Инсулин длительного действия (ультраленте). Инсулины лизпро и аспарт

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 21.12.2024

Инсулин ультракороткого действия. Аналог человеческого инсулина, полученный методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, в котором аминокислота пролин в положении B28 замещена на аспарагиновую кислоту. Молекулярная масса 5825,8.

Фармакологическое действие

Фармакология

Связывается с рецепторами к инсулину на мышечных и жировых клетках. Снижение уровня глюкозы в крови обусловлено усилением ее внутриклеточного транспорта, повышением утилизации тканями, снижением скорости продукции глюкозы в печени. Повышает интенсивность липогенеза и гликогеногенеза, синтеза белка. После п/к инъекции действие наступает в течение 10–20 мин, достигает максимума через 1–3 ч и продолжается 3–5 ч.

Быстро всасывается из подкожно-жировой клетчатки. Замещение аминокислоты пролин в положении B28 на аспарагиновую кислоту уменьшает тенденцию молекул к образованию гексамеров, что увеличивает скорость всасывания (по сравнению с обычным человеческим инсулином). После п/к введения T_max составляет 40–50 мин, связывание с белками очень низкое (0–9%), T_1/2 — 81 мин.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Стандартных двухгодичных исследований оценки потенциальной канцерогенности инсулина аспарт не проведено. В одногодичных исследованиях онкогенности крысам Sprague-Dawley п/к вводили инсулин аспарт в дозах 10, 50 и 200 единиц/кг (примерно в 2, 8 и 32 раза выше дозы для человека при п/к введении). Полученные результаты показали, что при дозе 200 единиц/кг у самок частота опухолей молочной железы выше, по сравнению с контролем (эти наблюдения не отличаются значимо от полученных в случае применения обычного человеческого инсулина). Значимость полученных данных для человека неизвестна.

Не выявлено мутагенноcти инсулина аспарт в ряде генотоксических тестов (в т.ч. тест Эймса, тест генных мутаций на клетках мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберрации на культуре клеток лимфоцитов человека), а также in vivo в микроядерном тесте у мышей и ex vivo в UDS-тесте (внепланового синтеза ДНК) на гепатоцитах крыс.

Не отмечалось нарушения фертильности у самцов и самок крыс при п/к дозах инсулина аспарт, примерно в 32 раза превышающих рекомендуемую дозу для п/к введения у человека.

Применение вещества Инсулин аспарт

Противопоказания

Ограничения к применению

Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на животных показано, что при введении как инсулина аспарт, так и обычного человеческого инсулина в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для п/к введения у человека примерно в 32 раза (крысы) и 3 раза (кролики), оба инсулина вызывали пред- и постимплантационные потери, а также висцеральные/скелетные аномалии.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Следует вести тщательное наблюдение и контролировать уровень глюкозы в крови в период возможного наступления беременности и в течение всего ее срока как у пациенток с сахарным диабетом, так и у женщин с гестационным диабетом в анамнезе. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре беременности и повышается во II–III триместах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться.

Категория действия на плод по FDA — C.

Опыт клинического применения в период лактации ограничен. Следует применять с осторожностью (неизвестно, экскретируется ли инсулина аспарт в грудное молоко).

Побочные действия вещества Инсулин аспарт

Гипогликемия (слабость, «холодный» пот, бледность кожных покровов, сердцебиение, нервозность, тремор, чувство голода, парестезии в кистях рук, ногах, губах, языке, головная боль, сонливость, неуверенность движений, нарушение речи и зрения, депрессия), транзиторные отеки, транзиторное обратимое нарушение рефракции глаза, обострение диабетической ретинопатии, острая болевая нейропатия, генерализованные аллергические реакции; местные реакции: гиперемия, отек и зуд в месте инъекции, липодистрофия в месте инъекции.

Генерализованные жизнеугрожающие аллергические реакции, включая анафилаксию, могут проявляться при применении инсулинов, в т.ч. и инсулина аспарт, сыпью по всему телу с зудом, затруднением дыхания, артериальной гипотензией, тахикардией, повышенным потоотделением.

Взаимодействие

Фармацевтически несовместим с растворами других ЛС. Гипогликемическое действие усиливают пероральные гипогликемические ЛС, сульфаниламиды, ингибиторы МАО (в т.ч. фуразолидон, прокарбазин, селегилин), ингибиторы карбоангидразы, ингибиторы АПФ , анаболические стероиды (в т.ч. станозолол, оксандролон, метандростенолон), андрогены, бромокриптин, тетрациклины, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, кетоконазол, мебендазол, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, пиридоксин, хинидин, хинин, хлорохинин, этанол и этанолсодержащие ЛС. Гипогликемическое действие ослабляют глюкокортикоиды, глюкагон, соматропин, тиреоидные гормоны, эстрогены, прогестогены (например пероральные контрацептивы), тиазидные диуретики, БКК , гепарин, сульфинпиразон, симпатомиметики (например эпинефрин, сальбутамол, тербуталин), изониазид, производные фенотиазина, даназол, трициклические антидепрессанты, диазоксид, морфин, никотин, фенитоин.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития, резерпин, салицилаты, пентамидин — могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина.

Передозировка

Симптомы: гипогликемия, гипогликемическая кома, судороги.

Лечение: легкую гипогликемию больной может устранить самостоятельно, приняв внутрь сахар или богатые легкоусвояемыми углеводами продукты питания. П/к, в/м или в/в вводят глюкагон или в/в гипертонический раствор декстрозы. При развитии гипогликемической комы в/в струйно вводят 20–40 мл (до 100 мл) 40% раствора декстрозы до тех пор, пока больной не выйдет из коматозного состояния. После восстановления сознания рекомендуется пероральный прием углеводов для профилактики рецидива гипогликемии.

Способ применения и дозы

П/к, в область брюшной стенки, бедра, плеча или ягодицы, непосредственно перед приемом пищи (прандиально) или сразу после еды (постпрандиально). Места инъекций в пределах одного и того же участка тела нужно регулярно менять. Дозу и режим введения определяют индивидуально. Индивидуальная потребность в инсулине обычно составляет 0,5–1 ЕД/кг/сут, из которых 2/3 приходится на прандиальный (перед приемом пищи) инсулин, 1/3 — на базальный (фоновый) инсулин.

В/в (при необходимости), с использованием инфузионных систем. В/в введение может проводиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Меры предосторожности

Недостаточная доза или прерывание лечения (особенно при сахарном диабете типа 1) может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу. При наличии сопутствующих заболеваний, особенно инфекционной природы, потребность в инсулине, как правило, увеличивается, а при нарушении функции почек или печени — уменьшается. Перевод больного на новый тип или торговую марку инсулина нужно осуществлять под строгим медицинским контролем. При использовании инсулина аспарт может потребоваться большее число инъекций в сутки или изменение дозы по сравнению с таковыми при использовании обычных инсулинов. Возникновение потребности в коррекции дозы может произойти уже при первом введении или в первые несколько недель или месяцев после перевода. После компенсации углеводного обмена у больных могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем их следует проинформировать. Пропуск приема пищи или незапланированная физическая нагрузка могут привести к гипогликемии.

Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением течения диабетической ретинопатии и развитием острой болевой нейропатии. Длительное улучшение гликемического контроля снижает риск диабетической ретинопатии и нейропатии.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (может развиться гипогликемия, особенно у пациентов со слабовыраженными или отсутствующими симптомами-предвестниками гипогликемии или ее частыми эпизодами).

Инсулин длительного действия (ультраленте). Инсулины лизпро и аспарт

Инсулины среднего и длительного действия начинают и заканчивают действовать более плавно. Это достигается путем использования буфера, меняющего растворимость инсулина (ленте), или дополнением катион-активного белкового протамина (нейтрального протамина Хагедорна, NPH) к стандартной суспензии цинк-инсулина. В зависимости от состава и происхождения инсулина (человеческий, свиной или коровий) инсулины среднего действия начинают действовать примерно через 2 час, пик наступает через 10 час, окончание действия — через 20 час.

Инсулин длительного действия (ультраленте) содержит цинковый и ацетатный буфер для более длительной задержки абсорбции. Его действие начинается через 4 час, заканчивается — через 36 час. Гларгин — аналог инсулина, который абсорбируется более 24 час без выраженного абсорбционного пика. Гларгин отличается от рекомбинантного человеческого инсулина заменой аргинина глицином в 21-й аминокислоте и добавкой двух остатков аргинина к С-концу цепи В. В отличие от ультраленте, гларгин начинает действовать в течение 1 час после инъекции. Это обеспечивает адекватные основные концентрации инсулина путем единственной ежедневной инъекции.

Инсулины лизпро и аспарт — это генетически спроектированные рекомбинантные аналоги инсулина, которые не подвергаются непосредственной димеризации. Эти мономерные инсулины абсорбируются быстрее стандартного инсулина и имеют меньший период до начала и меньшую длительность действия, поэтому их вводят непосредственно перед приемом пищи. Из-за короткого времени действия мономерные аналоги инсулина приводят к меньшей гипогликемии, чем стандартный инсулин.

Схемы инсулинотерапии обычно включают сочетания инсулинов короткого или быстрого действия с инсулинами среднего или длительного действия для обеспечения максимального эффекта во время гепатического неогенезиса утром и днем во время еды, но минимального эффекта натощак. Для терапии диабета I типа нужен небольшой временно'й промежуток между введениями инсулина и приемом пищи, поэтому обычно комбинируют инсулин стандартной и средней длительности действия.

Некоторые пациенты с диабетом II типа, у которых сохранилась только остаточная функция бета-клеток, для улучшения гликемического контроля нуждаются в инсулине среднего или длительного действия. Введение инсулина определяется временем и режимом питания, но утреннее увеличение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых гормонов типа кортизола и эпинефрина может увеличить уровень глюкозы в крови даже без приема пищи. Этот утренний феномен системы ГГН и медленный уровень абсорбции инсулина средней длительности действия позволяет абсорбировать такой инсулин во время сна с минимальной ночной гипогликемией.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Терапия диабета II типа. Осложнения со стороны органов мишений при диабете

Больным диабетом II типа обычно нужен многократный прием лекарственных средств. У пациентов с диабетом II типа редко удается удовлетворительно контролировать уровень глюкозы натощак менее 8 ммоль/л (140 мг/дл) с помощью монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины. Со временем гликемический контроль у таких пациентов ухудшается независимо от применяемого препарата.

По этой причине может требоваться комбинированная терапия для максимального исключения ангиопатических диабетических осложнений, которые возникают при использовании одного нормогликемического средства. Практический подход к комбинированной терапии заключается в дополнении максимальной дозы инсулина пероральным препаратом. Лекарственные средства, которые не вызывают гипогликемию при монотерапии (например, метформин, TZD), могут вызвать ее при использовании вместе с препаратами сульфонилмочевины или инсулином.
В отличие от пероральных препаратов, инсулин можно непрерывно титровать в сторону увеличения, т.к. с течением времени гипергликемия прогрессирует и большинству больных диабетом II типа, возможно, потребуется инсулин.

Самый простой подход к инсулинотерапии — однократное введение на ночь инсулина длительного действия (например, в дозе 20 ЕД) и использование днем перорального препарата. Этот метод хорошо переносят пациенты, и он дает очень небольшое инсулин-связанное увеличение массы тела. Если гипергликемия сохраняется даже при дозе свыше 50 ЕД на ночь, нужно добавлять дневные инъекции инсулина. Больным диабетом с минимальной резистентностью необходимо 0,5-1,0 мкг/кг инсулина в день, в основном инсулина длительного или среднего действия. Но для большинства пациентов с диабетом II типа дозу нельзя предварительно рассчитать из-за переменного характера инсулинорезистентности.

Коррекция гликемии снижает риск осложнений со стороны органов-мишеней. Крупномасштабное проспективное исследование Diabetes Control and Complication Trial продемонстрировало, что поддержание нормогликемии с помощью диеты и нескольких инъекций инсулина в день снижает риск развития заболеваний сетчатки, нефропатии и периферической нейропатии при диабете I типа. Исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study выявило преимущества контролируемой гликемии при диабете II типа. Тем не менее, поддержание нормогликемии труднодостижимо клинически, и необходимо разрабатывать другие формы лечения для снижения тяжести осложнений.

Из-за высокой вероятности поражения коронарных артерий и сосудов мозга при диабете осторожное лечение гипертензии и дислипидемии дает значительные клинические улучшения. У больных диабетом II типа с гипертензией гипотензивные средства классов ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (АПФ) и (3-блокаторов, по-видимому, одинаково эффективны в снижении смертности от инфаркта миокарда, инсульта и прогрессирования почечной недостаточности.

Доказано, что с помощью ингибиторов АПФ можно снизить почечную недостаточность при диабете I типа и прогрессирование протеинурии при диабете II типа независимо от наличия гипертензии. Ингибитор АПФ рамиприл также эффективен для предотвращения первичных заболеваний коронарных артерий при диабете независимо от наличия артериальной гипертензии. Известно, что гемфиброзил значительно снижает показатели инфаркта миокарда у мужчин с типичным для диабета низким уровнем ЛПВП. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) также эффективны для профилактики инфаркта миокарда при диабете.

Инсулинотерапия диабета I типа. Пероральные гипогликемические средства

Цель инсулинотерапии диабета I типа — имитировать физиологическое действие эндогенного инсулина. Для воспроизведения нормальной функции поджелудочной железы больные диабетом I типа нуждаются в низких уровнях инсулина во время сна, более высоких уровнях инсулина в период с утра до ночи и значительного увеличения уровня быстродействующего инсулина во время приема пищи. Первые две цели могут быть достигнуты введением инсулина среднего действия (NPH, ленте) или длительного действия (ультраленте) 2 раза в день, идеально — вечером и утром.

Вечернюю дозу инсулина длительного действия выбирают таким образом, чтобы достичь нормогликемии перед завтраком без ночной гипогликемии. При достижении нормогликемии перед завтраком утреннюю дозу инсулина длительного действия регулируют так, чтобы добиться нормогликемии перед вечерним приемом пищи. Гларгин позволяет выполнить оба эти условия путем однократного введения. Короткодействующие (стандартные или мономерные) аналоги инсулина нужно вводить с каждым приемом пищи для достижения уровня глюкозы в крови менее 9 ммоль/л (160 мг/дл) в течение 2 час после приема пищи.
При изменениях в режиме питания и физической нагрузки дозу короткодействующего инсулина корректируют в зависимости от уровня глюкозы в крови перед приемом пищи.

Трудности, связанные с дневным введением инсулина, можно решить путем использования утром инсулина средней длительности действия (вместо инсулина длительного действия) и регулированием времени приема пищи.
Уровень глюкозы в крови поздним вечером должен быть в диапазоне между 5,5 и 7,7 ммоль/л (100 и 140 мг/дл соответственно), но нужно неоднократно его проверять у пациентов ночью в 2 час после любого изменения режима инсулинотерапии.

Пероральные гипогликемические средства

Цель пероральной гипогликемической терапии состоит в увеличении секреции инсулина или повышении чувствительности тканей к эндогенному инсулину. Пероральные препараты используют для терапии пациентов с сахарным диабетом, которым не нужно введение инсулина для предотвращения гипергликемии и кетоацидоза.

Производные сульфонилмочевины и меглитиниды повышают функцию (3-клеток, блокируя АТФ-зависимые К+-каналы (Iк(атф>) в клетках поджелудочной железы. В результате они вызывают деполяризацию, активирующую потенциал-зависимые Са2+-каналы, увеличивая внутриклеточные концентрации Са2+, который, в свою очередь, повышает выброс инсулина в кровь.

Антидиабетический эффект сульфонилмочевины обнаружили случайно. Было замечено, что антимикробные средства сульфонамидной группы иногда вызывают гипогликемию. Препараты сульфонилмочевины двух поколений сходны по своему действию и безопасности, но различны по дозам и частоте введения. Препараты сульфонилмочевины первого поколения (толбутамид, хлорпропамид, ацетогексамид и толазамид) требуют более высоких дозировок, но имеют такую же эффективность, как и препараты сульфонилмочевины второго поколения.

Препараты второго поколения активируются из неактивных форм в печени, следовательно, при их приеме риск гипогликемии для пациентов со сниженной функцией почек меньше, чем при приеме средств, выводимых почками, например хлорпропамида. Хотя глипизид и глибурид отличаются Т1/2 в плазме (3 час и 10 час соответственно), но оба имеют одинаковую эффективность единичной ежедневной дозы. У этих препаратов нет тесной корреляции концентраций в плазме с уровнем снижения глюкозы.

Сегодня в распоряжении врача есть несколько десятков различных инсулиновых препаратов. Все их можно разделить на 3 основные группы (в соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления) на быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие.

Быстродействующие инсулины — их еще называют простыми — вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15-30 минут после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал между 1,5-3 часами от момента введения. Продолжительность действия (около 6-8 часов) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся актрапид, хумалог, хумулин-R, инсулрап, берлинсулин-Н-нор-маль, хоморап, моносуинсулин и другие.

Препараты среднего и длительного действия вводят 1 -2 раза в сутки. Они предназначены для поддержания определенного уровня инсулина в крови в течение всех суток, заменяя тем самым, насколько это возможно, базальную секрецию инсулина. Такие инсулины, напротив, всегда мутные. Мутность определяется вхождением в них специальных веществ, замедляющих всасывание инсулина. Как правило, это раствор цинка.

Следует отметить, что на деле продолжительность действия инсулинов меньше указанной. Конечно, мы можем найти остатки длительно действующего препарата в крови и через 30, и через 35 часов, но это только следы, неактивное его количество. Вот почему для воссоздания базисной секреции инсулина эти препараты вводят не через 36, а через 24 часа. По той же причине инъекции инсулинов средней продолжительности действия делают обычно два раза в сутки.

Инсулины различаются не только по продолжительности действия, но и по происхождению . Есть инсулины животные и человеческие (правильнее сказать, идентичные человеческому). Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой.

На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Половина больных, нуждающихся в инъекциях, лечатся именно ими. Человеческие инсулины получают двумя способами. Первый заключается в свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии, (кишечную палочку) синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции.

Аллергия при применении животных инсулинов бывает потому, что они содержат чужеродный белок. Его количество в препарате зависит от качества очистки инсулина в процессе изготовления.

В соответствии со способом и степенью очистки инсулины делят на традиционные, монопиковые и монокомпонентные . Традиционные инсулины — первые инсулиновые препараты, очищаемые несовершенными способами. Неудивительно, что они содержали в себе множество самых различных белковых примесей и часто вызывали аллергические реакции. В настоящее время эти инсулины практически не выпускаются.

Современные инсулины животного происхождения, напротив, являются высокоочищенными лекарственными препаратами. Так, монопиковые инсулины содержат ненужных примесей всего одну тысячную часть на каждую часть сухого вещества препарата. В монокомпонентных инсулинах содержание ненужных примесей даже ниже предела обнаружения.

Несколько слов о том, что означают цифры и буквы на инсулиновых упаковках. Буквы рядом с названием препарата свидетельствуют о том, что это высокоочищенный монокомпонентный инсулин; буквы — человеческий инсулин. Числа или обозначают соответствующее количество единиц инсулина в 1 миллилитре. Инсулины высокой концентрации (100 единиц в 1 миллилитре) называются пенфильными. Такие препараты предназначаются для инъекций специальными шприц-ручками.

Читайте также: