Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Благодаря исследованиям последних 25 лет создана стройная теория опухолевого ангиогенеза [31].

Зависимость роста опухоли от развития сосудистой сети в ней на сегодня установленный факт. Ангиогенез необходим для снабжения опухоли кислородом, питательными веществами, факторами роста, гормонами, ферментами и гемостатическими факторами, регулирующими процессы коагуляции и активность фибринолитической системы [44].

Показано, что динамика роста новообразований и их потенция к диссеминации зависит от степени развития и количества кровеносных сосудов. Выделены в химически чистом виде факторы ангиогенеза новообразований, продуцируемые клетками опухоли и клетками фонового воспалительного инфильтрата. Также синтезированы ингибиторы ангиогенеза, действие которых через редукцию капиллярной сети опухоли приводит к ее регрессу [31, 37].

В условиях отсутствия достаточного кровоснабжения опухоль получает кислород и питательные вещества путем диффузии и обычно не вырастает более 1–2 мм в диаметре. В бессосудистых опухолях темпы клеточного роста равны темпам их гибели, поэтому новообразование не растет до тех пор, пока в ней не начнется рост кровеносных сосудов из близлежащих капилляров. Этот процесс принято называть ангиогенезом. Начало ангиогенеза ведет к формированию новой сети капилляров. Новообразованные капилляры в опухоли отличаются своим строением. Они имеют фрагментированную базальную мембрану, что создает условия для легкого проникновения опухолевых клеток в кровяное русло [38].

Доказано, что не только опухолевые клетки, но и макрофаги, лимфоциты, тучные клетки передают сигналы о необходимости начала ангиогенеза путем секреции ростовых факторов [39].

Ангиогенез — сложный динамический процесс, который регулируется рядом проангиогенных и антиангиогенных факторов. Ангиогенное переключение характеризуется дисбалансом между проангиогенными и антиангиогенными факторами и ведет к стимуляции образования кровеносных сосудов [45]. Повышение васкуляризации опухоли и экспрессия опухолью проангиогенных факторов ассоциируется с распространенной стадией опухоли и неблагоприятным прогнозом многих злокачественных новообразований [46, 47].

Формирование новых сосудов происходит из уже существующих путем пролиферации, миграции, инвазии эндотелиальных клеток и формирования из них тубулярных структур.

Ангиогенные факторы выявляют в сыворотке крови и в моче больных онкологического профиля [40]. Выраженное ангиогенное действие оказывают фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF ), основной и кислый фактор роста фибробластов ( FGF ), инсулиноподобный фактор роста I , фактор роста гепатоцитов ( HGF ), ангиопоэтин, плацентарный фактор роста ( PGF ), связываемый гепарином эпидермальный фактор роста ( EGF ), фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста β ( TGF — β) [42, 43].

Наиболее изучены факторы семейства VEGF , к которому относят 6 гликопротеинов: VEGF -А, VEGF-В, VEG F -С, VEGF — D , VEGF -Е, фактор роста плаценты ( PIGF ) -1 и 2. VEGF -А идентифицировали как индуцирующий проницаемость сосудов фактор. VEGF -А является гомодимерным гликопротеином с молекулярной массой 45 кДа. Выявлены 4 его изоформы, каждый мономер которых состоит из 121, 165, 189, 206 а.о [42]. VEGF -А121 свободно секретируется, в то время как наиболее крупные изоформы ( VEGF -А145, VEGF -А206) 1 депонируются во внеклеточном матриксе. Для их активации необходимо расщепление протеазами. Наиболее распространенная изоформа — VEGF -А165, представленный в растворимой и связанной формах. В ряде солидных опухолей отмечают его гиперэкпрессию. Доказано, что структура экспрессии определенных изоформ VEGF тканеспецифична [51, 52]. VEGF -А играет важную роль в развитии эмбриона, участвуя в формировании васкулогенеза и сердечно-сосудистой системы. В постнатальный период имеет большое значение при заживлении ран, овуляции, менструации, поддержании уровня артериального давления, беременности [53]. Повышая ангиогенез, VEGF -А принимает участие в формировании патологических состояний при артрите, псориазе, диабетической ретинопатии [54]. VEGF -С и VEGF — D принимают участие в эмбриональном и постнатальном лимфоангиогенезе. Их значение в ангиогенезе опухоли не установлено. VEGF -Е не относится к непосредственному гомологу VEGF , а является вирусным протеином, который кодируется парапоксвирусом Orf [55].

Лиганды VEGF осуществляют ангиогенные эффекты посредством нескольких рецепторов. Активация рецепторов VEGF запускает процесс передачи множества сигналов, регулирующих выживание эндотелиальных клеток, их миграцию, инвазию, пролиферацию и дифференцировку, а также мобилизацию клеток — предшественниц эндотелиальных клеток из костного мозга в кровяное русло. VEGF повышает проницаемость стенки сосудов, что приводит к отложению белков в интерстициальной ткани и способствует ангиогенезу. VEGF также индуцирует экспрессию генов, связанных с обеспечением процесса свертывания крови и фибринолиза [50].

Два рецептора первоначально определяли на эндотелиальных клетках, они характеризуются как специфические рецепторы тирозинкиназы VEGF -1, VEGF -2. Доказано, что рецепторы экпрессируются на гемопоэтических клетках разных клеточных поколений у взрослых. Эти рецепторы состоят из 7 внеклеточных иммуноглобулиновых областей, единичного трансмембранного домена и домена тирозинкиназы [56]. Недавно открыли еще один рецептор тирозинкиназы VEGF -3, принимающий участие в лимфоангиогенезе [57].

Все изоформы VEGF -А связываются с рецепторами VEGF -1 и VEGF -2, в то время как плацентарный фактор роста ( PIGF )-1 и PIGF -2, VEGF -В связываются только с рецептором VEGF -1, VEGF -Е– с рецептором VEGF -2, VEGF -С и VEGF — D — с рецепторами VEGF -2 и VEGF -3.

Гиперэкспрессия VEGF ассоциируется с опухолевой прогрессией и неблагоприятным клиническим исходом при многих карциномах, в том числе РМЖ [48, 49].

VEGF обладает разнообразной биологической активностью посредством стимуляции соответствующих рецепторов, расположенных на эндотелиальных клетках.

Во-первых, он является одним из ключевых индукторов сосудистой проницаемости, которая в 50 тыс. раз мощнее гистамина. VEGF участвует в образовании выпота в брюшной и плевральных полостях при канцероматозе плевры и брюшины. Точный механизм повышения проницаемости сосудов не определен. Одни исследователи считают, что проникновение макромолекул происходит через эндотелий посредством трансэндотелиальных каналов клеток, вовлекающих везиковаскулярные органеллы, индуцированные VEGF [58]. Другие считают, что VEGF индуцирует фенестрацию эндотелия, что приводит к формированию дополнительного трансклеточного пути [51]. Есть мнение, что VEGF стимулирует путь внутри эндотелиальных клеток путем открытия синапсов между прилегающими эндотелиальными клетками [58].

Во-вторых, VEGF приводит к изменению морфологии эндотелиальных клеток, стимулирует их миграцию и рост. Он повышает экспрессию разнообразных генов эндотелиоцитов, включает прокоагулянтный тканевой фактор, фибринолитические белки, металлопротеазы матрикса, интегрины и митогены. VEGF является митогеном эндотелиальных клеток. Пролиферация эндотелия происходит с вовлечением VEGF -2, активации внеклеточных киназ Erk 1/2 и JNK / SAPK .

В-третьих, VEGF угнетает апоптоз путем активации PI 3 K — A kt пути, антиапоптотических белков и тем самым способствует повышению выживаемости клеток.

В-четвертых, VEGF индуцирует ряд ферментов и белков, участвующих в процессе деградации базальной мембраны. Это способствует миграции эндотелиальных клеток.

VEGF также играет важную роль в эмбриональном кроветворении и васкулогенезе. Костный мозг содержит многочисленные чувствительные к VEGF клетки, среди которых эндотелиальные клетки, стволовые клетки гемопоэза, остеобласты и остеокласты. Роль клеток — предшественников эндотелиоцитов в васкуляризации опухоли окончательно не установлена. Однако известно, что клетки — предшественники эндотелиоцитов привлекаются в места ангиогенеза опухоли с помощью VEGF .

В настоящее время существуют коммерческие антитела для определения различных рецепторов VEGF , а также разработаны иммуногистохимические методы как на замороженных срезах, так и на парафиновых.

Учение об ангиогенезе в опухолях практически применяют в онкоморфологии. По степени развития кровеносных сосудов в резецированной опухоли оказалось возможным определить риск развития рецидива и метастазов.

Следует отметить, что ангиогенез играет важную роль в активации дремлющих микрометастазов. Колонии опухолевых клеток, циркулируя в кровяном русле, попадают в органы и длительное время могут находиться в латентном состоянии. Многие такие микроскопические скопления метастатических клеток погибают путем апоптоза [42]. Однако после активации ангиогенеза происходит васкуляризация микрометастазов и они начинают быстро расти.

Учитывая важное значение ангиогенеза для развития опухолевого процесса, подавление его путем блокады VEGF довольно перспективный метод лечения. Понимание системы VEGF рецептор — лиганд и ее биологии обусловило разработку различных терапевтических подходов, специфически нацеленных на эту систему. Данный подход к лечению является новым и чрезвычайно важным методом терапевтического вмешательства в онкологии.

Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.

Тромбоспондин — тример из 180 протеинов. Играет важную роль в регуляции роста сосудов. Ингибирует неоваскуляризацию in vivo и in vitro. Препятствует хемотаксису эндотелиальных клеток к их факторам роста. Этот фактор закодирован в гене, ответственном за подавление опухолевого роста. Отсутствие его может способствовать малигнизации.

Талидомид — низкомолекулярное соединение с тератогенной активностью. Иногда применяется при лечении системной красной волчанки, лепры, афтозных язв у больных СПИДом. Талидомид и его метаболиты ингибируют ангиогенез.

Стероидные гормоны. Кортикостероидные и другие стероидные гормоны подавляют ангиогенез и в связи с этим используются при лечении гемангиом.

Аналоги фумагиллина, полученные из грибка Aspergillus fumigatus, в большей степени ингибируют ангиогенез и малотоксичны. Эффективность применения их при саркоме Калоши изучается.

Тромбоцигарныи фактор-4. Это гепаринсвязывающий протеин, ингибирующий неоваскуляризацию опухоли. Подавление ангиогенеза рекомбинантным тромбоцитарным фактором-4 было доказано в опытах на культурах опухолевых клеток и кератиноцитов. Эффективность этого пептида при лечении саркомы Капощи изучается.

Ангиостатин — пептид, являющийся фрагментом плазминогена. Впервые выделен у мыши после пересадки ей клеток карциномы легких, препятствовал возникновению метастазов после иссечения первичной опухоли. В отличие от плазминогена ингибирует рост эндотелиальных клеток in vitro и подавляет рост карциномы легких в опытах на мышах.

Ингерлейкин 12 ингибирует ангиогенез in vitro и в опытах на мышах, что может быть обусловлено стимуляцией выработки g-интерферона.

Модуляторы ангиогенеза

Синдеканы и рецепторы факторов роста.

Сульфат гепарина — гликопротеин, который обнаруживается на поверхности любой клетки. Одной из его функций является привлечение стимуляторов ангиогенеза к поверхности клетки. Количество сульфата гепарина модулируется ферментом гепариназой, которая разрушает сульфат гепарина. Этот фермент в больших количествах находят на поверхности опухолевых клеток. Сульфат гепарина прикрепляется к поверхности клеток при помощи протеинов группы синдекана.

Синдекан служит корецептором для стимуляторов ангиогенеза и способствует связыванию стимуляторов ангиогенеза с их рецепторами. В настоящее время выделяют 4 представителя семейства синдекана. Наиболее широко распространен синдекан 1. Его обнаруживают в большом количестве в свежих ранах и в свежей грануляционной ткани, но после заживления раны он не выявляется. Другие синдеканы менее распространены, и их функции изучены недостаточно.

Эндотелиальные интегрины — молекулы, расположенные на поверхности клеток, способствующие прикреплению клеток к различным субстратам. Интегрины — гетеродимеры, содержащие а- и бета-цепи Различная комбинация этих цепей определяет родство с различными веществам. В частности, эндотелиальные клетки, участвующие в васкуляризации опухоли, выделяют интегрин аVb3. Антагонисты этого интегрина приводят к гибели эндотелиальных клеток и тем самым способствуют регрессу опухоли.
Использование ингибиторов ангиогенеза в противоопухолевой терапии может оказаться весьма перспективным.

Сформированные в результате ангиогенеза сосуды, наряду с опухолевой стромой, ее клетками и экстрацеллюлярным матриксом, оказывают модифицирующее влияние на саму опухоль. Ангиогенез играет важную роль в развитии и течении таких злокачественных опухолей кожи, как базалиома, плоскоклеточный рак кожи и меланома. В частности, метастазы меланомы содержат большее количество сосудов по сравнению с меланомоопасным невусом. В развитии меланомы и плоскоклеточного рака кожи важная роль принадлежит основному фибробластическому стимулятору ангиогенеза (3FGF; изучается также влияние этого пептида на развитие базалиомы.

В клеточных культурах меланомы были выделены низко молекулярные пептиды, названые хемокинами. Одним из них является интерлейкин 8. Он привлекает нейтрофилы и моноциты, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, способен вызывать инфильтрацию опухоли макрофагами и при определенных условиях стимулировать секрецию факторов ангиогенеза макрофагами.

При изучении феномена метастазирования поверхностной, но хорошо васкуляризированной меланомы было установлено, что ангиогенные эндотелиальные клетки вырабатывают интерлейкин 6, препятствующий развитию меланомы; метастазирование же связано с появлением клеток, устойчивых к действию интерлейкина 6.

Для лечения базалиомы и плоскоклеточного рака кожи используют обкалывание опухолей интерфероном а-2а и ос-2в , иногда в комбинации с ароматическими ретиноидами.

Недавно было установлено, что интерферон подавляет выработку опухолевыми клетками человека pFGF. Хотя результаты клинического использования рекомбинантного интерферона а в лечение меланомы остаются неудовлетворительными, его назначение после резекции первичной меланомы и терапевтической лимфаденэктомии увеличивает как 5-летнюю выживаемость, так и продолжительность безрецидивного периода.

Новым подходом к лечению меланомы является «генная терапия», один из методов которой заключается во введении в кожу ретровирусов, аденовирусов или аденоассоциированных вирусов, гены которых могут включать генетические последовательности негативных регуляторов факторов роста, генов эндогенных ингибиторов ангиогенеза, таких как ангиостатин и тромбоспондин, а также генов, кодирующих протеины, нарушающие передачу сигналов для внутриклеточных факторов роста.

- Вернуться в оглавление раздела "Дерматология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ингибиторы ангиогенеза

Клетки злокачественных опухолей, так же, как и здоровые клетки, нуждаются в постоянном доступе к кислороду и питательным веществам. Опухоль не может расти, если в организме не формируются новые кровеносные сосуды, которые насыщают и питают её. Процессы образования новых кровеносных сосудов получили название «ангиогенез». Препараты, подавляющие процессы ангиогенеза (ингибиторы ангиогенеза), препятствуют этим процессам, не дают образовываться новым сосудам, тем самым замедляя или останавливая рост опухоли.

В отличие от других противоопухолевых препаратов, например, широко применяющихся химиотерапевтических агентов, ингибиторы ангиогенеза не оказывают прямого губительного влияния на опухолевые клетки. Вместо этого они зачастую воздействуют на клетки, окружающие опухоль и помогающие ей расти. По мере размножения клеток опухоли и роста её размеров, потребности раковых клеток в кислороде и питательных веществах непрерывно возрастают. Они посылают своеобразные «сигналы» которые запускают процессы ангиогенеза. На Рисунке 1 схематично представлен процесс образования новых сосудов.

Рисунок 1. Образование новых сосудов под влиянием VEGF. VEGF - фактор роста эндотелия

В норме организм использует подобные сигналы в случаях, когда возникает кислородное голодание тканей. Если опухоли удается «обмануть» организм, в ответ на эти сигналы начинаются процессы образования новых кровеносных сосудов, которые дают опухоли возможности для дальнейшего роста и метастазирования. Если эти процессы нарушаются под действием лекарств – новые сосуды не образуются. Голодание опухолевых клеток усугубляется и они погибают. Этот принцип и лежит в основе применения ингибиторов ангиогенеза.

Ингибиторы ангиогенеза относятся к так называемой «таргетной» (целенаправленной) терапии. Они оказывают минимальное воздействие на нормальные клетки, вследствие чего риск развития нежелательных явлений на фоне их применения относительно невысок. Впервые препараты этого класса появились в конце 1990-ых годов, первым ингибитором ангиогенеза, внедренным в клиническую практику, стал бевацизумаб. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело – специально сконструированный белок, способный избирательно связываться с молекулой, которая осуществляет передачу сигнала для образования новых сосудов. Эта молекула получила название фактор роста эндотелия (VEGF) В настоящее время бевацизумаб успешно применяется в лечении различных злокачественных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, почки, некоторых опухолей мозга и т. д. Другими препаратами, блокирующими работу VEGF, является афлиберцепт и рамуцирумаб. Подобно бевацизумабу, они связывают эту молекулу и препятствуют образованию новых сосудов в опухоли. Наиболее часто бевацизумаб и схожие с ним препараты применяются в комбинации с химиотерапией. В ряде исследований было показано, что добавление ингибиторов ангиогенеза к химиотерапии способствует увеличению её эффективности.

В дальнейшем были разработаны другие препараты, работающие по такому же принципу. В клиническую практику вошли такие лекарства, как сорафениб, который применяется для лечения рака печени и почки, пазопаниб и сунитиниб, играющие важнейшую роль в лечении рака почки, а также другие препараты.

Необходимо отметить, что ингибиторы ангиогенеза не являются «золотой пулей», позволяющей гарантированно остановить рост опухоли. В некоторых случаях они способны эффективно сдерживать рост опухолевых клеток, тогда как в других они не оказывают такого эффекта. В настоящее время не существует способов предсказать эффективность их применения до начала лечения.

Применение ингибиторов ангиогенеза может сопровождаться серьезными побочными эффектами. В том числе, на фоне их применения может отмечаться значительное и стойкое повышение артериального давления, кроме того может повышаться риск развития тромбозов, кровотечений и повреждения стенок кишечника. Тем не менее, в большинстве случаев эти побочные эффекты могут быть скорректированы в случае своевременного распознавания.

Подводя итог, можно отметить, что ингибиторы ангиогенеза играют важную роль в процессе лечения многих заболеваний. Их правильное применение позволяет значительно продлить жизнь пациентам.

Том 9, № 3 (2007)

Группа ингибиторов ароматазы (ИА) 3-го поколения включает два обратимых нестероидных ингибитора: летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс) – и необратимый стероидный инактиватор экземестан (Аромазин). Эти препараты убедительно продемонстрировали преимущества в эффективности и токсичности по сравнению с тамоксифеном при лечении диссеминированного гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ) как в первой линии гормонотерапии, так и при резистентности к другим препаратам гормонотерапии. В настоящее время изучается их действие при лечении больных ранним РМЖ. В данной статье мы рассмотрим результаты исследований, посвященных оценке эффективности Фемары в адъювантной гормонотерапии рецепторпозитивного РМЖ у больных в менопаузе.

Одномоментные мастэктомии и лапароскопические овариэктомии в лечении рака молочной железы

Аннотация

Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в течение последних десятилетий возрастает среди женского населения, создавая серьезную социально-экономическую проблему. В XXI веке в мире ежегодно выявляется около 1 млн новых случаев заболевания, а затраты на лечение только в США оцениваются в 6,6 млрд дол. В этих условиях актуальны программы, сопровождающиеся не только повышением качества медицинской помощи, но и экономической эффективностью. Одномоментное исполнение радикальной мастэктомии (РМЭ) и лапароскопической овариэктомии (ЛОЭ) при распространенном гормонозависимом РМЖ представляется нам одним из путей реализации данного направления. Мы поставили целью настоящей работы изучение клинических и фармакоэкономических аспектов такого хирургического подхода.

Постмастэктомическая лимфедема верхних конечностей: возможности консервативного лечения

Аннотация

Фулвестрант в современной терапии распространенного рака молочной железы: фармакоэкономическое обоснование

Аннотация

Региональная программа лечения больных первично-генерализованным и метастатическим раком молочной железы

Аннотация

Обоснование расширения программы: • разработка одного из вариантов 2-й линии терапии больных первично-генерализованным (ПГРМЖ) и метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) • оценка эффективности и переносимости монотерапии Келиксом в качестве второй линии терапии больных с ПГРМЖ и МРМЖ • рассмотрение возможности назначения Келикса в 1-й линии терапии у больных, имеющих факторы риска развития кардиологических осложнений • обобщение российского опыта применения Келикса для лечения больных МРМЖ.

Региональная программа лечения рака яичника IIB–IV стадии

Аннотация

Обоснование расширения программы: • повышение эффективности лечения больных раком яичника (РЯ) IIB – IV стадии при прогрессировании на фоне комбинированной терапии Карбоплатин + Паклитаксел или при рецидиве заболевания в период до 6 мес (платинорезистентные больные), от 6 до 12 мес (частично платиночувствительные больные); • оценка эффективности и переносимости монотерапии Келиксом в качестве второй линии терапии больных раком яичника IIB–IV стадии; • обобщение российского опыта применения Келикса во 2-й линии терапии больных раком яичника.

Сутент® (Sutent, SU11248) – новый мультитаргетный ингибитор ангиогенеза опухолей

Аннотация

Зависимость опухолевой прогрессии от секреции трансформированными клетками ангиогенных веществ делает злокачественный рост уязвимым к соответствующим терапевтическим воздействиям. Действительно, инактивация факторов ангиогенеза представляется перспективной стратегией противоопухолевой терапии. К настоящему времени ряд специфических ингибиторов ангиогенеза находится на разных стадиях клинических и предклинических испытаний, а один из препаратов этой группы Авастин (Avastin, "Bevacizumab") уже лицензирован для лечения колоректального рака. К антиангиогенным средствам также часто относят ингибиторы металлопротеиназ, которые угнетают не только инвазию и метастазирование опухолевых клеток, но и препятствуют миграции эндотелиоцитов (например, AE-941, BMS-275291, BAY 12-9566, BB-2516) [11, 12, 27, 28]. Многие из антагонистов ангиогенеза изначально разрабатывались для других целей и оказались в поле зрения онкологов уже после появления на фармацевтическом рынке.В последнее время стала популярной идея так называемой метрономной терапии, суть которой сводится к устранению больших интервалов при приеме цитостатических средств. В частности, при использовании МПД химиотерапии в периоды перерывов между циклами могут назначаться низкие дозы цитотоксических агентов, которые не влияют на динамику восстановления системы кроветворения, но достаточны для предотвращения пролиферации клеток эндотелия [18].Более современный подход предусматривает применение специфических ингибиторов ангиогенеза в указанные интервалы, в том числе и препарата Сутент®. [26].Обобщая доступные в настоящее время данные, можно сказать, что препарат Сутент® (SU11248) имеет отличные шансы на повсеместное внедрение в клиническую практику. Тем не менее многие аспекты его применения, в частности спектр чувствительных к лечению новообразований, схемы применения, возможность сочетания с другими методами лечения и т.д., нуждаются в уточнении и зависят от результатов продолжающихся клинических испытаний III фазы.

Ингибиторы внутриклеточной передачи сигнала при меланоме: перспективы и разочарования таргетной терапии

Аннотация

Меланома кожи – одна из наиболее агрессивно протекающих злокачественных опухолей человека вообще и кожи в частности, поскольку обладает высоким потенциалом к регионарному и отдаленному метастазированию.Основным методом лечения первичной опухоли остается хирургический. Однако при дальнейшем развитии болезни, особенно в тех случаях, когда первичная опухоль имеет большую толщину, нодулярную или акральную форму роста, множественные регионарные метастазы, часто происходит диссеминация опухолевого процесса и возникает необходимость проведения медикаментозного лечения. К сожалению, до последнего времени эффективность лекарственной терапии у больных диссеминированной меланомой была низкой. В последние годы в клиническую практику вошел фотемустин, использование которого в первой линии терапии у больных с диссеминированной меланомой кожи, как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками и/или интерферонами позволяет существенно улучшить непосредственные результаты лечения и увеличить время до развития церебральных метастазов. Тем не менее можно согласиться с мнением J.Manola и соавт. (2000 г.), полагающих, что в настоящее время не существует ни одного вида терапии, который бы существенно продлевал жизнь больных с диссеминированной меланомой кожи.В настоящее время созданы первые противоопухолевые препараты, работающие на молекулярном уровне, мишенями которых являются рецепторы факторов роста опухоли, механизмы передачи ростового сигнала, механизмы апоптоза и неоангиогенеза. Сегодня спектр препаратов этих групп достаточно широк и включает моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста и малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназ рецепторов, ингибиторы фарнезилтрансферазы, модуляторы трансдукции сигнала и ингибиторы циклинзависимых киназ, средства генной терапии, антисмысловые олигонуклеотиды, гипоксические цитокины и т.д. Принципиально новым направлением лекарственной терапии является использование ингибиторов ангиогенеза – препаратов, воздействующих на сосуды опухоли.

Таргетная терапия рака почки

Аннотация

Хотя в 70–80% случаев рак почки диагностируются на стадии локализованного опухолевого процесса, более чем у 1/2 пациентов после оперативного лечения развиваются метастазы [4]. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных почечно-клеточным раком крайне пессимистичный: при отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2–4 мес, а средняя продолжительность жизни после выявления метастазов не более 10–13 мес.Несмотря на резистентность к цитостатической и гормональной терапии, опухоли почки обладают определенной чувствительностью к иммуногенным воздействиям. Известны феномен "спонтанной регрессии" метастазов рака почки, а также случаи длительной ремиссии при отсутствии специфического лечения, что косвенно свидетельствует об иммунозависимости опухолевых клеток [9, 10]. Иммунотерапия цитокиновыми препаратами (интерферон-α – ИФН-α и интерлейкин-2 – ИЛ-2) является в настоящее время основным методом лечения метастатического рака почки.Новым перспективным направлением в лечении больных метастатическим раком почки является применение таргетных препаратов, которое позволяет повысить эффективность терапии у этой категории пациентов. Препарат сорафениб (Нексавар), являющийся мультикиназным ингибитором, влияющим на ангиогенез и пролиферацию опухолевых клеток, приводит к достоверному улучшению безрецидивной выживаемости больных распространенными формами почечно-клеточного рака и обладает хорошей переносимостью, не ухудшая качества жизни пациентов.

Рак желудка – современные тенденции в диагностике и лечении на примере опыта российских клиник по данным исследования REGATE

Тер-Ованесов М.Д., Янкин А.В., Цикоридзе М.Ю., Шостка К.А., Леснидзе Э.Э., Соловьев В.И., Мунасыпов Ф.Р.

Аннотация

Рак желудка (РЖ) представляет собой крайне актуальную проблему современной онкологии во всем мире. По сводным эпидемиологическим данным, это заболевание в мире является четвертым наиболее частым после рака легкого, молочной железы, толстой кишки.В России это заболевание стабильно занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости и летальности.В 2005 г. было инициировано проспективное мультицентровое международное эпидемиологическое исследование REGATE (Registry of Gastric Cancer Treatment Evaluation). Первичной целью данного регистра является изучение тактики лечения впервые выявленного РЖ в различных странах мира.Вторичными целями исследования являются: 1) анализ основных клинических особенностей РЖ в разных странах; 2) сравнительный анализ тактики лечения между странами с различным уровнем заболеваемости; 3) изменение тактики лечения за период исследования; 4) накопление базы данных для проведения последующих сравнительных исследований и определения стандартов лечения РЖ; 5) публикация материалов по современной тактике лечения РЖ. Динамика полученных в настоящем исследовании данных позволяет отметить, что поступательное движение в сторону комбинированного лечения с привлечением специалистов смежных дисциплин в условиях мультидисциплинарного подхода является реальностью, отражающей современные тенденции лечения РЖ. Определяя терапевтическую тактику, необходимо принимать во внимание, что в настоящее время стандартом является проведение многокомпонентных схем химиотерапии, продемонстрировавших достоверно большую эффективность по сравнению с монотерапией.

Лечение анемии в онкологии: роль нового стимулятора эритропоэза Аранесп (дарбэпоэтин альфа)

Аннотация

Среди проблем, больше всего беспокоящих онкологических пациентов на первых местах стоят социальная дезадаптация (смена места работы, снижение социальной активности) и ухудшение качества жизни. Одной из главных причин этого является слабость и плохая переносимость физических нагрузок. Многочисленные исследования качества жизни, проведенные у онкологических больных [1,2], свидетельствуют о слабости как об одной из наиболее распространенных жалоб. В частности, слабость осложняет проведение химиотерапии в 76% случаев в сравнении с тошнотой (54%) и болью (24%) [3]. В генезе слабости могут играть роль такие факторы как депрессия, повышение уровня метаболизма, интоксикация, снижение питания и другие. В то же время при мультивариантном анализе одним из самых значимых независимых прогностических факторов слабости оказалась анемия. Результаты исследований свидетельствуют о появлении слабости, снижающей показатели качества жизни, при снижении содержания гемоглобина менее 120 г/л [4,5]. Падение уровня гемоглобина (анемия) характерно для онкологических больных и порой является одним из первых симптомов, побуждающих врачей начать поиск опухоли. Степень выраженности анемии зависит от распространенности процесса, возраста пациента и проводимой терапии.Наиболее распространенным методом коррекции анемии до последнего времени являлись трансфузии донорской эритроцитарной массы. Этот метод позволяет достаточно быстро восстановить нормальные показатели гемоглобина и он относительно недорог. К отрицательным сторонам метода относят риск трансфузиологических реакций (групповая несовместимость, анафилаксия, цитратные реакции), возможность передачи инфекции (вирусного гепатита, ВИЧ-инфекции и др.), а также гемосидероз внутренних органов. В некоторых исследованиях было показано, что переливание эритроцитов донора оказывает иммунодепрессивное действие. Важным недостатком коррекции гемоглобина путем переливания донорских эритроцитов является кратковременность эффекта.Альтернативным методом коррекции анемии является применение рекомбинантного эритропоэтина. Взаимодействие данного цитокина со специфическими рецепторами стимулирует в костном мозге выживание (антиапоптотическое действие), пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидного ростка кроветворения. В конечном итоге эритропоэтин вызывает стабильное и длительное увеличение продукции эритроцитов костным мозгом

Перспективы использования Цетуксимаба при злокачественных опухолях толстой кишки и опухолях головы и шеи

Аннотация

В последние 10 лет в онкологии появилось новое направление – таргетная терапия, которая постепенно вводится в стандарты лечения некоторых злокачественных новообразований. Для разработки таргетных препаратов используется научно обоснованный подход с проведением клинических исследований при определенном ограниченном круге опухолей, в которых высока частота экспрессии молекулярных мишеней для конкретного таргетного препарата. Одной из таких мишеней стали рецепторы к эпидермальному фактору роста (EGFR), ответственные за процесс передачи стимулирующего сигнала к ядру опухолевой клетки и, соответственно, к запуску активного деления клетки. Согласно ранее проведенным исследованиям гиперэкспрессия EGFR в опухоли сочетается с высоким риском развития метастазов, формированием резистентности к химио - и эндокринотерапии, снижением как безрецидивной, так и общей выживаемости [1]. Высокая экспрессия EGFR наблюдается при раке толстой кишки, головы и шеи, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы и раке шейки матки. При метастатическом раке толстой кишки у 82% пациентов обнаружена гиперэкспрессия EGFR-рецепторов [2]. К препаратам, блокирующим EGFR-сигнальный путь, относятся препараты, которые взаимодействуют с экстрацеллюлярным доменом рецептора, такие как Цетуксимаб, Матузумаб, Панитумумаб, и представляют собой моноклональные антитела (МАб), и малые молекулы, блокирующие процесс фосфорилирования тирозинкиназного (внутриклеточного) домена, – Гефитиниб и Эрлотиниб.В преклинических исследованиях Цетуксимаб показал высокую противоопухолевую активность и продемонстрировал синергизм в комбинации с химиотерапией, особенно с Иринотеканом, Цисплатином и лучевой терапией. На ксенографтных клетках НТ 29 и DLD1 опухоли толстой кишки комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом тормозила рост опухоли намного больше, чем каждый препарат в монорежиме (p=0,05), и Цетуксимаб вызывал гибель опухолевых клеток, которые были резистентны к Иринотекану

Особенности профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными заболеваниями

Аннотация

Гиперкоагуляция является одним из важнейших состояний, характеризующих пациента со злокачественным заболеванием, тем более если он подвергается хирургическому вмешательству.Сразу несколько крупномасштабных эпидемиологических исследований подтверждают тезис о том, что ТЭО является неблагоприятным прогностическим фактором при злокачественных опухолях.Традиционно для проведения медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА в общей хирургии используют лекарственные препараты нескольких групп, обладающие антикоагулянтной активностью: гепариновые антикоагулянты, оральные антикоагулянты (ОАК), селективные ингибиторы факторов свертывания Xa или IIa, негепариновые антикоагулянты и некоторые другие.Всем пациентам, которые подвергаются хирургическим операциям по поводу рака, рекомендуется профилактика позднего ТГВ или ТЭЛА после выписки из стационара с помощью НМГ. Онкологическим пациентам, у которых были выявлены ТЭО, National Comprehensive Cancer Network – (NCCN) Guideline, 2007, v.1. рекомендует с целью предотвращения рецидива ТГВ или ТЭЛА длительную антикоагулянтную терапию с помощью НМГ, но менее чем в течение 3–6 мес. Также для некоторых пациентов эксперты рассматривают возможность назначения антикоагулянтов для постоянного применения или до излечения от злокачественного заболевания.

Таргетная терапия рака

Таргетная (прицельная) терапия рака — современный метод лечения, при котором препараты и вещества воздействуют точно на механизмы клеток опухоли, которые способствуют ее росту и распространению.

В зависимости от локализации новообразования, его молекулярно-гистологического строения, протекания опухолевого процесса и многих других факторов, таргетная терапия может применяться в качестве самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с химиотерапией, значительно повышая ее эффективность.

Каковы механизмы действия таргетного лечения рака?

Хороших результатов в лечении рака сегодня позволяет достичь комплексный подход, который включает несколько методов терапии – химиотерапия, хирургия, лучевая терапия и радиохирургия. Именно химиотерапия в большинстве случаев является ключевым методом, который может применяться как до начала комплексного лечения, во время одного из методов, так и после завершения всей терапии рака. Химиотерапевтические препараты нацелены на быстрорастущие клетки рака, в то же время воздействуя на весь организм, однако клетки опухоли усваивают химические вещества быстрее и гибнут.

Таргетная терапия также подразумевает введение в организм пациента специальных веществ и препаратов, однако, в отличие от химиотерапии, механизм ее действия направлен только лишь на борьбу с клетками злокачественного новообразования и точно в цель. Отсюда и происхождение названия метода лечения — от слова «target», что в переводе с английского означает «мишень» или «цель».

Препараты таргетной терапии останавливают рост и дальнейшее распространение патологического процесса, «целясь» в клетки, способствующие росту опухоли. Таргетные препараты блокируют компоненты и процессы в клетках рака, которые развивают опухоль в организме пациента, в то время как химиотерапия действуют на уничтожение злокачественных клеток.

Современная медицина обладает большим количеством таргетных методов, которые показывают хорошие результаты при лечении наиболее распространенных женских и мужских онкологических заболеваний, таких как рак груди и рак простаты, рак легкого, почек, толстой кишки, злокачественных опухолей головного мозга, неходжскинской лимфомы и др.

С каждым годом препараты для таргетной терапии все более совершенствуются, многие из них уже внесены в международные протоколы лечения, некоторые — еще на этапе клинических испытаний. Сегодня на этот метод терапии рака полагают большие надежды, считая, что будущее в лечении, профилактике и ранней диагностике онкологических заболеваний за «прецизионной медициной», которая опирается на генетические данные и информацию о белках и молекулах.

Таргетная терапия в Киеве – какие методы доступны нашим пациентам

Многие из таргетных терапий рака, которые успешно прошли все этапы клинических испытаний и одобрены мировым онкологическим сообществом, внесены в международные протоколы лечения. Специалисты Клиники Спиженко придерживаются международных стандартов и протоколов лечения, которые показали свою эффективность и безопасность применения. Поэтому все те таргетные терапии, которые доступны пациентам в европейских странах, также доступны у нас — в Центре химиотерапии Клиники Спиженко в Киеве.

Механизм действия каждого метода таргетной терапии отличается в зависимости от типа новообразования и молекулярно-генетических процессов, которые способствуют его росту.

Пример действия иммунотерапии рака: Т-лимфоциты (один из типов лейкоцитов и компонентов нашей иммунной системы) борются с клеткой опухоли

В частности, многие ученые полагают большие надежды на иммунотерапию рака. Последние препараты в отрасли иммунотерапии показывают не только высокие результаты в лечении онкопатологий, но большую выживаемость пациентов в сравнении с химиотерапией. Механизм действия иммунопрепаратов заключается в том, что они активизируют иммунную систему пациента к самостоятельной борьбе с злокачественными клетками, в результате чего последние гибнут.

Гормонозависимые типы рака, такие как рак простаты и рак молочной железы, хорошо поддаются лечению препаратами гормональной терапии. Некоторые опухоли для своего роста требуют большого количества гормонов, поэтому стимулируют организм к чрезмерной их выработке. Препараты, используемые при гормональной терапии рака, либо предотвращает производство организмом необходимых для опухоли гормонов, либо препятствует действию этих гормонов.

Ингибиторы сигнальной трансдукции – вещества таргетной терапии, которые блокируют активность молекул, участвующих в «передаче сигнала» между клетками в своей среде. Сигналы обрабатываются и передаются клетками посредством определенных биохимических реакций. Раковые клетки некоторых типов опухолей получают сигнал для непрерывного деления, однако применение ингибиторов сигнальной трансдукции блокирует передачу таких сигналов, и процесс распространения опухолевых клеток останавливается.

Ингибиторы ангиогенеза – вещества, блокирующие ангиогенез опухоли. Ангиогенезом называется процесс, при которым для кровоснабжения опухоли образуются новые кровеносные сосуды. Злокачественные новообразования увеличиваются в размере и метастазируют за счет хорошего кровоснабжения, потому что именно кровь обеспечивает их кислородом и питательными веществами, необходимыми для дальнейшего роста. Существует два типа ингибиторов ангиогенеза – нацеленные на блокировку действия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и — на блокировку действия молекул, стимулирующих рост новых сосудов.

Модуляторы экспрессии гена – метод таргетной терапии, направленный на модифицирование функции белков вызывающих к экспрессии генов.

Индукторы адаптоза. Адапотоз – это один из естественных процессов нашего организма, во время которого он избавляется от ненужных и аномальных клеток. Однако, раковые клетки остаются стойкими к адаптозу, используя свои стратегии. Индукторы адаптоза помогают организму обойти эти стратегии и вызвать гибель клеток рака.

К методам прицельной терапии относятся вакцины против рака и генная терапия, действие которых также направлено на препятствие образования клеток рака в организме.

Таргетная терапия – сколько стоит такое лечение?

Пациентам Клиники Спиженко доступно лечение современными препаратами для таргетной терапии рака

Необходимость лечения препаратами таргетной терапии специалисты Клиники Спиженко определяют индивидуально в каждом отдельном случае заболевания. Решение об эффективности применения того или иного метода лечения принимается совместно врачами разных специализаций на междисциплинарном консилиуме, в зависимости от типа новообразования, стадии развития опухолевого процесса, данных диагностических исследований и лабораторных анализов, общего состояния здоровья пациента и ряда других важных факторов, которые помогают врачам разработать тактику борьбы с онкопатологией.

Если пациенту показана таргетная терапия, стоимость такого лечения также определяется индивидуально, в зависимости от того, какой препарат будет выбран для борьбы с раковыми клетками, какова оптимальная длительность курса таргетного лечения и т.д.

Для того, чтобы узнать более детальную информацию о лечении таргетными препаратами в Клинике Спиженко или записаться на консультацию к нашему специалисту, свяжитесь с контакт-центром клиники по телефонам, указанным на сайте.

Для пациентов, которые проживают не в Киеве, для удобства на нашем сайте существует возможность получить консультацию врача в режиме онлайн. Для этого необходимо заполнить простую анкету обратной связи, прикрепив к ней имеющуюся на руках медицинскую информацию. Наши врачи рассмотрят анкету и свяжутся с Вами в ближайшее время.

Читайте также: