Иммунодиагностика лимфоплазмоцитарной лимфомы

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 21.12.2024

Лимфома- это разнородная группа онкологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов.

Лимфоцит- клетка крови, являющаяся главным компонентом иммунной системы организма. При лимфоме в результате бесконтрольного деления "опухолевых" лимфоцитов их потомки заселяют лимфатические узлы и различные внутренние органы, вызывая нарушение их нормальной работы. Термином "лимфома" обозначают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфогранулематоз (другое название болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

СИМПТОМЫ ЛИМФОМ

Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее.

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

  • Слабость
  • Повышение температуры тела
  • Потливость
  • Потеря веса
  • Нарушения пищеварения

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ

Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование у специалистов. Традиционно лимфомами занимаются врачи-онкологи и врачи-гематологи.

Лабораторная диагностика.Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: "С каким видом лимфомы мы имеем дело?"

Исследование костного мозгатакже проводится с целью установить: "Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?" Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

Лучевая диагностика(рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре. Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

ВИДЫ ЛИМФОМЫ

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем 4-ую редакцию классификации ВОЗ (2008) в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

  • В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников).

В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:

  • Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)
  • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома
  • Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)
  • Волосатоклеточный лейкоз
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома
  • Болезни тяжелых цепей
  • Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома
  • Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа
  • Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты)
  • Фолликулярная лимфома
  • Лимфома из клеток мантийной зоны
  • Диффузная В-крупноклеточная лимфома
  • Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома
  • Первичная экссудативная лимфома
  • Лимфома / лейкоз Беркитта

Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов

  • Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

  • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
  • Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
  • Агрессивный NK-клеточный лейкоз
  • Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+)
  • Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
  • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией
  • Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома
  • Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
  • Грибовидный микоз / синдром Сезари
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи
  • Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная
  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) - I-я и II-я стадии и распространенные - III-я и IV-я стадии.

I-я стадия- допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов

II-я стадия- допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия- допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия- заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОМЫ

Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

  • Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию - облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.
  • Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.
  • Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях.
  • Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

© 2022 ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Использование материалов сайта полностью или частично без письменного разрешения строго запрещено.

Иммунодиагностика лимфоплазмоцитарной лимфомы

Лимфоплазмоцитарная лимфома (болезнь Вальденстрема) относится к классу индолентных, или вялотекущих, медленных лимфом. При этом заболевании могут увеличиваться лимфатические узлы и селезенка, а также могут появляться отдельные опухоли во внутренних органах. Нередко больные худеют, сильно потеют, вечером и ночью у них поднимается температура, то есть могут появляться так называемые «В-симптомы» болезни. Иногда пациенты обращаются к врачу потому, что у них повышена скорость оседания эритроцитов (СОЭ), снижен гемоглобин или появилась сыпь, похожая на аллергическую, на которую не действуют лекарства, рекомендованные дерматологом.

Лимфоплазмоцитарную лимфому на микроуровне можно описать таким образом. Любые клетки организма, в том числе клетки крови, имеют свою функцию. При болезни Вальденстрема лимфомные клетки переродились из клеток, производящих иммунные антитела (иммуноглобулины), поэтому они помнят свое предназначение и вырабатывают в кровь иммуноглобулин класса М. В норме эти очень крупные молекулы иммуноглобулина М подавляют прорвавшуюся в организм инфекцию. Это своеобразный «танк иммунитета». Однако у заболевшего лимфоплазмоцитарной лимфомой иммуноглобулин М тоже больной. Плавая среди других молекул и клеток крови, молекулы дефектного иммуноглобулина М могут менять текучесть крови, закупоривать мельчайшие сосудики, из-за чего, например, появляется сыпь на коже, и бывают более серьезные осложнения.

Диагноз

Когда лимфатические узлы увеличены или у пациента есть опухоли во внутренних органах, то, чтобы поставить диагноз берут кусочек опухоли или увеличенного лимфатического узла для морфологического и иммуногистохимического исследования. Часто опухолевые клетки находятся в только костном мозге, поэтому обязательным методом исследования является биопсия костного мозга. Биопсия нужна и для того, чтобы исключить похожие болезни, например множественную миелому. Только после такого комплексного исследования можно быть уверенным в диагнозе и провести эффективное лечение. Важным дополнительным методом для постановки диагноза и оценки эффекта лечения является исследование крови на дефектный иммуноглобулин М.

Чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы или одиночные образования (опухоли) и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть простым глазом или прощупать руками, необходимо сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости, малого таза. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая отражает, какие органы и лимфатические узлы затронуты болезнью.

Лечение

В тех случаях, когда болезнь протекает медленно и бессимптомно, то есть не имеет выраженных и беспокоящих признаков, лечение можно отложить. Пациенты наблюдаются амбулаторно, сдавая время от времени контрольные анализы крови. Только при появлении показаний (тревожных признаков болезни) врач-гематолог решает начать лечение.

Показания к началу лечения:

  • уменьшение количества клеток крови (тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов);
  • аутоиммунные осложнения;
  • увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, которое сопровождается болью или другими жалобами;
  • осложнения, связанные с нарушением текучести крови;
  • появление В-симптомов или сильной слабости.

Мягкое лечение с применением ритуксимаба оказывает хорошее стойкое действие. Обычно проводится несколько курсов. Эффект от лечения оценивают по уменьшению дефектного иммуноглобулина М в крови, исчезновению жалоб, уменьшения опухолей. Если оно не дает ожидаемого результата, то возможно проведение высокодозной химиотерапии с поддержкой собственными стволовыми клетками.

Применение современных схем лечения позволяет успешно лечить около 90% пациентов.

Макроглобулинемия

(первичная макроглобулинемия; макроглобулинемия Вальденстрема)

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Макроглобулинемия является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют избыточное количество IgM. Проявления могут включать гипервязкость крови, кровотечение, рецидивирующие инфекции, генерализованную лимфаденопатию и гепатоспленомегалию. Диагностика основана на исследовании костного мозга и выявлении М-протеина. Лечение включает в себя плазмообменные вмешательства (при гипервязкости крови), а также системную терапию (алкилирующие препараты, кортикостероиды, нуклеозидные аналоги, ибрутиниб или моноклональные антитела).

Макроглобулинемия, редкое злокачественное В-клеточное заболевание, клинически больше напоминает лимфоматозную патологию, чем множественную миелому Множественная миелома Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным. Прочитайте дополнительные сведения Макроглобулинемия является 2-м после множественной миеломы злокачественным заболеванием, ассоциированным с моноклональной гаммапатией. Избыточное количество IgM (моноклональный иммуноглобулиновый белок, который может состоять как из тяжелых, так и из легких цепей или только из одного типа цепей) также может накапливаться и при других заболеваниях, вызывающих клинические проявления, аналогичные макроглобулинемии. К примеру, у 5% пациентов с неходжкинскими лимфомами Неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развивающихся по причине злокачественной моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в лимфоретикулярной ткани в лимфоузлах. Прочитайте дополнительные сведения К клиническим проявлениям макроглобулинемии относятся кровотечение, рецидивирующие инфекции, генерализованную аденопатию и гепатоспленомегалию. Реже у пациентов развивается повышенная вязкость крови из-за большого количества высокомолекулярных моноклональных белков IgM, циркулирующих в плазме, но у большинства пациентов не возникают проблемы, связанные с высоким уровнем IgM. Некоторые из данных белков относятся к антителам, направленным против аутологичных IgG (ревматоидный фактор) или I-антигенов (холодовые агглютинины). Около 10% антител являются криоглобулинами. У 5% пациентов развивается амилоидоз Амилоидоз Амилоидозом называют группу различных состояний, характеризующихся отложением во внеклеточном пространстве нерастворимых фибрилл, состоящих из неагрегированных белков. Эти белки могут накапливаться. Прочитайте дополнительные сведения

Клинические проявления

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов возникают анемия или клинические проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови: утомляемость, слабость, кожные отложения; кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, признаки периферической нейропатии и другие неврологические нарушения. Повышение объема плазмы крови может способствовать развитию сердечной недостаточности Сердечная недостаточность (СН) Сердечная недостаточность (СН) – синдром дисфункции желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность –. Прочитайте дополнительные сведения , рецидивирующие бактериальные инфекции.

При клиническом обследовании можно выявить наличие лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и пурпуры (которая, в редких случаях, может оказываться первым проявлением болезни). Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок». На поздних стадиях на сетчатке можно обнаружить кровоизлияния, экссудаты, микроаневризмы, отек соска зрительного нерва.

Здравый смысл и предостережения

Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок».

Диагностика

Общий анализ крови (ОАК) + количество тромбоцитов, эритроцитарные индексы, мазок периферической крови

Электрофорез сывороточного белка с последующим иммунофиксацией сыворотки и мочи, количественный уровень иммуноглобулина и уровень свободных легких цепей в сыворотке

Анализ плазмы крови на вязкость

Исследование костного мозга, включая тесты на наличие специфических мутаций, таких как MYD88 и CXCR4

В некоторых случаях может потребоваться биопсия лимфатических узлов

Макроглобулинемию необходимо подозревать у пациентов с признаками гипервязкости крови или другими типичными симптомами, в частности при наличии анемии. Тем не менее, диагноз часто устанавливается случайно, если при иммунофиксационном электрофорезе выявляется М-протеин, соответствующий IgM. В рамках лабораторного обследования проводят стандартные тесты, используемые для диагностики плазмоклеточных заболеваний (см. Множественная миелома Множественная миелома Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным. Прочитайте дополнительные сведения

Могут наблюдаться нормоцитарная нормохромная анемия с формированием «монетных столбиков» эритроцитов и резкое повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В некоторых случаях наблюдается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения. Могут присутствовать криоглобулины, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины. При наличии холодовых агглютининов прямая проба Кумбса, как правило, положительна. Могут наблюдаться различные нарушения процесса коагуляции и функции тромбоцитов. При наличии холодовых агглютининов, криоглобулинемии или выраженной гипервязкости крови стандартные анализы могут давать ложные результаты. У половины пациентов снижен уровень нормальных иммуноглобулинов.

Электрофорез с иммунофиксацией концентрированной мочи часто выявляет наличие моноклональных легких цепей (чаще всего каппа [ κ ]), однако массивная протеинурия Бенс-Джонса нехарактерна. При исследовании костного мозга можно обнаружить повышение (до различной степени) содержания плазматических клеток, лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов и тучных клеток. Периодически в лимфоидных клетках могут встречаться Шифф-положительные включения. При нормальной миелограмме выполняется биопсия лимфоузла, в ходе которой часто выявляются признаки, которые можно интерпретировать как наличие диффузной, хорошо дифференцированной или лимфоплазмоцитарной лимфомы. При подозрении на наличие гипервязкости крови выполняется анализ плазмы и при наличии данного заболевания вязкость обычно составляет > 4,0 (норма 1,4–1,8 миллипаскаль на секунду).

Лечение

Замещение плазмы (только при наличии гипервязкости или до использования ритуксимаба у пациентов с высоким уровнем IgM)

Кортикостероиды, алкилирующие препараты, нуклеозидные аналоги, моноклональные антитела (особенно ритуксимаб)

Химиотерапия, а именно алкилирующий агент бендамустин в сочетании с ритуксимабом

Другие препараты, включая ингибиторы протеасом (бортезомиб или карфилзомиб) и иммуномодулирующие препараты (талидомид, помалидомид или леналидомид), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) (например, ибрутиниб) в виде монотерапии или в комбинации с ритуксимабом, ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы (PI3) (например, иделазибом) или ингибитором мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, эверолимусом)

Кортикостероиды могут обеспечить снижение опухолевой нагрузки. В качестве паллиативной терапии может быть показано применение пероральных алкилирующих препаратов, но может наблюдаться токсическое воздействие на костный мозг. У большинства впервые выявленных пациентов наблюдается ответ на лечение нуклеозидными аналогами (флударабин и 2-хлородезоксиаденозин [кладрибин]), но оно сопровождается высоким риском развития миелодисплазии и миелолейкоза.

Применение ритуксимаба может способствовать уменьшению массы опухоли путем подавления нормального гемопоэза. Тем не менее, в течение первых нескольких месяцев лечения может повышаться уровень IgM, что требует проведения плазмообмена. Комбинация этого моноклонального антитела с бендамустином является высокоэффективной.

При данном виде рака также эффективно применение протеасомных ингибиторов бортезомиба или карфилзомиба и иммуномодулирующих препаратов, таких как талидомид, леналидомид и помалидомид.

Недавно было показано, что ибрутиниб, ингибитор БТК, и иделалисиб, ингибитор PI3K, являются высокоэффективными для лечения этих пациентов. Комбинация ибрутиниба с ритуксимабом особенно эффективна в качестве начальной терапии. Более новые аналоги ибрутиниба, такие как акалибрутиниб и занубрутиниб, показали многообещающий прогноз, снижая активность заболевания и, возможно, проявляя меньшую токсичность. Два других класса препаратов, ингибиторы PI3-киназы, такие как иделалисиб, и ингибиторы mTOR, включая эверолимус, были эффективно использованы для ранее леченных пациентов.

Справочные материалы по лечению

Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5 (3): E296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28

Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2021 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 96:258–269, 2020.

Основные положения

Макроглобулинемия является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют избыточное количество IgM.

В большинстве случаев заболевание вначале протекает бессимптомно, однако у многих пациентов возникают анемия или синдром гипервязкости крови (утомляемость, слабость, кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, периферическая нейропатия и другие неврологические нарушения).

Проводят электрофорез белков сыворотки крови и иммунофиксацию мочи, а также количественное определение уровня иммуноглобулинов.

Лечат гипервязкость крови с помощью плазмообмена, применение которого вызывает быстрое обратное развитие проявлений кровоточивости и неврологической симптоматики.

Могут быть эффективными кортикостероиды, флударабин, ритуксимаб, протеасомные ингибиторы (бортезомиб и карфилзомиб), иммуномодулирующие средства (талидомид, леналидомид и помалидомид), ибрутиниб, иделалисиб, эверолимус или комбинацию ибрутиниба и ритуксимаба; для паллиативного лечения можно назначить другие алкилирующие препараты.

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Иммунодиагностика лимфоплазмоцитарной лимфомы

В последние 30 лет появление молекулярных методов исследования реаранжировки генов имму­ноглобулинов и генов Т-клеточных рецепторов, соз­дание поли- и моноклональных антител и иммуно-гистохимической техники сыграли решающую роль в изучении биологических основ и диагностике лим­фом. В свою очередь детальная биологическая хара­ктеристика заболевания служит основой для созда­ния новых морфологических классификаций, что позволяет на более высоком уровне, с применением иммунологических и молекулярных методов иссле­дования осуществлять диагностику и дифференци­альную диагностику лимфом, сходных на светооптическом уровне. В настоящее время «золотым стан­дартом» диагностики лимфомы стало морфологиче­ское исследование биопсийного материала с после­дующим иммунофенотированием в целях верифика­ции варианта лимфомы и выявления возможных прогностических маркеров. Иммунофенотипирование можно проводить на свежезамороженных срезах (чаще — с помощью метода непрямой флюоресцен­ции) и на срезах с парафинового блока с помощью иммуногистохимического (иммуноферментного) метода. Возможность использования парафинового материала для верификации диагноза и варианта лимфомы обусловила широкое применение имму­ногистохимического метода. Для иммуногистохими­ческого метода в гемопатологии применяются поли-(кроличьи) и моноклональные (мышиные) антите­ла, входящие в номенклатуру CD (кластеров лейко­цитарной дифференцировки), антитела к активаци-онным антигенам, онкобелкам, различным классам иммуноглобулинов, легким цепям, многие другие антитела. Применение мабтеры — анти-CD20-мо-ноклонального препарата, вызывающего апоптоз CD20-положительных опухолевых клеток, подразу­мевает обязательную верификацию варианта неходжкинской лимфомы. Так, например, опухолевые клетки при плазмобластной лимфоме — варианте диффузной В-крупноклеточной лимфомы — не экспрессируют CD20, следовательно, мабтера, нацелен­ная на CD20-позитивные опухолевые клетки, будет неэффективной и не должна применяться при дан­ном варианте лимфомы.

В-клеточные лимфомы

В-клеточные лимфомы составляют до 85% не-ходжкинских лимфом и происходят из В-клетки на различных стадиях дифференцировки.

Выделяют 4 этапа В-клеточной дифференци­ровки: костномозговые клетки-предшественницы (про-В-клетка, пре-В-клетка, незрелая В-клетка); зрелые наивные В-клетки; фолликулярные В-клетки (центробласт и центроцит); постфолликулярные В-клетки (В-клетка памяти, плазматическая клетка). Среди маркеров костномозговой дифференцировки, включающих в себя CD10, CD19, CD34, CD79a, не­обходимо особенно выделить TdT (терминальную деоксинуклеотидилтрансферразу) и PAX 5 (BSAP). На уровне костномозговой дифференцировки в В-клетках начинается реаранжировка генов локуса тя­желых цепей иммуноглобулинов. После завершения процесса рекомбинации ген TdT выключается. Та­ким образом, все периферические (зрелые) В-клетки TdT-негативны. BSAP (В-клеточный специфиче­ский белок) — ядерный ДНК-связывающий белок, кодируемый геном PAX 5. PAX 5 играет важную роль в развитии и созревании В-клетки [1, 2].

Маркерами фолликулярной дифференциров­ки являются CD 10 и транскрипционный фактор BCL-6, что отличает В-клетку фолликула от зрелой наивной В-клетки. Таким образом, CD10 (CALLA — общий антиген острого лимфобластного лейкоза, другое название — неприлизин) экс-прессируется костномозговыми клетками-предше­ственницами на стадиях про-В-, пре-В-клетки, не­зрелой В-клетки костного мозга, не выявляется на стадии зрелой наивной В-клетки и вновь экспрессируется В-клетками на уровне фолликулярной дифференцировки. BCL-6 — антиапоптотический белок, являю­щийся ключевым регулятором формирования и функции зародышевого центра. BCL-6 ингибирует дифференцировку В-клеток зародышевого центра фолликула в плазматические клетки путем связыва­ния с трансдуцерами и активаторами, предотвраща­ющими экспрессию главного регулятора плазмокле-точной дифференцировки Blimp-1. Блокировка экс­прессии BCL-6 в условиях нормы необходима для дальнейшей дифференцировки В-клеток. У человека в условиях физиологической нормы высокий уро­вень белка BCL-6 обнаруживается только в В-клет-ках зародышевого центра — центробластах и центро-цитах — и не выявляется в клетках пре- и постфолли­кулярных стадий. Необходимо подчеркнуть, что в ус­ловиях нормы клетки зародышевых центров вторич­ных фолликулов не экспрессируют антиапоптотический белок BCL-2, т.е. нечувствительны к сигналам блокировки апоптоза по митохондриальному пути.

Плазмоклеточная дифференцировка начина­ется в светлой зоне зародышевого центра, ассоци­ирована с миграцией В-клетки за пределы фолли­кула и может быть идентифицирована с помощью иммуногистохимического окрашивания с исполь­зованием антител к CD38, CD 138 (Syndecan-1), MUM.1/IRF4 (множественная миелома 1/интер-феронрегуляторный фактор-4). MUM.1 экспрес-сируется на поздней стадии фолликулярной и постфолликулярной (плазмоцитарной) диффе-ренцировки В-клеток; позитивны, в основном, плазматические клетки, единичные В-клетки фол­ликулов, а также небольшая часть Т-клеток. На этом этапе, как правило, снижается экспрессия пан-В-клеточных антигенов CD19, CD20, PAX 5, а также поверхностного иммуноглобулина, что со­провождается возрастанием цитоплазматической секреции иммуноглобулинов.

В результате В-клеточной дифференцировки различают 3 главные зрелые формы В-клеток:

  • зрелая наивная В-клетка;
  • В-клетка зародышевого центра фолликула;
  • постфолликулярная В-клетка.


Классификация опухолей лимфоидной ткани
(ВОЗ 2001) [3]

В-клеточные опухоли

Опухоли из предшественников В-клеток Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественни­ков В-клеток

  • Зрелые В-клеточные опухоли Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из ма­лых лимфоцитов
  • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема
  • Лимфома маргинальной зоны селезенки Волосатоклеточный лейкоз Плазмоклеточные опухоли Плазмоклеточная миелома Плазмоцитома
  • Болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов Болезни тяжелых цепей
  • Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны из ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT-лимфома) Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантии Диффузная В-крупноклеточная лимфома Медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома
  • Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома Первичная лимфома серозных оболочек
  • Лимфома/лейкоз Беркитта
  • В-клеточный лимфоматоидный гранулематоз

Далее кратко обозначим вопросы морфологи­ческой дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся В-клеточных лимфом, сфор­мированных в соответствующие группы. Верифика­ция варианта лимфомы возможна при иммуногисто-химическом исследовании с использованием пра­вильно сформированной панели поли- и монокло­нальных антител, позволяющей выявить «диагно­стический» комплекс положительных реакций или «маркерный» антиген.

Дифференциальная диагностика лимфобластной лимфомы и лимфомы Беркитта

Морфологическим субстратом лимфобластной лимфомы (из предшественников) являются бласт-ные клетки средних размеров с округло-овальными и неправильными ядрами, высоким ядерно-цито-плазматическим соотношением, высокой митотической активностью.

Проведение иммуногистохимического иссле­дования необходимо для установления В- или Т-линейной принадлежности лимфобластной лимфомы, так как на светооптическом уровне лимфобластные лимфомы из В- и Т-клеток-предшественниц нераз­личимы. При наличии морфологической картины бластной лимфомы, представленной мономорфны-ми клетками средних размеров с округло-овальными ядрами с наличием Беркиттоподобных участков, не­обходима дифференциальная диагностика с лимфо-мой Беркитта, имеющей фолликулярное происхож­дение.

Дифференциальная диагностика В-мелкоклеточных лимфом

Группа В-мелкоклеточных лимфом включает в себя:

  • лимфому из малых лимфоцитов;
  • лимфому из клеток мантии;
  • фолликулярную лимфому;
  • лимфому из клеток маргинальной зоны.

Лимфома из малых лимфоцитов
Морфологическая картина лимфомы из малых лимфоцитов, идентичная субстрату B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ), характеризуется диффузным разрастанием опухоле­вых клеток с морфологией малых лимфоцитов: кле­ток с округлыми ядрами, комковатым хроматином, неотчетливыми ядрышками. В различном количест­ве встречаются пролимфоциты — клетки средних размеров с отчетливыми центрально расположенны­ми небольшими ядрышками, и параиммунобласты. Кроме типичной морфологии наличие в опухолевой популяции клеток с неправильными ядрами создает трудности в дифференциальной диагностике с дру­гими мелкоклеточными лимфомами и получило название «атипичного варианта лимфомы из малых лимфоцитов».

В настоящее время выделяют 2 группы больных лимфомой из малых лимфоцитов/В-ХЛЛ. 1-я группа составляет 30—40% от всех случаев, характеризуется отсутствием соматического гена гипермутаций тя­желых цепей вариабельной области иммуноглобули­на (IgVH) опухолевых клеток и является прогности­чески неблагоприятной. Маркерами неблагоприят­ного течения, тесно коррелирующими с отсутствием вышеуказанных мутаций опухолевого клона, явля­ются активационный антиген CD38 (более 30% по­ложительных опухолевых клеток) и ZAP 70 — белок, ассоциированный с |-цепью Т-клеточного рецепто­ра (>20% положительных опухолевых клеток) [4]. Если В-клетка — предшественница лимфомы из ма­лых лимфоцитов прошла фолликулярную диффе-ренцировку, а значит, имеет мутации IgVH, клиниче­ское течение лимфомы из малых лимфоцитов более благоприятно.

Лимфома из клеток мантии

Опухолевым субстратом являются клетки с не­правильными и округло-овальными светлыми ядра­ми, нередко отчетливо видны признаки перинукле-арной конденсации хроматина. Морфологически выделяют классический и бластоидный варианты. Маркером данного варианта лимфомы является экс­прессия белка сyclinD1, образующегося в результате t(11;14)(q13;q32) и выявляемого при иммуногистохимическом исследовании.

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома несет в себе черты предсуществующего вторичного фолликула: ее кле­точный состав включает в себя центроциты и цент-робласты, в основе нодулей имеется организованная сеть фолликулярных дендритических клеток (ФДК), присутствует выраженная инфильтрация Т-клетками.

Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны

В лимфатическом узле выделяют 2 морфологи­ческих варианта данной лимфомы. Представляется важным подчеркнуть, что при иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах с ис­пользованием высокотемпературной обработки да­леко не всегда удается выявить моноклональность опухолевых клеток. Учитывая сходство в лимфатическом узле мор­фологической и иммунофенотипической картины лимфомы из клеток маргинальной зоны и лимфоплазмоцитарной лимфомы/макроглобулинемии Вальденстрема, в настоящее время широко обсужда­ется вопрос о том, являются ли эти лимфомы раз­личными клинико-морфологическими вариантами или они едины по своей биологической сущности и клиническому течению. Добавим к этому, что до 60% наблюдений лимфомы из клеток маргинальной зоны характеризуются поражением костного мозга [7].

Лимфома Беркитта и ее дифференциальная диагностика

Лимфома Беркитта имеет фолликулярное центробластное происхождение. Морфологическая кар­тина характеризуется мономорфными бластными клетками средних размеров с насыщенным рисун­ком хроматина, множественными неотчетливыми ядрышками, узким ободком интенсивно пиронинофильной цитоплазмой, высокой митотической ак­тивностью. Морфологические признаки апоптоза ярко выражены, макрофаги фагоцитируют апоптотические тельца, что создает картину «звездного не­ба». Иммунофенотип опухолевых клеток в полной мере отражает ее фолликулярное происхождение: CD20+, IgM+, CD10+, BCL-6+. Для лимфомы Беркитта характерны коэкспрессия практически всеми опухолевыми клетками CD43 и высокий уровень пролиферативной активности, оцениваемый по уровню экспрессии Ki-67 и достигающий почти 100% в сохранных опухолевых клетках. Особое зна­чение для верификации данного варианта лимфомы имеет генетическое изучение — выявление реаран-жировки онкогена MYC и гиперэкспрессии MYC c участием локуса генов тяжелых цепей иммуноглобу­линов при транслокации t(8;14)(q24;q32). Эта транс­локация выявляется в 80% случаев. В 20% отмечают­ся транслокации с участием локусов генов легких це­пей иммуноглобулинов t(2;8)(p12;q24) иt(8;22)(q24;q11).

При морфологическом исследовании наиболь­шие трудности вызывает атипичный вариант лим­фомы Беркитта с более крупными и полиморфными ядрами, отдельными клетками с отчетливыми ук­рупненными ядрышками (в REAL-классификации большинство таких случаев относились к Беркитто-подобной лимфоме) или присутствие Беркиттопо-добных участков в субстрате В-ДККЛ (центробласт-ной). В ряде случаев при В-ДККЛ выражены при­знаки апоптоза, многочисленные макрофаги с фаго­цитозом апоптотических телец создают картину «звездного неба». Вместе с тем известно, что в 10% случаев при В-ДККЛ отмечается идентичная транслокация t(8;14)(q24;q32) с вовлечением протоонкогена MYC, что является признаком агрессивного клинического течения. Таким образом, диагностика лимфомы Бер­китта требует корректной оценки каждой составля­ющей диагноза: морфологической, иммунофенотипической картины, генетического исследования, клинических данных.

В-ДККЛ и особенности иммунофенотипа

В-ДККЛ могут возникать de novo или в резуль­тате опухолевой трансформации зрелоклеточных В-клеточных лимфом: В-ХЛЛ/лимфомы из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны или фолли­кулярной лимфомы (синдром Рихтера). В настоящее время проводятся исследования по клинико-иммунофенотипическому сопоставле­нию В-ДККЛ в плане разделения их на группы фол­ликулярного и постфолликулярного происхождения [8]. Как указывалось выше, маркерами фолликуляр­ного происхождения являются CD10, BCL-6; маркерами постфолликулярного происхождения, которые экспрессируются активированными (антигенинду-цированными) В-клетками, являются CD138, MUM.1. При наличии экспрессии MUM.1 и отсут­ствии экспрессии BCL-6 и CD138 лимфому относят к поздней фолликулярной/ранней постфолликуляр­ной дифференцировке. Таким образом, выделяют диффузные В-крупноклеточные лимфомы:

  • фолликулярного происхождения (CD 10+и/или BCl-6+);
  • из активированных клеток центра фолликула с экспрессией одного маркера фолликулярного про­исхождения и одного активационного маркера (CD138 или MUM.1);
  • из активированных нецентрофолликулярных клеток (MUM.1+ и/или CD138+).

Экспрессия маркеров фолликулярной диффе-ренцировки является фактором благоприятного те­чения заболевания [9, 10]. Экспрессия маркеров постфолликулярного происхождения или сочетание одного из маркеров фолликулярного и постфолли­кулярного происхождения ассоциировано с худшим прогнозом. Между морфологической картиной и иммунофенотипическими характеристиками опу­холи в плане ее фолликулярного или постфоллику­лярного происхождения не отмечено какой-либо за­висимости. Экспрессия BCL-2 не зависит от реаранжиров-ки гена BCL-2 (t(14:18)(q21;q32)) и является плохим прогностическим фактором [11, 12]. В последние го­ды изучению экспрессии BCL-2 при В-ДККЛ при­дается особое значение в прогностическом плане.

В-клеточная лимфома Ходжкина

Спустя почти 170 лет после первого описания болезни Ходжкина была установлена моноклональ-ная В-клеточная пролиферация опухолевых клеток фолликулярного происхождения, что позволило ввести в классификацию ВОЗ (2001) термин «лим­фома Ходжкина» вместо «болезнь Ходжкина» и «лимфогранулематоз». В классификации ВОЗ (2001) выделено нодулярное лимфоидное преобла­дание, отличающееся по морфологическим, имму­нологическим, генотипическим и клиническим ха­рактеристикам от классических вариантов лимфо­мы Ходжкина: богатого лимфоцитами нодулярного склероза, смешанноклеточного варианта и вариан­та с лимфоидным истощением, объединенных еди­ной биологией опухолевых клеток и единым иммунофенотипом. Опухолевым субстратом при нодулярном лимфоидном преобладании являются L&H-, CD20-положительные клетки. Применение мабтеры при нодулярном лимфоидном преоблада­нии оказалось чрезвычайно перспективным. Для верификации диагноза нодулярного лимфоид-ного преобладания лимфомы Ходжкина с целью дифференциации его с классическими вариантами лимфомы Ходжкина, в частности, с классическим вариантом, богатым лимфоцитами, и целым рядом крупноклеточных лимфом, сходных на светооптическом уровне, необходимо иммуногистохимическое исследование.

Таким образом, морфологическая диагностика чрезвычайно усложнилась благодаря введению в гемопатологию новых вариантов неходжкинских лим­фом и лимфомы Ходжкина. Иммуногистохимиче-ское исследование постепенно становится неотъем­лемой составляющей морфологического диагноза, в частности, позволяет верифицировать варианты лимфом, что необходимо для адекватного лечения онкогематологических заболеваний.

Автор: А.М. Ковригина Отдел патологической анатомии опухолей человека ГУ РОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН

"Вместе проти рака.Врачам всех специальностей" №2, 2006 г.

ЛИТЕРАТУРА
1. Horcher M., Souabni A., Busslinger M.Pax 5/BSAP maintains the identity of B cells in late B lymphopoiesis. Immunity 2001;14:779-90.
2. Torlakovic E., Torlakovic G., Nguyen P.L. et al. The value of anti-pax-5 immunostaining in routinely fixed and paraf­ fin-embedded sections: a novel pan pre-B and B-cell marker. Am J Surg Pathol 2002;26:1343-50.
3. Jaffe E.S., Harris N., Vardiman J. et al. WHO Classification of tumors. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Pathology and Genetics. Lyon IARC Press; 2001.
4. Winter J.N., Gascoyne R.D., Besien K.V. Low-grade lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004;:203—20. 5. Swerdlow S.H., Utz G.L.,
5, Williams M.E. Bcl-2 protein in centrocytic lymphoma: a paraffin section study. Leukemia 1993;7:1456-8.
6. Gaulard Ph., Delsol G., Callat M.-P. et al. Cytogenetic and clinicopathologic features of B-cell lymphomas associated with the Burkitt translocation t(14;18)(q24;q32) or its variants. Ann Oncol 2002;13 (Suppl 2):33.
7. Berger F., Traverse-Glehen A., Felman P. et al. Clinicopathologic features of Waldenstrom's macroglobulinemia and mar­ginal zone lymphoma: are they distinct or the same entity? Clin Lymphoma 2005;5:220—4.
8. Berglund M., Thunberg U., Amini R.M. et al. Evaluation of immunophenotype in diffuse B-cell lymphoma and its impact onprognosis. Mod Pathol 2005;18:1113—20.
9. Chang C.-C., McClintock S., Cleveland R. et al. Immunohistochemical expression patterns of germinal center and activation B-cell markers correlate with prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2004;28:464-70.
10.Ohshima K., Kawasaki C., Muta H. et al. CD10 and BCL10 expression in diffuse large B-cell lymphoma: CD10 is a marker of improved prognosis. Histopathology 2001;39:156-62.
11.Hermine O., Harionn C., Lepage E. et al. Prognostic significance of bcl-2 protein expression on agressive non-Hodgkin's lym­ phoma (GELA). Blood 1996;87:265-72.
12.Xu Y., McKenna R.W., Doolittle J.E. et al. The t(14;18) in diffuse large B-cell lym­ phoma correlation with germinal center-associated markers and clinical features. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005;13(2):116-23.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой В-клеточную лимфоплазмоцитарную лимфому, при которой преимущественно поражается костный мозг, и происходит секреция моноклонального иммуноглобулина М (далее Ig M). Это очень редкая патология и встречается приблизительно с частотой 2-5 случаев на один миллион человек в год. В основном страдают люди старше 60 лет.

Причины возникновения заболевания

Причины возникновения макроглобулинемии Вальдестрема неизвестны. Предполагается влияние нескольких факторов:

  • Генетическая природа.
  • Нарушение Т-клеточного иммунитета.
  • Влияние ионизирующего излучения.
  • Влияние вирусов — вирус простого герпеса, ВИЧ, вирус гепатита С.
  • Наличие в анамнезе моноклональной гаммапатии неясного генеза.

Классификация болезни и ее диагностика

Специфической классификации макроглобулинемии Вальденстрема нет. Само заболевание характеризуется наличием В-клеточной опухоли (лимфоплазмоцитарной лимфомы). Ее субстратом являются лимфоидные клетки, имеющие плазмоцитарную дифференцировку, или плазматические клетки. Морофологически и иммунофенотипически эти клетки идентичны В-клеточной лимфоме маргинальной зоны. Главным отличием является секреция моноклонального IgM и поражение костного мозга диффузного, нодулярного или интерстициального характера.

При постановке диагноза также имеет значение клиническая картина — слабо выраженная лимфаденопатия на фоне поражения костного мозга и повышенного уровня IgM.

При подозрении на заболевание, пациент проходит комплексное обследование, включающее:

  • Сбор анамнеза, особое внимание обращается на наличие подобных заболеваний в семье, а также наличие моноклональной гаммапатии неясного генеза.
  • Физикальный осмотр. Проводится обязательная пальпация всех доступных лимфатических коллекторов, а также селезенки и печени. Осматривается полость рта и миндалины.
  • Проводятся лабораторные исследования. Помимо рутинных анализов, выполняют определение концентрации В2-микроглобулина, электрофорез сыворотки крови и мочи для определения М-градиента, а также определяют уровень иммуноглобулинов в крови.
  • Используются методы медицинской визуализации. С помощью УЗИ обследуют все возможные группы лимфатических узлов. С помощью рентгена определяют состояние костей, проводят КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
  • Обязательно проводится аспирация и трепанбиопсия костного мозга с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и иммунофенотипическим исследованием.
  • По показаниям выполняют исследование на криоглобулины, вязкость крови и осмотр глазного дна.

Симптомы макроглобулинемии

Обычно жалобы носят неспецифический характер:

  • Общая слабость.
  • Головные боли.
  • Эпизоды нарушения сознания.
  • Дерматологические проблемы — дерматиты, папулы.
  • Повышенная кровоточивость слизистых.
  • Нарушение чувствительности в кистях рук и стоп.
  • Акроцианоз.
  • Диарея.
  • Увеличение лимфатических узлов.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема

Пациентам с тлеющей (вялотекущей) формой макроглобулинемии рекомендуется подождать с началом терапии, поскольку его возможности ограничены и есть вероятность получить устойчивость к химиотерапии еще до прогрессирования заболевания.

Показанием к началу терапии являются следующие признаки:

  • Упорные лихорадки, снижение веса и ночная потливость.
  • Увеличение лимфоузлов более 5 см.
  • Синдром гипервязкости крови.
  • Увеличение размеров внутренних органов, при котором имеются клинические проявления.
  • Периферическая нейропатия.
  • Нарушение работы костного мозга, при котором проявляются пенические синдромы — гемоглобин ниже 100г/л, тромбоциты ниже 100*10 9 /л.
  • Почечная недостаточность, амилоидоз.
  • Повышение уровня Ig M выше 50 г/л.

Лечение первичных больных

Для лечения первичных больных могут применяться несколько схем. Выбор осуществляется на основании клинической картины:

  • При наличии синдрома гипервязкости крови, больших лимфоузлов и инфильтрации внутренних органов, необходима быстрая редукция опухоли, поэтому предпочтение отдается протоколам с циклофосфамидом.
  • При гипервязкости крови назначают бортезомиб-содержащие протоколы, например, BDR.
  • При цитопеническом синдроме лечение проводят по протоколу RDC.
  • Также используются схемы R-CHOP, R-CVP и R-CP.

Все эти протоколы содержат в своем составе ритуксимаб, обладающий иммунологической активностью против CD20, который экспрессируется на поверхности лимфомных клеток. Он может использоваться и в монорежимах при благоприятном прогнозе. Однако необходимо учитывать, что он может вызвать резкое повышение уровня IgM. Поэтому всем больным с высокой парапротеинемией (более 50 г/л), криоглобулинемией и синдромом гипервязкости крови до начала химиотерапии проводят плазмоферез, чтобы снизить уровень Ig M. Обычно назначают 2-3 сеанса до снижения исходного уровня на 30-60%.


Поддерживающая терапия

Необходимость в поддерживающей терапии продолжает обсуждаться. Единого мнения по этому вопросу нет. В отдельных крупных медицинских центрах, специализирующихся на лечении лимфом, проводят поддерживающую терапию ритуксимабом. С одной стороны, он позволяет улучшить результаты лечения, увеличить время до прогрессии заболевания и увеличить общую продолжительность жизни. С другой стороны, высока вероятность развития тяжелых инфекционных осложнений, которые могут стоить пациенту жизни. Данное направление продолжает изучаться в проспективных исследованиях, и по его результатам будет принято решение.

Лечение рецидивов

При выборе протокола лечения рецидивов во внимание принимаются следующие факторы:

  • Результаты лечения терапией первой линии.
  • Длительность ремиссии.
  • Общее состояние пациента и его возраст.
  • Наличие сопутствующей патологии.
  • Наличие осложнений при терапии первой линии.

Если рецидив развился спустя год и более после достижения ремиссии, возможно применение предыдущей схемы лечения. Если лимфома имела рефрактерное течение, или рецидив развился менее, чем через год после достижения ремиссии, применяется другая, более сильная схема терапии первой линии.

Кроме того, высокой эффективностью при рецидивах обладают схемы, включающие флударабин или бортезомиб. Для пациентов с множественными рецидивами должен рассматриваться вопрос о проведении высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Осложнения заболевания

Периферическая нейропатия

Это осложнение встречается у 10-20% больных макроглобулинемией Вальдестрема. Обусловлена она токсическим действием Ig M на миелоассоциированный гликопротеин. Для лечение рекомендуется применять плазмаферез и схемы лечения, включающие ритуксимаб.

Синдром гипервязкости крови

Синдром гипервязкости крови сопровождается спонтанными кровотечениями, нарушением зрения и сознания, вплоть до комы. В рамках лечения применяется плазмаферез. Когда уровень IgM снизится на 30-60%, следует немедленно начинать химиотерапию, поскольку его уровень может вернуться к исходному состоянию.

Трансформация в другие виды лимфомы

Как и все виды индолентных вялотекущих лимфом, макроглобулинемия Вальденстрема может трансформироваться в более агрессивные варианты заболевания.

Прогноз макроглобулинемии Вальдестрема

В среднем пятилетний рубеж переживает от 87 до 36% больных макроглобулинемией Вальдестрема. Все зависит от наличия следующих неблагоприятных факторов:

  • Возраст старше 65 лет.
  • Уровень гемоглобина менее 115 мг/дл.
  • Снижение уровня тромбоцитов ниже 100×10 9 /л.
  • Уровень IgM более 70 г/л.
  • Уровень В2-микроглобулина выше 3 мг/л.

Следует отметить, что с помощью этих признаков можно прогнозировать течение заболевания, но они не оказывают влияния на выбор тактики лечения.

Профилактика макроглобулинемии

Специфических методов профилактики макроглобулинемии Вальденстрема нет, поскольку неизвестны причины развития патологии. В процессе лечения и после достижения ремиссии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением врача онкогематолога. При этом необходимо каждые три месяца проводить анализы для определения уровня М-протеина и иммуноглобулинов. С такой же периодичностью проводят УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также лимфатических узлов. Раз в год выполняют рентген грудной клетки, рентген костей проводят по показаниям.

В «Евроонко» лечением макроглобулинемии Вальденстрема занимаются опытные врачи с использованием современных протоколов лечения. В сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов с учетом индивидуальных особенностей конкретного клинического случая.

Читайте также: