Глюкокортикостероиды. Побочные эффекты глюкокортикостероидов

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Глюкокортикоиды в анестезиологии. Показания к применению и механизмы действия

Дексаметазон широко используется в нейрохирургической практике для уменьшения трифокального отека, вызываемого опухолью или абсцессом головного мозга. Высокие дозы метилпреднизолона ранее применяли при травмах спинного мозга, но на сегодняшний день высокие дозы глюкокортикоидов не входят в стандарт лечения травмы спинного мозга, хотя и могут рассматриваться в качестве одного из возможных вариантов лечения.

Показания к назначению глюкокортикоидов

Дексаметазон:
• Уменьшение перифокалыюго отека у пациентов с опухолями головного и спинного мозга или инфекционными очагами в головном мозге.
• Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты.
• Использование глюкокортикоидов, включая дексаметазон, не рекомендуется для улучшения исхода или снижения ВЧД у пациентов с тяжелой травмой головного мозга.

Метилпрелнизолон:
• При повреждениях спинного мозга внутривенно вводят 30 мг/кг болюсно и затем 5,4 мг/кг в час в течение следующих 23 часов (в настоящее время не рекомендуется).

Не существует единого мнения по поводу оптимальной дозировки дексаметазопа как для перорального приема, так и для внутривенного введения. Низкие дозы могут быть так же эффективны, как и высокие, но вызывают меньше побочных эффектов.

Механизм лействия глюкокортикоидов

Дексаметазон и метилпреднизолон — синтетические кортикостероиды с преимущественным глюкокортикоидным эффектом. У дексаметазопа имеется минимальная минералокортикоидная активность, делающая его идеальным препаратом для лечения отека головного мозга.

Действие глюкокортикоидов опосредовано специфическими рецепторами в цитоплазме клеток или в ядре. Комплекс стероид-рецептор связывается с ДНК и контролирует синтез специфических информационных РНК (иРНК), регулирующих синтез белка. Рецепторы к стероидам обнаружены во всех тканях организма. Уменьшение отека во многом зависит от противовоспалительной активности дексаметазопа. Он вызывает уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов, таких как гистамин, интерлейкип-1, интерлейкин-2, и усиливает синтез противовоспалительных медиаторов, таких как липокортин. Липокортин ингибирует фосфолипазу А2, уменьшая синтез арахидоновой кислоты, из которой образуются практически все медиаторы воспаления.

Неврологические эффекты глюкокортикоидов:
• У пациентов, получавших до операции дексаметазон, могут отмечаться выраженные улучшения неврологической симптоматики.
• Стероиды влияют па настроение и могут вызывать психоз.
• При стереотаксической биопсии стероиды помогают избежать нежелательных побочных эффектов.
• Проводилось проспективное CRASH-исследование 10008 пациентов (Corticosteroid Randomization After Significant Head —рандомизированное исследование действия кортикостероидоп после тяжелой травмы головы). Рутинное назначение метилпреднизолона у пациентов с черепно-мозговой травмой (2 г с последующим введением в дозе по 0,4 г в час в течение 48 часов) увеличивало смертность в опытной группе по сравнению с контрольной, где пациенты получали плацебо.
Относительный риск смертности через две недели — шесть месяцев после травмы в опытной группе также был выше, чем в контрольной (относительный риск ~ 1,15).

Системные эффекты глюкокортикоидов

Метаболические эффекты глюкокортикоидов:
• Нарушается метаболизм углеводов. Усиливается глюконеогенез, в результате повышается выведение глюкозы печенью. Дополнительно уменьшается утилизация глюкозы периферическими тканями, что предрасполагает к развитию гипергликемии. Усиливается катаболизм белка, что приводит к снижению мышечной массы.
• Происходит перераспределение жировой ткани с формированием типичной кушингоидной фигуры у пациентов, длительное время получавших глюкокортикоиды.

Действие глюкокортикоидов на почки:
• Минералокортикоидная активность приводит к увеличению реабсорбции натрия. В почечных канальцах усиливается экскреция ионов водорода и калия, что приводит к развитию гипокалиемии.

Действие глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему:
• Задержка натрия и воды, развивающаяся при любой мипералкортикоидной активности, приводит к артериальной гинертензии и периферическим отекам.

Действие глюкокортикоидов на иммунную систему:
• Повышается риск инфекций у пациентов, получающих стероиды, но в то же время подавляется нормальный ответ на заражение, что приводит к позднему выявлению инфекционных осложнений.

Подавление функции надпочечников глюкокортикоидами:
• Терапия глюкокортикоидами подавляет функцию коры надпочечников, нарушая реакции организма на стрессовые воздействия. Пациенты, получавшие более 10 мг глюкокортикоидов в сутки (в пересчете на преднизолон), и периоперационном периоде, нуждаются в продолжении глюкокортикоидной терапии.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):
• У пациентов, получавших глюкокортикоиды, часто отмечаются незначительные симптомы раздражения слизистой оболочки ЖКТ. Глюкокортикоиды повышают риск желудочно-кишечных кровотечений и перфорации. Обычно в сочетании с глюкокортикоидной терапией назначают ингибиторы протонной помпы.

Кратко о применении глюкокортикоидов в анестезиологии:
• Дексаметазон — идеальное средство для купирования послеоперационной тошноты и рвоты у нейрохирургических пациентов. Взрослым достаточно дозы 4 мг.
• 5 мг преднизолона эквивалентны 750 мкг дексаметазона.
• Гипергликемия — обычное состояние после назначения дексаметазона и проявляется через несколько часов после внутривенного введения (т.е. в послеоперационном периоде), поэтому необходимо проводить регулярный контроль глюкозы крови, а при необходимости определять дозу инсулина в зависимости от уровня гликемии.

• Назначение больших доз стероидов приводит к перераспределению нейтрофильного пула и повышению количества нейтрофилов в крови в отсутствии инфекции.
• Длительный прием дексаметазона может вызвать значительный регресс лимфомы, что приводит к неинформативным биопсиям. Поэтому при подозрении лимфомы необходимо заранее обсудить с хирургом назначение дексаметазона.
• Продолжаются споры относительно проведения заместительной терапии низкими дозами глюкокортикоидов пациентам в критическом состоянии.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность

В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами? Какие виды гормональной терапии используются? История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была изве

В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами?
Какие виды гормональной терапии используются?

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности. В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «. открытия в отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».

В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

Заместительная терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф), обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли) бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови. При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.
При блокирующей (подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов. ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов. Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон, бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие (фармакодинамические) дозы.
Большинство показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС — уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

начиная с наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;
начиная с максимальных суточных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.

Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах.

В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).

Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.

Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения, которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии.

С сожалением приходится отметить, что утверждение Е. М. Тареева, назвавшего терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность. Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.). Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия, которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и костной ткани (остеопороз). Однако наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение лечения по строгим показаниям.

В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук

Ингаляционные глюкокортикоиды при лечении астмы у детей – когда их можно применять

Выпускник медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.

Запись опубликована: 29.05.2021
Reading time: 6 минут чтения

Врачи давно заметили, что у каждого пациента астма проявляется своими собственными симптомами — хрипы, кашель, эпизоды одышки. Естественное биологическое развитие заболевания может сильно варьироваться от случая к случаю: рецидивы и интенсивность симптомов, частота и тяжесть обострений, реакция на лечение и эффективность лечения, скорость и сроки прогрессирования заболевания до начала дыхательной недостаточности.

Почему при астме лечение следует подбирать индивидуально

Хотя первые симптомы астмы обычно возникают в детском возрасте (до 5 лет), заболевание может проявиться уже в младенчестве или, наоборот, намного позже, в подростковом или даже взрослом возрасте. Неслучайно десять лет назад была выдвинута гипотеза, что астма, на самом деле не одно, а несколько заболеваний разной этиологии и патогенеза, то есть биологического происхождения.

Недавние исследования лишь частично подтвердили эту гипотезу. В настоящее время есть данные, позволяющие предположить, что астма может иметь несколько фенотипов, которые различаются патофизиологическими механизмами, клиническим развитием и ответом на лечение.

Это означает, что астма у каждого пациента более-менее специфична, поэтому лечение следует подбирать индивидуально. Эта концепция астмы полностью подтверждается повседневной клинической практикой.

Наиболее безопасно и эффективно лечить астму с учетом фенотипа заболевания. Это пока делается всего лишь в некоторых западных странах. Остальным врачам при выборе индивидуального лечения для пациента приходится опираться на доступные критерии оценки: симптоматику, анамнез и течение болезни, особенности атопического фона, реакцию на лечение и т. д.

Однако, по мнению специалистов, во всех случаях следует стремиться к выяснению вероятного фенотипа заболевания. Очень важно сделать это как можно раньше, потому что именно раннее лечение астмы наиболее эффективно.

По мнению некоторых ученых, у 2/3 пациентов при своевременном и надлежащем лечении астма может угаснуть до подросткового возраста, т.е. адекватное своевременное лечение может гарантировать полное клиническое (но не биологическое) выздоровление пациента.

Фенотипы астмы

Существует три основных клинических фенотипа астмы:

Ранняя преходящая . Одышка, иногда с другими симптомами астмы, возникает в младенчестве, но к 3 годам симптомы исчезают. Чаще болеют недоношенные дети и дети курящих родителей
Неатопическая персистирующая : хрипы возникают в возрасте до 3 лет, продолжаются в пожилом возрасте. Атопии в анамнезе не было. Свистящее дыхание вызвано или спровоцировано вирусной инфекцией.
Атопическая персистирующая астма или астма с поздним началом (истинная). Симптомы могут возникать в младенчестве или в возрасте от 3 до 6 лет и продолжаться во взрослом возрасте. Аллергический атопический семейный анамнез.

Три звена в патогенезе астмы

Для астмы всех фенотипов характерен так называемый клинический астматический синдром, проявляющийся хрипом, кашлем и одышкой. Эти симптомы вызваны тремя основными патофизиологическими механизмами:

повышенная реактивность бронхов;
воспаление дыхательных путей;
воспалительная обструкция дыхательных путей.

Было показано, что одни и те же симптомы астмы (например, свистящее дыхание, кашель) могут быть вызваны разными патофизиологическими факторами. Эти различия в основном приводят к различиям в фенотипах астмы. Астма у младенцев и детей старшего возраста отличается от астмы у взрослых по патогенезу, преобладающим компонентам патофизиологии.

Астма у детей старшего возраста чаще всего связана с воспалением дыхательных путей, вызванным Т-лимфоцитами и эозинофилами. Около 50% случаев астмы у детей (любого возраста) не связаны с эозинофильным воспалением. Недавно был описан невоспалительный фенотип астмы. Это может объяснить, почему терапия антицитокином ИЛ-5, снижающая уровень эозинофилов в крови, практически не облегчает симптомы заболевания.

В патогенез астмы вовлечены многие клеточные, химические и нейрогенные факторы:

Клеточные: эпителиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки, эозинофилы, лимфоциты, нейтрофилы и т. д.
Химические: цитокины, хемокины, лейкотриены и др.
Нейрогенные: различные нейротрансмиттеры (NO и др.) и др.

Чем меньше базальный (начальный) просвет дыхательных путей, тем ярче и интенсивнее ответ дыхательных путей на патофизиологические раздражители.

Следует отметить, что симптомы, подобные астме, могут быть вызваны врожденными или приобретенными состояниями, которые анатомически сужают дыхательные пути. В этих случаях медикаментозное лечение астмы не будет эффективным, поскольку дыхательные пути не могут расширяться анатомически.

Подбор индивидуального лечения при атопической астме

Наилучших результатов в борьбе с астмой можно ожидать, если можно будет определить тип астмы (фенотип) и в соответствии с этим подобрать индивидуальное лечение. При отсутствии возможности фенотипирования форму астмы можно попытаться идентифицировать по симптомам заболевания, анамнезу, триггерам и течению.

Лечение астмы у ребенка

Т-лимфоцитарную / эозинофильную (персистирующую атопическую) астму можно определить по следующим симптомам:

астма началась в младенчестве или позже (3-6 лет);
астма обостряется не только при вирусных инфекциях, но и между ними;
характерный анамнез атопии.

Клинические исследования полностью продемонстрировали, что дети с этой формой астмы, вызванной лимфоцитарным / эозинофильным воспалением, нуждаются в раннем лечении ингаляционными глюкокортикоидами, поскольку это помогает предотвратить необратимые изменения дыхательных путей (ремоделирование) и поддерживать оптимальную дыхательную функцию.

Клиническое исследование START показало, что раннее непрерывное лечение ингаляционными глюкокортикоидами у пациентов с эозинофилом / лимфоцитами (самый безопасный и один из самых активных глюкокортикоидов, будесонид 200/400 мг один раз в день) по сравнению с контрольными пациентами на 40% снижало частоту нежелательных осложнений, связанных с астмой (тяжелых обострений и госпитализации). Достоверно увеличено количество дней без симптомов астмы.

Особенности протекания неутопической астмы у детей

В дыхательных путях детей с астмой этого фенотипа преобладают нейтрофилы. Ингаляционные глюкокортикоиды при лечении этой формы заболевания менее эффективны.

Младенцы, которые хрипят только во время вирусных инфекций, обычно не проявляют признаков повышенной реактивности дыхательных путей и аллергического эозинофильного воспаления. Лечение этой формы астмы ингаляционными глюкокортикоидами или антагонистами лейкотриенов малоэффективно.

Особенности протекания тяжелой формы астмы у детей старшего возраста

Этот тип астмы устойчив даже к высоким дозам ингаляционных глюкокортикоидов. Тяжелая астма может быть вызвана тяжелым эозинофильным воспалением дыхательных путей, повышенной реактивностью дыхательных путей при отсутствии воспаления и стойкой обструкцией дыхательных путей различного происхождения.

Принципы лечения астмы

Недавние экспертные соглашения предполагают, что лечение астмы должно быть индивидуальным и поэтапным.

Лекарства от легкой эпизодической астмы обычно не требуются.
Легкая персистирующая астма лечится противовоспалительными препаратами, такими как ингаляционные глюкокортикоиды в низких дозах или антагонисты лейкотриенов в соответствии с фенотипом.
Тяжелая форма астмы лечится ингаляционными дозами глюкокортикоидов от умеренных до высоких в сочетании с бронходилататорами.

Клинические исследования показывают, что ингаляционные глюкокортикоиды более эффективны в подавлении воспаления дыхательных путей и более эффективны, чем антагонисты лейкотриенов. Метаанализ клинических испытаний, проведенный уч. Туомо Джартти, показал, что лечение ингаляционным глюкокортикоидом по сравнению с антагонистом лейкотриена монтелукастом дает следующие эффекты:

на 4,6% дальнейшее улучшение ОФВ 1 (объём форсированного выдоха за первую сек.);
на 5,6 процента больше дней хорошо контролируемой астмы.

Преимущество ингаляционных глюкокортикоидов было более выражено у детей с более тяжелой астмой и (атопическими) признаками аллергического воспаления.

На основании этого метаанализа были сделаны некоторые выводы, очень важные для клинической практики:

Ингаляционные глюкокортикоиды – это лечение первой линии при длительной астме во всех возрастных группах.
Низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов безопасны даже при длительном лечении.
Антагонисты лейкотриенов менее эффективны у детей школьного возраста с легкой и умеренной астмой, чем низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов.
Если для монотерапии астмы первоначально выбираются антагонисты лейкотриена, терапию ингаляционными глюкокортикоидами следует начинать без контроля заболевания в течение 4-6 недель.

эффективность ингаляционного глюкокортикоида значительно выше, чем у антагониста лейкотриена:
лечение ингаляционными глюкокортикоидами было эффективнее на 23%;
лечение монтелукастом более эффективно у 5%. пациенты;
ОФВ 1 был увеличен на 6,8% в группе ингаляционных глюкокортикоидов и на 1,9% в группе монтелукаста.

Когда назначать глюкокортикоид

Ученые предполагают, что лучшего ответа на лечение ингаляционными глюкокортикоидами можно ожидать, если:

у родителей пациента была астма (в семейном анамнезе);
у пациента плохая респираторная функция (ОФВ 1
тяжелая гиперреактивность бронхов (образец метахолина PC20 ≤ 1 мг / мл);
более высокий выдыхаемый NO >25 частей на млрд;
обнаруживаются признаки аллергического воспаления: повышенное содержание эозинофилов в крови и др.

Когда назначать антагонист лейкотриена

Исследования показывают, что эффект монтелукаста может быть хорошим:

у детей до 10 лет с повышенным уровнем лейкотриена E4 в моче;
у детей, болеющих астмой короткий срок;
у более молодых пациентов (средний возраст 9 лет) и при более короткой продолжительности заболевания (средний возраст 4 года).

У детей с тяжелым эозинофильным воспалением дыхательных путей лечение ингаляционными глюкокортикоидами обычно намного эффективнее, чем лечение антагонистами лейкотриена.

Клинические исследования полностью доказали, что ингаляционные глюкокортикоиды наиболее активны в подавлении воспаления дыхательных путей, поэтому они наиболее эффективные лекарства от астмы. Ингаляционные глюкокортикоиды обеспечивают лучший контроль симптомов у детей любого возраста с более тяжелой астмой.

Новые ингаляционные глюкокортикоиды обладают:

сильным местным противовоспалительным эффектом;
слабой системной производительностью.

Для оптимальной эффективности лечения очень важен не только наиболее эффективный препарат, но и выбор подходящего пути ингаляции: через промежуточное соединение или ингалятор. Исследования показали, что будесонид, вдыхаемый из ингалятора сухого порошка, попадает в легкие на 34% эффективнее, чем с дозированным спреем.

Побочные эффекты при лечении ингаляционными глюкокортикоидами

Астма – хроническое заболевание, лечение которого обычно требует длительного времени, многих месяцев или даже лет. Поэтому безопасность назначенного лечения всегда актуальна. По мнению разных ученых, лечение ингаляционными глюкокортикоидами может быть связано с побочными эффектами:

кандидозом полости рта;
более частыми инфекциями;
повышенной вероятностью глаукомы или катаракты;
влиянием на плотность костей;
задержкой роста.

Если ингаляционный глюкокортикоид вводится один раз в день (утром), неблагоприятное воздействие на рост меньше.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США заявляет, что тератогенное действие будесонида не подтверждено в клинических испытаниях и что риск повреждения плода при лечении будесонидом низкий (категория риска беременности B).

Если умеренная астма плохо контролируется умеренными (400 мкг/день) дозами будесонида или его эквивалента, рекомендуется:

увеличить дозу ингаляционного глюкокортикоида;
или добавить бета-агонист или антагонист лейкотриена длительного действия.

Роль и место бета-2-агонистов длительного действия в лечении детской астмы не так хорошо определены, как у взрослых. Было высказано предположение, что бронходилататоры длительного действия могут быть альтернативой для детей, позволяющей избегать высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов.

В настоящее время для начального лечения астмы рекомендуется комбинированная терапия. Дополнительный антагонист лейкотриена можно назначать более молодым пациентам с умеренной астмой или астмой, вызванной физической нагрузкой.

Антагонист лейкотриена может использоваться в комбинированной терапии, если противовоспалительный эффект ингаляционных глюкокортикоидов недостаточен и при применении высоких доз глюкокортикоидов нарушается рост ребенка.

Добавление агонистов бета 2 пролонгированного действия рекомендуется для лечения старших детей, плохо переносящих физические упражнения и имеющих плохую дыхательную функцию (снижение ОФВ 1, PEF) при наличии положительного результата бронходилатационного теста.

Глюкокортикостероиды. Побочные эффекты глюкокортикостероидов

В отличие от лечения пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19) применение глюкокортикостероидов (ГКС) при легком течении не показано. На амбулаторном этапе терапия ГКС допускается в рамках рекомендаций МЗ РФ только в отношении больных, удовлетворяющих критериям среднетяжелого течения, с учетом ряда ограничений и при тщательной оценке риска побочных эффектов. Зарубежные рекомендации высказываются скорее против рутинного применения ГКС вне ситуаций тяжелого и крайне тяжелого течения.

Патогенетическое обоснование применения стероидов при лечении COVID-19

У пациентов с тяжелым течением COVID-19 возможно развитие системного воспалительного ответа, приводящего к повреждению легких и полиорганной дисфункции. В связи с этим было предложено использовать мощный иммуносупрессиный эффект глюкокортикостероидов (ГКС) для уменьшения или предотвращения негативных последствий избыточного воспалительного ответа. Наиболее убедительные доказательства клинической эффективности этого подхода дало многоцентровое рандомизированное исследование RECOVERY, продемонстрировавшее снижение смертности в группе госпитализированных пациентов, получавших дексаметазон [1].

Стероиды на амбулаторном этапе

Согласно Временным методическим рекомендациям МЗ РФ (ВМР), не рекомендовано использовать ГКС для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до умеренной степеней (т.е. у пациентов, не получающих кислород). ГКС назначаются только пациентам с признаками цитокинового шторма [2]. Вместе с тем ГКС упоминаются в тех же рекомендациях в рамках схемы лечения среднетяжелого COVID-19 с пневмонией по показаниям (сочетание данных КТ [объем поражения более 50% (КТ3–4) с двумя и более признаками: снижение SpO2 40 мг/л; лихорадка >38°C в течение 5 дней]): преднизолон 45 мг/сут в течение 5–10 дней или метилпреднизолон 36 мг/сут в течение 5–10 дней [2].

Динамические рекомендации ВОЗ по применению лекарств при COVID-19 на основании проанализированного массива научных данных формулируют следующий подход к применению ГКС: сильная рекомендация в пользу ГКС пациентам с тяжелым и крайне тяжелым течением и условная рекомендация против ГКС пациентам с менее тяжелым течением. При этом в качестве оптимального выбора препарата для курса 7–10 дней выступает дексаметазон (6 мг в сутки перорально или в/в), приемлемыми считаются гидрокортизон (50 мг в/в 3 р/д), метилпреднизолон (10 мг в/в 4 р/д) и преднизолон (40 мг в сутки перорально) [3]. Аналогичного подхода в отношении показаний к ГКС придерживается Австралийская национальная рабочая группа по COVID-19 [4].

При этом Национальные институты здоровья США рекомендуют не использовать ГКС амбулаторными пациентами, а также госпитализированными пациентами без потребности в кислородотерапии [5]. В частности, такая рекомендация основывается на данных исследования RECOVERY, в котором госпитализированные пациенты, не нуждавшиеся в кислороде, не имели разницы в смертности при сравнении дексаметазона и стандартной терапии [1]. Отсутствие доказанной эффективности в данном случае важно рассматривать в контексте существования хорошо известных рисков, связанных с примением системных ГКС.

Британский национальный институт лучших практик в здравоохранении (NICE) также рекомендует применение дексаметазона или гидрокортизона лишь в лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением заболевания, выражающимся в наличии любого из перечисленных признаков: острый респираторный дистресс-синдром, сепсис или шок, потребность в ИВЛ или вазопрессорах, сатурация менее 90% на атмосферном воздухе, ЧДД выше 30 у взрослых и детей старше 5 лет. При этом отмечается, что у пациентов с не столь тяжелым течением COVID-19 рутинное использование ГКС не рекомендуется [6].

В отношении применения ГКС на амбулаторном этапе после выписки из стационара рекомендации NIH и NICE одинаковые: ГКС следует отменять, если пациент выписывается из стационара до истечения стандартного 10-дневного курса лечения ГКС [5, 6].

При поиске в международных реестрах авторами не было обнаружено завершенных клинических исследований по применению системных ГКС в амбулаторном лечении COVID-19 легкой и средней степеней тяжести.

Аспекты безопасности

Согласно ВМР МЗ РФ, «пациенты, получающие ГК, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов» [2]. К таковым относятся гипергликемия, гипертензия, вторичные инфекции, нейропсихиатрические побочные эффекты, аваскулярный некроз [5]. Желудочно-кишечные кровотечения также встречаются чаще на терапии ГКС; это касается в первую очередь госпитализированных пациентов [7]. Существует риск реактивации хронических инфекций (туберкулез, вирусный гепатит В, герпетическая инфекция), но степень этого риска при краткосрочной терапии ГКС точно не установлена [5]. Следует иметь в виду умеренную индукцию дексаметазоном изофермента CYP 3A4, что актуально в плане лекарственных взаимодействий.

Заключение

1. Зарубежные и российские рекомендации однозначно высказываются за применение ГКС в терапии госпитализированных больных тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, но с разной степенью категоричности выступают против применения ГКС при более легком течении.

2. На сегодня не существует достаточного объема научной информации для оценки эффективности и безопасности применения ГКС при среднетяжелом течении (см. выше), и зарубежные рекомендации не поддерживают такую терапию в рутинном режиме, однако в соответствии с ВМР МЗ РФ такая терапия может быть рассмотрена. При этом необходима тщательная оценка риска побочных эффектов у конкретного пациента в совокупности с оценкой потребности в стационарном лечении, при котором реализуемо динамическое наблюдение и обеспечение безопасности пациента.

3. Амбулаторным пациентам с легким течением COVID-19 применение ГКС не показано и сопряжено с многочисленными рисками.

Дополнительная информация

Представленные в ответе рекомендации служат поддержкой клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клиническое мышление врача, самостоятельный поиск последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация, представленная в ответе, основана на результатах научного поиска, проведенного 25.11.2020 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.

Литература

1. Group R.C., Horby P., Lim W.S., et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020. Doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

7. Narum S, Westergren T, Klemp M. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2014;4(5):e004587. Doi: 10.1136/bmjopen-2013-004587.

Синтетические глюкокортикостероиды различают по силе, продолжительности действия и сопутствующему минералокортикостероидному эффекту.

Глюкокортикостероиды назначают для коррекции следующих состояний:
• нехватки гормонов надпочечников;
• подавления сверхактивности системы ГГН;
• подавления аутоиммунных заболеваний;
• предотвращения отторжения при пересадках органов;
• лечения лимфоцитарных опухолей;
• лечения аллергических расстройств, например астмы и кожных нарушений.

Глюкортикостероиды применяют при широком спектре заболеваний. Цель лечения дефицита гормонов надпочечников состоит в имитации физиологического действия кортизола. При лечении других болезней глюкокортикостероиды применяют в дозах выше физиологических, цель назначения состоит в достижении максимальной терапевтической пользы и минимизации побочных эффектов, таких как ятрогенная надпочечниковая недостаточность, остеопороз, атеросклероз, инфекции и психоневрологические расстройства.

Для уменьшения побочных эффектов глюкокортикостероидной терапии используют различные стратегии. Одной из стратегий, нацеленных на уменьшение побочных эффектов терапии глюкокортикостероидами, является перемежающееся дозирование, например прием лекарства через день при аллергических заболеваниях. В данном случае используют различия в периодах полувыведения различных глюкокортикостероидов. Доказано, что глюкокортикостероиды подавляют аллергические проявления при приеме каждые 48 час, а подавление системы ГГН более краткосрочное.

Одна и та же доза глюкокортикостероида при введении каждые 2 дня может дать желательный терапевтический эффект при меньшем риске ятрогенной недостаточности надпочечников, чем более частый прием.

Другой способ оптимизации терапии — местное применение глюкокортикостероидов при псориазе и контактном дерматите и ингаляции при астме и хронических обструктивных болезнях легких.

При ингаляциях достигаются более высокие местные концентрации глюкокортикостероидов при незначительном увеличении их уровня в крови, таким образом уменьшаются побочные эффекты. Тем не менее топические глюкокортикостероиды при лечении хронических заболеваний усваиваются в количествах, достаточных для подавления функции гипофиза. Терапевтический эффект также улучшается при приеме плохо усваиваемых или быстро разлагающихся в печени глюкокортикостероидов.

Глюкокортикостероиды различаются по эффективности, продолжительности действия и степени минералокортикостероидной активности. Терапевтическая эффективность любого глюкокор-тикостероида определяется четырьмя факторами:
• концентрацией препарата в тканях-мишенях;
• степенью активности;
• продолжительностью действия;
• периодом полувыведения.

Сравнение эффективности глюкокортикостероидов позволяет выбрать препарат для адекватной замены. Однако оценки эффективности неточны, т.к. не дают полной картины длительности действия. Например, дексаметазон имеет в 7 раз более высокий аффинитет к рецепторам, чем гидрокортизон, но в 150 раз сильнее подавляет функцию надпочечников уже через 1 день после однократного приема. Синтетические глюкокортикостероиды длительного действия, такие как дексаметазон и бетаметазон, с большей вероятностью будут подавлять функции гипофиза, чем средства короткой продолжительности действия.

Если терапию гидрокортизоном проводят при надпочечниковои недостаточности для создания естественного профиля секреции кортизола, то утром и после обеда назначают неравные дозы препарата, чтобы более точно воспроизвести физиологическую реакцию. Эндогенно вводят кортизол в дозе 10 мг/сут (28 ммоль/сут). Гидрокортизон высокоактивен, но при замене часто бывают необходимы большие ежедневные дозы.

Синтетические глюкокортикостероиды обладают различной минералокортикостероидной активностью, синтетические минералокортикостероиды (например, флудрокортизон) также назначают при лечении недостаточности функции надпочечников.

В основе всех глюкокортикостероидов, природных и синтетических, лежит стероидное кольцо — 17-углеродная химическая структура из четырех соединенных колец. Стероидное кольцо, используемое в эндогенном синтезе глюкокортикостероидов, образуется из холестерина. Эндогенные глюкокортикостероиды в основном имеют гидроксильные радикалы, прикрепленные к стероидному кольцу в типичных местах. Радикалы многих синтетических глюкокортикостероидов представлены преимущественно фтором. Эти радикалы не изменяют существенно действия глюкокортикостероидов, однако определяют степень минералокортикостероидной активности.

Помимо изменения соотношения глюкокортикостероидной и минералокортикостероидной активности, радикалы изменяют фармакокинетику. Например, флутиказон очень плохо усваивается, поэтому его применяют местно, но он очень быстро метаболизируется в печени.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Читайте также: