки (включая E. fae-

calis и E. faecium), пневмококки (включая пенициллин-резистентные), а также на коринебактерии и клостридии (включая С.

Ванкомицин, введенный в медицинскую практику полвека назад как препарат для лечения инфекций, вызванных продуцирующим /3-лактамазы Staphylococcus aureus, на протяжении почти 30 лет оставался единственным представителем антибиотиков из группы гликопептидов [65]. В прошлом ванкомицин использовался как альтернативный препарат при лечении стафилококковых и стрептококковых инфекций у пациентов с аллергией к пенициллинам или при инфекционных осложнениях гемодиализа [55]. В США и, в значительно меньшей степени, в других регионах ванкомицин назначали для приема внутрь при диарее, вызванной Clostridium difficile, и колите [5, 31]. Рост использования ванко- мицина сопровождался в США ростом резистентности к энтерококкам [31, 46]. Это послужило основанием для введения ограничений на применение гликопептидов с целью поддержать их активность при инфекциях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам [15].

На метициллин-чувствительные стафилококки ванкомицин воздействует слабее, чем пенициллины из группы производных изоксазола. В связи с этим назначения ванкомицина при инфекциях, вызванных метициллин-чувствитель- ными штаммами стафилококков, следует избегать, особенно в опасных для жизни ситуациях, например при эндокардите. При тяжелых инфекциях основными показаниями к применению ванкомицина служат инфекции, вызванные мети- циллин-резистентными стафилококками; серьезные дифтероидные инфекции, вызванные пенициллин-резистентными штаммами, или у пациентов с аллергией к/3-лактамным антибиотикам; инфекции ЦНС, вызванные пенициллин-резистен- тным Streptococcus pneumoniae (в комбинации с цефотаксимом или цефтри- аксоном); антибиотик-ассоциированный колит, угрожающий жизни или не отвечающий на лечение метронидазолом. В последнем случае ванкомицин назначается исключительно внутрь [2, 64].

Учитывая противостафилококковые эффекты ванкомицина, этот препарат используют для импрегнации цемента в стоматологии [45], для предварительной обработки костных и сосудистых трансплантатов [12, 36].

В середине 1980-х годов на фармацевтическом рынке появился тейкопланин. Тейкопланин назначается по тем же показаниям, что и ванкомицин, кроме инфекций ЦНС. При колите опыт применения тейкопланина значительно меньше, чем ванкомицина. К преимуществам тейкопланина перед ванкомицином относятся особенности его фармакокинетики, а также высокая эффективность этого препарата в комбинации с гентамицином при энтерококковом эндокардите [66]. В то же время к тейкопланину отмечается более выраженная резистентность стафилококков; оптимальные режимы дозирования препарата при некоторых инфекциях не уточнены [2, 3].

Существенным недостатком природных гликопептидов считается постоянное нарастание распространенности резистентных к ним штаммов возбудителей [51]. Так, устойчивость энтерококков к ванкомицину представляется серьезной проблемой и связана, как правило, с изменениями структуры концевых участков аминокислотных мостиков при формировании пептидогликана клеточной стенки бактерий с участием металлопептидаз, что в 1000 раз уменьшает способность клеточной стенки к присоединению гликопептида [37]. Развитие устойчивости метициллин-резистен-

тных стафилококков к ванкомицину связано с мутациями гена, отвечающего за синтез транспортера АТФ-присоединя- ющего комплекса [41]. Попытка решить эту проблему привела к необходимости создания полусинтетических и синтетических аналогов гликопептидов.

Среди синтезированных соединений гликопептидного строения требованиям «идеального» гликопептида в наибольшей степени отвечает оритаванцин и далбаванцин [2].

Оритаванцин (LY333328) был создан компанией Eli Lilly [65]. Активность препарата в отношении стафилококков аналогична таковой ванкомицина. В случае энтерококков оритаванцин превосходит ванкомицин и тейкопланин (МПК

Липогликопептиды

Телаванцин, далбаванцин и оритаванцин являются липогликопептидами, которые представляют собой полусинтетические бактерицидные средства Обзор антибактериальных препаратов (Overview of Antibacterial Drugs) Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий. Прочитайте дополнительные сведения , производные гликопептидов (например, ванкомицин). Липогликопептиды обладают бактерицидным действием исключительно против грамположительных бактерий. Липогликопептиды ингибируют синтез клеточной стенки бактерии и нарушают целостность клеточных мембран.

Фармакокинетика

Липогликопептиды не усваиваются при пероральном способе введения и доступны только в виде препаратов для внутривенного способа введения. Липогликопептиды при парентеральном введении хорошо проникают в легочную бронхоальвеолярную жидкость и кожные волдыри.

Период полувыведения телаванцина составляет от 7 до 9 час, а постантибиотический эффект длится примерно 4 часа. Далбаванцин обладает пролонгированным периодом полувыведения в течение 204 часов, а оритаванцин – в течение 245 часов; таким образом, возможны схемы лечения с однократным введением этих препаратов.

Телаванцин выводится из организма почками, соответственно дозы для пациентов с почечной недостаточностью должны корректироваться.

Показания к применению липогликопептидов

Липогликопептиды широко активны в отношении грамположительных бактерий, включая

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus Стафилококковые инфекции Стафилококки – грамположительные аэробные микроорганизмы. Staphylococcus aureus наиболее патогенный; как правило, он вызывает инфекции кожи, может вызывать пневмонию, эндокардит и остеомиелит. Прочитайте дополнительные сведения S. aureus

Оритаванцин активен в отношении устойчивых к ванкомицину штаммов энтерококков (ВРЭ), несущих ген vanA; далбаванцин и телаванцин не имеют такой антивности. Дальбаванцин, оритаванцин и телаванцин обладают активностью в отношении vanB ВРЭ.

Липогликопептиды длительного действия дальбаванцин и оритаванцин используются для лечения осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки, но все еще изучаются в качестве лечения более инвазивных инфекций.

Противопоказания к назначению липогликопептидов

Липогликопептиды противопоказаны пациентам с аллергией на них в анамнезе. Их следует использовать с осторожностью у пациентов с аллергией на ванкомицин или другие липогликопептиды по причине возможной перекрестной реактивности.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Липогликопептиды обладают некоторыми побочными эффектами на развитие плода у животных; данных о безопасности их применения у беременных женщин ограниченное количество. Липогликопептиды следует использовать во время беременности, если только потенциальная польза для пациента больше потенциального риска для плода.

В настоящее время нет данных относительно экскреции липогликопептидов с грудным молоком у людей, но известно, что они выделяются с грудным молоком у крыс.

Побочные эффекты липогликопептидов

Распространенные побочные эффекты липогликопептидов включают:

Тошнота и рвота

Телаванцин и оритаванцин могут ложно увеличивать значения в протромбиновых тестах (протромбиновое время/частичное тромбопластиновое время [ПВ/ЧТВ]) в течение определенного периода времени. Следовательно, кровь для этих анализов должна быть взята до того, как эти антибиотики будут введены. Телаванцин препятствует точности анализов белка в моче.

Существенные отрицательные явления включают:

Увеличение смертности среди пациентов с уже существующей умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл/минуту), которые получали терапию телаванцином при внутрибольничной бактериальной пневмонии/бактериальной пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких, по сравнению с ванкомицином

Гистамин-опосредованной зуд и гиперемия лица, шеи и плеч, похожая на синдром красного человека, которые могут возникнуть при применении ванкомицина

Нефротоксичность, которая может возникать чаще при применении телаванцина, чем при приеме ванкомицина, но не связана с применением далбаванцина или оритаванцина

В случае применения телаванцина, удлинение интервала QT

Нефротоксичность на фоне приема телаванцина более вероятна у пациентов с известной почечной дисфункцией, заболеваниями, которые предрасполагают к почечной дисфункции (например, диабет, гипертензия, сердечная недостаточность) или при приеме потенциально нефротоксичных препаратов. Функцию почек следует оценивать до начала приема препарата и контролировать по крайней мере каждые 48–72 часа.

Зуд и покраснение, связанные с быстрым введением липогликопептидов, можно предотвратить удлинением инфузии следующим образом:

Телаванцин: более 60 минут

Оритаванцин: более 3 часов

Дальбаванцин: более 30 минут

Все виды инфузий можно пролонгировать, если у пациента наблюдаются связанные с ними признаки приливов и зуда.

Удлинение интервала QT наблюдалось у здоровых субъектов в клинических исследованиях телаванцина; таким образом, телаванцин следует использовать с осторожностью или не использовать у пациентов, принимающих препараты, пролонгирующие интервал QT. Телаванцин не должны использовать у пациентов с врожденным синдромом длинного интервала QT, с известной пролонгацией интервала QT, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка (пациенты с такими заболеваниями были исключены из клинических исследований).

Рекомендации по дозированию липогликопептидов

Дозы дальбаванцина следует уменьшить у пациентов с клиренсом креатинина

Оритаванцин, по-видимому, не требует коррекции «почечной» дозировки, но соответствующие исследования в поддержку рекомендаций для пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Дозирование телаванцина рассчитывается на основе клиренса креатинина:

Клиренс креатинина > 50 мл/минуту: 10 мг/кг внутривенно каждые 24 часа

Клиренс креатинина от 30 до 50 мл/минуту: 7,5 мг/кг каждые 24 часа

Клиренс креатинина от 10 до

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Какие человеческие антибиотики можно давать кошкам

Антибиотики (антибактериальные средства) — это вещества природного или синтетического происхождения, которые препятствуют росту и размножению живых клеток, в основном простейших и прокариотов. По составу антибиотики, предназначенные для человека, идентичны тем, что применяются для лечения животных. У них одинаковые действующие вещества, а в большинстве случаев и названия. Разница — в концентрации активных веществ, в ветеринарных препаратах она намного ниже. Только врач может решать, какие человеческие антибиотики можно давать кошкам, а какие категорически запрещено.

Причина в том, что при использовании для кошек «человеческих» лекарственных средств велик риск ошибки в дозировке: точно разделить таблетку или содержимое ампулы на 6, 8 или 12 частей трудно. Превышение необходимой дозы может привести к интоксикации организма, а слишком малые дозировки ― к выработке бактериями устойчивости к лекарству.

Виды антибиотиков, которые можно и людям, и котам

Из антибиотиков, предназначенных для людей, кошкам можно давать такие виды:

  • Бета-лактамные. К этой группе относятся пенициллины, производные плесневого гриба Penicillium (Пенициллин, Ампициллин, Оксациллин, Амоксициллин, Феноксиметилпенициллин, Ветримоксин, Амурил) и цефалоспорины, полученные на основе аминоцефалоспорановой кислоты (Цефалоридин, Цефалексин, Цефуроксим, Цефоперазон, Цефлодоксим, Цефтриаксон).
  • Тетрациклины, Макролиды. Это большая группа антибиотиков широкого спектра действия, принадлежащих к классу поликетидов (метаболитов, образующиеся в клетках бактерий). В ветеринарии используются: Азитромицин, Сумамед, Тетрациклин, Окситетрациклин, Хлортетрациклин, Доксициклин, Акватил, Айвлозин, Дизпаркол, Макролан, Тилозин, Эритромицин, Нифулин.
  • Аминогликозиды. Полусинтетические антибиотики, основными показаниями к применению которых служат тяжелые системные инфекции ― сепсис (заражение крови) или перитонит (воспаление брюшины), поскольку препараты этой группы обладают высокой токсичностью. Представители аминогликозидов ― Стрептомицин, Гентамицин, Канамицин, Амикацин.
  • Левомицетины (Левомицетин, Левонизоль, Синтомицин, Ируксол). Бактерицидные препараты группы амфениколов активны в отношении большинства возбудителей гнойных, кишечных инфекций, менингококковой инфекции. Однако использование этих препаратов ограничено в связи с тяжелыми побочными эффектами.
  • Гликопептиды и липогликопептиды. Группа узкоспецифичных антибиотиков, которые используются для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями. Популярные представители ― Ванкомицин, Далбаванцин, Тейкопланин, Телаванцин.
  • Линкозамиды. В зависимости от дозировки, эти бактерицидные препараты оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие. Показаниями к применению линкозамидов для кошек являются инфекции дыхательных путей, мягких тканей, костей, суставов, внутренних органов.
  • Нитрофураны. Синтетические антибиотики, активные по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактерия, хламидиям и некоторым видам простейших.

Вирусные инфекции антибактериальными средствами не лечат, так как неклеточные организмы, которыми являются вирусы, на антибиотики не реагируют.

Когда котам назначают антибиотики

Есть немало заболеваний, когда без антибактериальной терапии вылечить домашнего питомца практически невозможно. Но даже в самых критических ситуациях решение о том, давать ли кошке человеческие антибиотики и какие именно, должен принимать только ветеринар!

Самые распространённые инфекционные заболевания:

  • болезни органов дыхания (бронхиты, синуситы, пневмония);
  • инфекции мочеполовой системы, (уретрит, цистит, пиелонефрит и другие);
  • кишечные инфекции, вызванных шигеллами, сальмонеллами, клостридиями и другими бактериями;
  • воспаления гепатобилиарной системы (печени, поджелудочной железы, желчного пузыря);
  • заболевания мягких тканей (мастит, фолликулит, фурункулез) и суставов (артрит, бурсит, синовит);
  • поражения центральной и периферической нервной системы (менингит, боррелиоз, неврит).

Курс антибиотикотерапии котам также назначают в послеоперационный период, чтобы исключить развитие раневой инфекции.

Какой именно антибиотик назначить кошке и можно ли вообще это делать, решает врач. Каждый из лекарственных препаратов имеет свои побочные эффекты и противопоказания. При выборе антибактериального средства и его дозировки ветеринар учтет возраст и вес животного, вид и тяжесть заболевания, наличие сопутствующих болезней и другие факторы.

Как легко и просто дать кошке таблетку, смотрите в этом видео:

Антимикробная терапия. Антибиотики

Химиотерапия - это специфическое лечение инфекционных и опухолевых заболеваний при помощи химических веществ, которые избирательно действуют на болезнетворные микроорганизмы в условиях макроорганизма.

Химиотерапия -составная часть фармакотерапии. Она обеспечивает лечение пациента, направленное на возбудителя заболевания, т.е. этиотропную терапию

Выделяют следующие основные группы химиопрепаратов :

  • сульфаниламиды
  • диаминопиримидины
  • нитрофураны
  • хинолоны и фторхинолоны
  • азолы
  • эхинокандины
  • лантобиотики
  • антибиотики

Лантобиотики - синтезированные на рибосомах трансляционно-модифицированные антибактериальные пептиды

Антибиотики – это химические вещества биологической природы, способные подавлять рост микроорганизмов или вызывать их гибель.

1) По продуцентам.

В основе получения аб лежит принцип антагонизма.

Продуценты АБ: грибы, актиномицеты, бактерии, ткани животных и растений

2) по спектру: с широким, узким спектром

АБ действуют только на те бактерии, которые находятся в состоянии вегетативной и метаболической активности. Они нарушают те или иные этапы метаболизма клетки и не повреждаюсь готовые клеточные структуры.

АБ по механизму действия:

-АБ, нарушающие синтез муреина клеточной стенки:

а) b-лактамные АБ:пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, гликопептиды, липогликопептиды, липопептиды

-АБ, нарушающие синтез белка на уровне рибосом:

-АБ, нарушающие энергетические процессы в клетке:

а) полимиксины (нарушение проницаемости плазматической мембраны)

-АБ, нарушающие синие нукл. кислот - ингибиторы ДНК-зависимой РНК-полимерах: а) рифампицины

-АБ, ингибирующие свободную ДНК матрикса биопленки

-АБ-ингибиторы сигнальной пептидазы грам- бактерий: а) альбомицин

Концепция параллельного ущерба изучает побочное действие АБ на организм человека

Побочное действие антибиотиков

  • прямое органотоксическое действие
  • снижение иммунитета
  • аллергические реакции
  • возможность развития эндотоксического шока
  • антибиотико-ассоциированные поражения кишечника
  • нарушение микробного консорциума ЖКТ, следствием чего может быть ухудшение когнитивных способностей, в частности, подавления функционирования рабочей и пространственной систем памяти

Существуют разные подходы к назначению антибактериальной терапии:

1. Эмпирическая антибиотикотерапия

2. Адекватная антибиотикотерапия

Эмпирическая антибиотикотерапия – назначение антибиотика до получения данных о возбудителе заболевания и его чувствительности к препаратам. Она должна назначаться на основании данных, полученных при использовании шкалы стратификации госпитализированных пациентов по риску наличия полирезистентных возбудителей. Также она назначается на основании действующего в стационаре формуляра антибиотикотерапии.

Бывает эскалационная и деэскалационная

Адекватная антибиотикотерапия назначается на основании данных о выделенном возбудителе заболевания, его антибиотикограммы, а также знания фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Для назначения адекватной антибиотикотерапии необходимо учитывать чувствительность возбудителя к антибиотикам.

Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам:

  • рутинные методы (ручные или автоматизированные)
  • MALDI-TOF – матричная лазерная времяпролетная масспектрометрия
  • проточная цитометрия
  • изотермальная микрокалориметрия
  • экспресс-метод лазерной флюоресцентной спектроскопии
  • молекулярно-генетические методы (секвенирование генома и ПЦР)

К рутинным методам относятся:

  • Диско-диффузионный метод
  • Метод серийных разведений в жидких и плотных питательных средах
  • Эпсилометрический тест (Е-тест)

Диско-диффузионный метод . При нем градиент концентрации АБ в пит. среде создается в рез-те его диффузии из носителя, которым является бумажный диск, пропитанный раствором АБ-а.

Гликопептиды и липогликопептиды

В декабре прошлого года группа компаний «Р-Фарм» начала набор пациентов в клиническое исследование III фазы гетеродимерного антибиотика цефилаванцина (TD‑1792), предназначенного для лечения тяжелых госпитальных инфекций. По мнению экспертов, данный препарат может стать новым шагом в борьбе против микроорганизмов, устойчивых к действию современных антибактериальных препаратов.

В 2012 году американская фармацевтическая компания «Тераванс» (Theravance, Inc.) и российская фармацевтическая группа компаний «Р-Фарм» объявили о заключении соглашения по разработке и коммерциализации антибактериальных препаратов. Уже в 2015 году на российском рынке ожидается регистрация инновационного антибиотика из группы липогликопептидов с торговым названием «Вибатив» (международное непатентованное название – телаванцин), который используется в США и Европе для лечения грамположительных осложненных инфекций кожи и мягких тканей.

Группой компаний «Р-Фарм» совместно с компанией «Тераванс» разрабатывается антибиотик нового поколения цефилаванцин (TD-1792), который представляет собой мультивалентный гетеродимер гликопептида и цефалоспорина. Препарат, так же, как и телаванцин, направлен на лечение инфекций, вызванных полирезистентной грамположительной флорой (в т.ч. метициллин-резистентным стафилококком). Разработка цефилаванцина проводится при поддержке Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». Работа ведется в тесном сотрудничестве с российскими институтами, такими как НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск) и Уральская Государственная Медицинская Академия (Екатеринбург).

Во время крупного международного конгресса IDWeek 2014, который ежегодно собирает более 10000 инфекционистов и микробиологов со всего мира, состоялся экспертный совет, посвященный разработке цефилаванцина. Ведущие эксперты России и США обсудили клиническую программу исследований III фазы, в частности, запланированные клинические исследования при инфекциях кожи и мягких тканей и при нозокомиальной пневмонии.

В октябре 2014 г . состоялось совещание исследователей в рамках международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы цефилаванцина по сравнению с ванкомицином, применяемых внутривенно для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных грамположительными бактериями. В ходе совещания прошло обсуждение целого ряда вопросов, связанных с организацией и проведением проекта, в частности были уточнены детали протокола клинического исследования. В настоящее время стартовал набор пациентов в 15 профильных стационарах Российской Федерации и Грузии. Компания «Р-Фарм» рассчитывает получить первые результаты исследования в начале 2016 года.

О грамположительных инфекциях кожи

О группе компаний «Р-Фарм»

«Р-Фарм» – российская высокотехнологичная фармацевтическая компания. Основные направления деятельности компании связаны с разработкой, исследованиями, производством препаратов, выводом на рынок современных лекарственных средств, а также обучением и подготовкой специалистов для фарминдустрии и здравоохранения. Компания работает на всей территории Российской Федерации, в странах СНГ, США, Германии, Японии, Турции и Индии. Действует более 50 филиалов и представительств. В структуру холдинга входят фармацевтические комплексы, расположенные в Ярославле, Ростове, Новосибирске, Костромской области, Московской области и в г. Иллертиссен, Бавария (экс-Pfizer Германия).

О компании «Theravance»

Компания «Theravance» (США) занимается разработкой и коммерциализацией ряда лекарственных средств, в том числе препаратов от респираторных заболеваний, бактериальных инфекций и болезней центральной нервной системы.

О НИИ антимикробной химиотерапии

Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии (НИИАХ) создан в 1999 г . на базе кафедры клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии. Основная цель создания института — повышение эффективности научных исследований в области клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии и внедрение их результатов в практическую деятельность. На базе НИИАХ с 2000 г . функционирует Научно-методический центр Минздрава России по мониторингу антибиотикорезистентности.

Читайте также: