Лечение гестационной трофобластической неоплазии без метастазов

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 20.12.2024

Под гестационной трофобластической болезнью (ГТБ) понимается спектр редких опухолей, происходящих из плаценты. ГТБ включает предзлокачественные формы, такие как частичный и полный пузырный занос, и злокачественные формы, носящие название гестационной трофобластической неоплазии (ГТН), включая инвазивный пузырный занос, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарного ложа (ТПОЛ) и эпителиоидную трофобластическую опухоль (ЭТО). Наиболее распространенной формой ГТБ является пузырный занос (1 случай на 1000 беременностей в Европе и Северной Америке). Злокачественные трофобластические опухоли могут возникнуть при любой беременности, даже спустя месяцы или годы после нее.

Частота возникновения ГТБ в Азии выше, чем в Северной Америке и Европе.

Патология трофобласта возникает преимущественно на двух крайних этапах фертильной жизни женщины: в возрасте 45 лет, поскольку количество дефектов гаметогенеза и оплодотворения выше в этих возрастных группах.

Каковы симптомы заболевания?

Пузырный занос обычно диагностируется при гистологическом исследовании после выкидыша. Его следует подозревать при наличии кровопотери (кровомазания или метроррагии), болей в животе, повышенного уровня ХГЧ, гипертиреоза, преэклампсии во II триместре беременности. Эти симптомы и клинические проявления обычно встречаются при полном пузырном заносе. При частичной форме клиническая картина часто более расплывчата, и ее трудно отличить от угрозы выкидыша.

Инвазивный пузырный занос можно заподозрить при продолжении или повторном возникновении кровопотери даже после ревизии полости матки. В качестве осложнения инвазивного пузырного заноса могут внезапно возникнуть очень серьезные последствия, такие как разрыв матки.

Злокачественные формы ГТБ следует подозревать при наличии метастазов в легких, головном мозге или брюшной полости и повышенном уровне бета-ХГЧ.

кровопотери (кровомазание или метроррагия)
боли в области таза и в пояснично-крестцовой области
гипертиреоз
преэклампсия
тахикардия
затрудненное дыхание
гиперемезис беременных
увеличение объема матки
текалютеиновые кисты

Как диагностируется?

Высокие значения бета-ХГЧ в сыворотке крови в сочетании со специфической картиной при ультразвуковых исследованиях в значительной степени свидетельствуют о трофобластической болезни. В последние годы благодаря усовершенствованию ультразвуковых методов во многих случаях стандартное ультразвуковое исследование, выполненное на ранних сроках беременности, позволило поставить диагноз пузырного заноса до того, как развились симптомы. Диагноз пузырного заноса чаще всего ставится у пациенток без каких-либо симптомов, подвергшихся ревизии полости матки после ультразвуковой диагностики гибели эмбриона.

Гистологическое исследование и, при необходимости, цитогенетическое исследование остаются важными этапами диагностики. Для правильного стадирования необходимо провести следующие обследования:

Гинекологический осмотр
Ультразвуковое исследование органов малого таза
Рентгенография грудной клетки для выявления возможных метастазов в легких; дело в том, что легкие являются наиболее частым местом отдаленного распространения заболевания
КТ брюшной полости и грудной клетки
КТ или МРТ головного мозга для исключения наличия метастазов в головном мозге.

Как лечится?

В случае пузырного заноса лечение заключается в вакуумной аспирации под ультразвуковым контролем. После этого необходимо провести мониторинг значений бета-ХГЧ, чтобы исключить необходимость дополнительного лечения. Обычная продолжительность мониторинга составляет 6 месяцев в случае полного пузырного заноса и 1 месяц с момента получения нулевого значения бета-ХГЧ в случае частичного пузырного заноса.

Во время проведения мониторинга противопоказаны попытки забеременеть вновь.

Показаниями к химиотерапии после пузырного заноса являются: плато уровня ХГЧ в сыворотке крови, повышение уровня бета-ХГЧ в сыворотке крови, уровень бета-ХГЧ в сыворотке крови > 20000 мМЕ/мл через 4 недели после чистки полости матки, гистологический диагноз хорионкарциномы, уровень бета-ХГЧ в сыворотке крови, измеряемый через 6 месяцев после ревизии полости матки.

Лечением первого выбора у пациентов с ГТН низкого риска является химиотерапия метотрексатом.

Пациенток, у которых развивается устойчивость к метотрексату, следует лечить с помощью полихимиотерапии (режим EMA-CO) или монотерапии с использованием другого препарата, например, актиномицина-D.

Общая выживаемость у этих пациенток остается близкой к 100%, а фертильность сохраняется.

Пациенткам с метастатической опухолью высокого риска следует проводить полихимиотерапию.

Схемой первого выбора является EMA-CO, которая основана на использовании этопозида, метотрексата, актиномицина-D, циклофосфамида и винкристина. Для того чтобы добиться полной эрадикации опухоли, химиотерапия продолжается в течение 3-4 циклов после того, как показатели маркера в сыворотке крови снизятся до нуля.

Пациенткам, у которых развивается химиорезистентность во время лечения или возникает рецидив после лечения в режиме EMA-CO, показана схема спасения на основе полихимиотерапии.

В случае химиорезистентных опухолей необходимо, когда это возможно, хирургическое удаление матки.

ТПОЛ/ЭТО отличаются от инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы меньшей химиочувствительностью и низкой выработкой бета-ХГЧ. В случае неметастатической опухоли первым выбором является удаление матки, в то время как в случае метастатического заболевания лечение заключается в проведении химиотерапии.

Публикации в СМИ

Болезнь гестационная трофобластическая — общий термин для спектра связанных с беременностью пролиферативных аномалий производных трофобласта. Трофобластические опухоли составляют 1–2,5% случаев, их возникновение связано с беременностью и первичной локализацией почти всегда является матка.

Клиническая классификация • Пузырный занос — состояние, сопровождающееся пролиферацией трофобласта, заполняющего полость матки. Клиническая картина пузырного заноса создаёт впечатление нормально прогрессирующей беременности. Пузырный занос может быть полным (классическим) или неполным (частичным). При полном пузырном заносе изменения захватывают весь хорион, при частичном — только его часть • Злокачественные опухоли трофобласта (злокачественная гестационная трофобластическая неоплазия) •• Деструирующий (инвазивный) пузырный занос •• Хорионэпителиома (хорионкарцинома) • Трофобластическая опухоль плацентарной площадки (наблюдают очень редко).

Клиническая картина

• Патологическое маточное кровотечение может появиться достаточно быстро или через несколько лет после беременности, а кровотечение из повреждённых участков нижних отделов половых путей может начаться в любое время. Кроме наружного может возникать и внутрибрюшное кровотечение в связи с прорастанием опухолью стенки матки.

• Бели, имеющие в начале заболевания серозный характер, а позднее — гнойный со зловонным запахом в связи с некрозом и распадом опухоли.

• Увеличенные размеры матки, наличие синюшных узлов во влагалище.

• Боли в низу живота в связи с наличием текалютеиновых кист яичника (обнаруживают в 30% случаев) или дальнейшим распространением опухоли в окружающие ткани.

• Метастазы обнаруживают в ЖКТ, мочеполовой системе, печени, лёгких и головном мозге, метастазирование часто сопровождается кровотечением из-за тропности опухолевой ткани к сосудам.

Злокачественная гестационная трофобластическая неоплазия

По течению различают метастатическую и неметастатическую форму.

•• Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия — наиболее частая форма заболевания, процесс распространяется только на матку.

•• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия — заболевание, распространяющееся за пределы матки. Симптоматика зависит от локализации метастазов (например, кровохарканье при метастазах в лёгкие, неврологические симптомы при метастазах в головной мозг). Быстрому метастазированию способствуют роды и выскабливание полости матки ••• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным прогнозом — небольшая продолжительность заболевания (прошло менее 4 мес после беременности), низкий титр ХГТ до лечения (менее 40 000 мМЕ/мл), отсутствие метастатического поражения головного мозга и печени, отсутствие химиотерапии в анамнезе ••• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом — большая продолжительность заболевания (прошло более 4 мес после беременности), высокий титр ХГТ до лечения (более 40 000 мМЕ/мл), метастатическое поражение головного мозга или печени, неэффективность предшествующей химиотерапии.

Классификация • TNM. Поскольку трофобластические опухоли потенциально излечимы практически у всех пациенток, основная цель стадирования — определение группы больных, которым требуется проведение более интенсивного режима химиотерапии. Определение стадии основывается на истории болезни, клиническом, рентгенологическом и соответствующем лабораторном обследовании. Гистологическое подтверждение диагноза не требуется, если уровень ХГТ в моче резко повышен •• Первичный очаг ••• T1 — опухоль ограничена маткой ••• T2 — опухоль распространяется на другие половые органы: влагалище, яичники, широкую связку, маточную трубу в виде непосредственного прорастания или метастазов ••• В отличие от других локализаций опухолей, критерий N (регионарные метастазы) при этих опухолях не применяется, поскольку поражение лимфатических узлов встречается крайне редко и прогноз в таких ситуациях аналогичен категории М1 ••• M1a — метастазы в лёгких ••• M1b — любые другие метастазы (метастазы в половых органах классифицируют как Т2) • Группировка по стадиям • Стадия I: T1N0M0 • Стадия II: T2N0M0 • Стадия III: T0-2M1a • Стадия IV: T0-2M1b • Международная Федерация Акушеров-гинекологов (FIGO) добавила к системе стадирования 2 прогностически значимых фактора риска: содержание b -субъединицы ХГТ ( b -ХГТ) более 10 5 (100 000 МЕ/сут мочи) и длительность заболевания более 6 мес после окончания предшествующей беременности. Стадии (I–IV) соответственно подразделяют на А, В, С (А — без факторов риска; В — один фактор риска; С — два фактора риска).

ЛЕЧЕНИЕ

Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия

• Химиотерапия. Применяют несколько схем лечения •• Метотрексат по 30 мг/м 2 в/м 1 р/нед до нормализации титра ХГТ; даунорубицин (рубомицина гидрохлорид), дактиномицин; винбластин; препараты платины и др. •• Метотрексат 1 мг/кг через день в течение 4 дней с последующим внутривенным введением кальция фолината (0,1 мг/кг) в течение 24 ч после метотрексата (эффективно у 90%) •• Прерывистые курсы терапии продолжают до трёх отрицательных результатов теста на наличие ХГТ, проводимого 1 р/нед.

• При неэффективности химиотерапии показана гистерэктомия (вторичная гистерэктомия).

• Если пациентка не хочет иметь детей, гистерэктомию производят во время первого курса химиотерапии (первичная гистерэктомия).

• После окончания курса химиотерапии беременность возникает у 50% женщин, заинтересованных в рождении ребёнка. В 80–85% случаев дети рождаются здоровыми.

Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия

• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным прогнозом. Лечение проводят более длительно, чем при неметастатической гестационной трофобластической неоплазии, теми же препаратами •• После получения отрицательных титров ХГТ назначают один дополнительный курс химиотерапии •• Если возникает устойчивость к метотрексату (т.е. возникает подъём или сохранение постоянного уровня титра ХГТ) или после 5-го курса химиотерапии титры всё ещё положительны, больную переводят на лечение дактиномицином •• Если возникает устойчивость к обоим ЛС, назначают комбинированный курс лечения — метотрексат, дактиномицин и хлорамбуцил. Также применяют доксорубицин, блеомицин, препараты платины, винбластин, винкристин •• Показания к гистерэктомии такие же, как при неметастатической форме гестационной трофобластической неоплазии.

• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом. Пациентки обычно мало восприимчивы к химиотерапии, особенно при проведении повторных курсов. Кроме того, состояние пациенток усугубляется сильной интоксикацией и истощением функций красного костного мозга •• Необходима комбинированная химиотерапия различными препаратами, возможно присоединение лучевой терапии ••• EMA-CO (этопозид, метотрексат и дактиномицин, чередуя с циклофосфамидом и онковином [винкристин]) ••• MAC (метотрексат, дактиномицин и циклофосфамид) назначают циклами каждые 3 нед до полной ремиссии ••• Другие схемы: циспластин, блеомицин и винбластин; циспластин, этопозид и блеомицин •• Лечение проводят в специализированных центрах, особенно при сильной интоксикации. Повторный курс лечения начинают через 2–3 нед •• Частота ремиссии составляет около 66%; после химиотерапии в комбинации с лучевой терапией прогноз наилучший. Если возникает необходимость в гистерэктомии, прогноз хуже. Критерии выздоровления: восстановление менструальной функции, уменьшение размеров матки до нормальных, исчезновение ХГТ из сыворотки крови и мочи.

Наблюдение

• Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия и метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным исходом •• Женщину выписывают после трёх нормальных анализов на ХГТ, проведённых с интервалом в 1 нед •• Определение титра ХГТ 1 раз в 2 нед в течение 3 мес, затем 1 раз в месяц в течение 3 мес, затем 1 раз в 2 мес в течение 6 мес, затем 1 раз в 6 мес в течение 2 лет •• Регулярное обследование тазовых органов •• Рентгенография грудной клетки каждые 3 мес в течение 1 года •• Контрацепция (обычно с помощью пероральных контрацептивов) в течение 1 года.

• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом •• Пациентку выписывают после трёх отрицательных проб на ХГТ, проведённых с интервалом в 1 нед •• Титр ХГТ определяют 1 раз в 2 нед в течение 3 мес, затем 1 р/мес в течение 1 года, затем 1 раз в 6 мес в течение 4–5 лет •• Рентгенографию органов грудной клетки проводят каждые 3 мес •• Назначают приём пероральных контрацептивов до тех пор, пока в течение 1 года пробы на ХГТ не будут отрицательными.

Профилактика — рациональное лечение пузырного заноса с назначением противоопухолевых средств по показаниям.

Прогноз • Частота рецидивов •• Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия — 2% •• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным прогнозом — 5% •• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом — 21%.

МКБ-10 • C58 Злокачественное новообразование плаценты • D39.2 Новообразования неопределённого или неизвестного характера плаценты • O01 Пузырный занос

Трофобластическая болезнь

Трофобластическая болезнь — опухолевое новообразование, развивающееся на фоне прерванной или текущей беременности.

Трофобласт — это внешний слой оболочки зародыша. Именно в этих тканях развивается злокачественная опухоль, которая характеризуется нарушением развития и роста трофобласта.

Причины трофобластической болезни

Основной фактор риска постановки диагноза «трофобластическая болезнь» — поздняя беременность. На фоне развития беременности в возрасте старше 35 лет у женщин повышается риск развития опухолевого процесса в трофобласте.

Так же прерванная беременность в полном объеме или частично является причиной возникновения заболевания. Трофобластическая болезнь проявляется чаще всего при нескольких абортах в репродуктивном возрасте женщины.

Трофобластическая болезнь возникает у женщин, которые выносили несколько беременностей. Также нарушение менструального цикла и длительного приема оральных контрацептивов является причиной возникновения данного недуга.

Виды трофобластической болезни

Трофобластическая болезнь обладает различным злокачественным потенциалом.

Гистологическая классификация:

частичный и полный пузырный занос;
инвазивный пузырный занос;
хориокарцинома;
синциатильный эндометрит.

Комбинация из всех типов проявления болезни называется гестационной трофобластической болезнью.

Пузырный занос

Данный вид патологии заключается в аномальном развитии трофобласта в виде пузырьков. Пузырьковый занос бывает полным и частичным.

При полном пузырном заносе происходит атипичное изменение трофобласта. Ворсинки хориона не имеют сосудов, и при обследовании невозможно определить эмбрион. Аномальная ткань трофобласта имеет генетический набор из сперматозойдов отца.

Трофобластическая болезнь проявляющаяся в виде частичного пузырного заноса. Атипичность клеток носит ограниченный локализованный характер. Генетический набор включает нормальную яйцеклетку и два спермия.

Проявление симптомов пузырного заноса происходит на ранней стадии беременности, что позволяет сразу начать лечение. Коварное заболевание проявляется симптомами замершей беременности, то есть увеличением матки, высоким уровнем ХГЧ и влагалищным кровотечением.

Гестационный тип недуга чаще всего вызывает самостоятельное прерывание беременности. Если этого не произошло, то лечение пузырного заноса эффективно с помощью удаления атипичных тканей или части матки. После эффективного лечения женщина может планировать беременность в будущем. Не лечение данного проявления может вызвать гестационную трофобластическую болезнь.

Инвазивный пузырный занос

При инвазивном пузырном заносе происходит прорастание аномальных клеток в миометрий.

Симптомы заболевания характеризуются кровотечением и болью в нижней части живота.

Хориокарцинома

Причинами возникновения злокачественного развития трофобласта является пузырный занос, аборт, нормальная или внематочная беременность.

Опухоль быстро развивается и внедряется в ткани миометрия и активно размножаются. Трофобластическая болезнь с такой формой развития метастазирует в любые ткани и легкие.

Стадийность заболевания такая же, как и у пузырного заноса.

Проявление симптомов хориокарциномы выражено кровянистыми выделениями темно-коричневого цвета, не зависящими от менструации, грубостью груди, увеличением матки, нарушением гормонального фона.

Лечение заключается в курсах химиотерапии и хирургическом вмешательстве.

Синцитиальный эндометрит

Данный вид трофобластической болезни имеет доброкачественный характер. Установить диагноз можно с помощью гистологического исследования соскобов ткани со стенок матки. Лечение ограничивается выскабливанием слизистых тканей.

Симптомы трофобластической болезни

Трофобластическая болезнь наиболее часто проявляется в виде кровотечения в первом триместре беременности. Частые симптомы трофобластической болезни выражены кровотечениями, болями внизу живота, и увеличенным размером матки.

Важным симптомом заболевания являются также кровянистые выделения, но с примесями серозной и гнойной жидкости. Наблюдения выделений могут возникнуть и после беременности. Симптомы обусловлены разрывами сосудов около опухоли.

Трофобластическая болезнь при метастазировании в ближайшие органы может проявиться внутрибрюшным кровотечением. При таком течении заболевания возможны сильные схваткообразные боли в области живота. Также у пациенток может наблюдаться повышенная температура тела. Трофобластическая болезнь вызывает симптомы в виде увеличения молочных желез и выделения молозива.

Метастазы в органы характеризуются проявлением симптомов в зависимости от расположения опухолевого процесса. Опухоль в легких — кашель и боль в грудной клетке; в ЖКТ — рвота, тошнота, диарея; головной мозг — боли, тошнота, нервные расстройства.

К основной симптоматике трофобластической болезни относится быстрая утомляемость, нарушение сна, снижение аппетита, потеря веса. Трофобластическая болезнь негативно сказывается на эмоциональном состоянии женщины, так как непосредственно связана с возможной или уже наступившей беременностью.

Диагностика трофобластической болезни

Трофобластическая болезнь устанавливается на клинических признаках. Выраженная симптоматика заболевания позволяет выявить болезнь, но уже на поздних этапах развития опухоли, что повышает риск метастазирования и неэффективности лечения.

Установить диагноз «трофобластическая болезнь» возможно из нескольких заключений, основанных на физикальном обследовании, анализе крови и мочи, гистологии тканей матки, рентгенологическом исследовании и результата показателей уровня ХГЧ.

При первичном обследовании у врача акушера-гинеколога собирается общий и семейный анамнез. Беседа позволяет вычислить похожие симптомы и определить риск возникновения трофобластической болезни. После проведения физикального обследования можно выяснить картину недуга и назначить необходимые исследования. Также во время осмотра берется соскоб со стенок матки для гистологии и постановки точного диагноза.

Гистология не всегда может выявить заболевание, поэтому для определения трофобластической болезни назначается анализ для выявления уровня хорионического гонадотропина человека.

Рентгенография и компьютерная диагностика позволяет определить наличие метастазов трофобластической болезни в другие органы.

Гестационная трофобластическая болезнь

Гестационная трофобластическая болезнь — это совокупность патологический проявлений опухолевого процесса в трофобласте. Гестационная трофобластическая болезнь возникает из оплодотворения яйцеклетки аномальными сперматозойдами. Она включает в себя: инвазивный пузырный занос, хориокарцинома и трофобластическую болезнь эпителия и плацентарного ложе.

Развитие опухолевого процесса разделяется на четыре этапа:

опухоль находится в пределах матки;
раковые клетки врастают в соседние ткани;
процесс распространяется на легкие:
появление метастазов в другие органы.

Лечение гестационного проявления трофобластической опухоли назначается в виде химиотерапии. Гестационная трофобластическая болезнь крайне чувствительна к лекарственному лечению. В основном применяется только один терапевтический препарат, но при запущенности заболевания до 4 стадии возможно применение комбинаций.

Лечение трофобластической болезни

Лечение назначается в комбинации из химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства.

Противоопухолевая терапия включает прием и вливания лекарственных препаратов. Лечение гестационного типа заболевания происходит несколькими курсами с прерываниями на несколько недель. После снятия клинических проявлений назначается два профилактических курса, а после лечения рекомендуется наблюдение у врача гинеколога-акушера в течении двух лет.

Оперативное вмешательство назначается при больших размерах опухоли и сильной симптоматике. Неэффективность химиотерапевтического лечения, обильные кровотечения и высокий болевой синдром является показанием к удалению опухоли вместе с маткой или частично с пораженными участками.

Лучевая терапия применяется для снятия признаков заболевания и снижению рисков метастазирования в другие органы. Прием лучевых доз назначается дистанционно или внутриполостным способ через влагалище. Лечение происходит дозированно в несколько курсов.

Филиалы и отделения, в которых лечат трофобластическую болезнь

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Гинекологическое отделение
Заведующая – д.м.н, МУХТАРУЛИНА Светлана Валерьевна

Лечение гестационной трофобластической неоплазии без метастазов

При использовании различных режимов химиотерапии (XT) частота первичных ремиссий у пациенток с неметастатической гестационной трофобластической неоплазии (ГТН) одинакова; излечения можно добиться почти во всех случаях, обычно без гистерэктомии. Рандомизированные исследования режимов, представленных в таблице ниже, не были завершены, поэтому сравнение результатов может быть некорректным, поскольку критерии диагностики неметастатической ГТН несколько отличались у отдельных исследователей.

Первый режим лечения гестационной трофобластической неоплазии (ГТН) — в/м введение метотрексата в дозе 0,4 мг/кг/сут в течение 5 дней с повторением циклов каждые 12—14 дней. Hammond и соавт. сообщали об опыте по лечению 58 пациенток с неметастатической ГТН: резистентность к такому режиму отметили только в 4 (7 %) случаях, в 3 из которых помогло назначение дактиномицина. В исследовании Lurain из Brewer Trophoblastic Disease Center излечения удалось добиться у всех 337 пациенток с неметастатической ГТН.

Для достижения полной ремиссии 10,7% из 253 женщин, получавших первичное 5-дневное в/м введение метотрексата, понадобилось назначение второго препарата (дактиномицина), в 1,2 % случаев — ПХТ и в 0,8 % — гистерэктомии. Факторы, оказывающие значительное влияние на развитие резистентности к метотрексату: уровень ХГ в сыворотке до начала лечения более 50 000 мМЕ/мл, предыдущая беременность без ПЗ и гистологически верифицированная хориокарцинома.

В течение многих лет 5-дневное в/м введение метотрексата было основным лечением неметастатической гестационной трофобластической неоплазии (ГТН) в Southeastern Regional Center for Trophoblastic Disease — получены аналогичные результаты. Если у пациентки нарушена функция печени, применение метотрексата противопоказано, т. к. препарат метаболизируется в печени. Более того, лечение этим препаратом сопровождается выраженным угнетением кроветворения, кожными и желудочно-кишечными проявлениями токсичности, мукозитом, алопецией и серозитами.

Bagshawe и Wilde первые сообщили о чередующемся ежедневном в/м введении метотрексата (1 мг/кг) и натрия фолината (Лейковорин, 0,1 мг/кг) по 4 дозы каждого препарата; данный режим позволяет снизить токсичность при ежедневном введении метотрексата. Натрия фолинат — восстановленная форма фолата, который «спасает» клетки от блокирования дигидрофолатредуктазы, вызванной метотрексатом, при синтезе пурина. Такой эффект может возникать при высоких дозах метотрексата.

Rotmensch и соавт. определили содержание метотрексата у пациентов при его каждодневном приеме и после альтернирующего ежедневного назначения метотрексата (с более высокой суточной дозой) и натрия фолината. Они отмстили, что хотя при лечении метотрексатом и натрия фолинатом наблюдался более высокий пик концентрации метотрексата, чем при изолированном назначении препарата, минимальные сывороточные дозы через сутки после назначения метотрексата были субтерапевтическими и субтоксическими. Эти результаты уже могут объяснить терапевтическое преимущество использования низкойдозы метотрексата и натрия фолината для лечения ГТН при низкой токсичности.

Berkowitz и соавт. из New England Trophoblastic Center провели лечение метотрексатом в сочетании с лейковорином у 185 пациенток с ГТН. У 90 % из 163 больных без метастазов и 68 % из 22 с метастатической болезнью низкого риска наступила полная ремиссия. При этом авторы ориентировались на уровень ХГ после XT, но не на фиксированный интервал между курсами. Более чем у 80 % больных ремиссия наступила после первого курса XT.
У всех женщин с резистентностью к метотрексату ремиссии достигнуты при назначении других препаратов.

В Charing Cross Hospital в Лондоне после лечения метотрексатом и натрия фолинатом выжило 347 (99,7 %) из 348 больных с ГТН низкого риска, однако у 69 (20 %) пришлось изменить лечение из-за резистентности к препарату, а у 23 (6 %) — из-за токсичности. Smith и соавт. провели анализ лечения больных неметастатической ГТБ в Southeastern Trophoblastic Disease Center at Duke University; у 8 (27,5 %) из 29 пациенток при терапии метотрексатом с натрия фолинатом с интервалом 14 дней развилась резистентность по сравнению с 3 (7,7 %) из 39 случаев при использовании стандартного 5-дневного режима лечения одним метотрексатом.

Химиотерапия гестационной трофобластической неоплазии без метастазов и низкого риска.
а Дозировка основана на «идеальной» массе тела, максимум 2 м 2 .
b Возможен некроз тканей при попадании в подкожную клетчатку, часто токсическое действие на ЖКТ
c Алопеция, небольшой риск лейкоза.

Всем больным с развившейся лекарственной устойчивостью пришлось изменить лечение, в результате чего была достигнута ремиссия. Авторы пришли к выводу, что режим метотрексат/натрия фолинат менее токсичный, но и менее эффективный по сравнению с ионотерапией одним метотрексатом. Wong и соавт. также провели сравнение эффективности лечения метотрексатом и натрия фолинатом с монотерапией метотрексатом и установили сопоставимую частоту длительных биохимических ремиссий. Однако у больных, принимавших метотрексат с натрия фолинатом, по сравнению с пациентками, получавшими стандартный 5-дневный режим метотрексата, наблюдали более раннее наступление ремиссии на фоне увеличения случаев гепатотоксичности.

Другие авторы назначали метотрексат в/в в более высокой дозе (300—500 мг/м2), а натрия фолинат внутрь или в/в каждые 6 ч в течение суток; частота первичных ремиссий у пациенток с неметастатической и/или метастатической ГТН низкого риска составляла 45—86 %. Общий показатель эффективности лечения в этих исследованиях был очень хороший, а токсичность — минимальная. Основной недостаток этих режимов — длительная в/в инфузия (до 12 ч).

При приеме внутрь метотрексат хорошо всасывается из ЖКТ. Barter провел ретроспективный анализ лечения 15 пациенток, получавших препарат внутрь в дозе 0,4 мг/кг в течение 5 дней с повторным применением каждые 14 дней. Первичная ремиссия на фоне минимальной токсичности составила 87 %. Такой способ лечения ГТН используют редко, поскольку невозможно предсказать приверженность больных к такому лечению и вероятность непредсказуемого всасывания препарата у конкретной пациентки.

При проведении II фазы проспективного исследования GOG сообщила о 82%-й частоте первичной ремиссии среди получавших еженедельные в/м инъекции метотрексата в дозе 30—50 мг/м2. Для ее достижения понадобилось в среднем 7 циклов лечения. Увеличение дозы до 50 мг/м2 не сопровождалось повышением эффективности лечения. Полученные данные свидетельствовали о том, что еженедельное введение метотрексата — экономически наиболее выгодный метод лечения по сравнению с несколькими альтернативными режимами введения метотрексата или дактиномицина, который характеризуется к тому же низкой токсичностью.

Препарат после гистерэктомии у женщины 39 лет с неметастатической гестационной трофобластической неоплазией, оперированной во время первого курса лечения метотрексатом.
Полная ремиссия наступила через 4 нед. после начала лечения.

Hoffman и Gleeson и соавт. подтвердили низкую токсичность и превосходную эффективность этого режима. Gleeson и соавт. при сравнении еженедельного назначения метотрексата с применением метотрексата и натрия фолината выявили одинаковую частоту первичных ремиссий. Суммарная доза метотрексата, необходимая для индукции ремиссии, была ниже в группе еженедельного применения. По их мнению, еженедельное введение метотрексата характеризуется минимальной токсичностью, обладает одинаковой эффективностью по сравнению с другими режимами и такой способ лечения предпочтителен для неметастатической ГТН.

В отличие от в/м введения метотрексата, используемого для лечения эктопической беременности, XT при ГТН повторяют каждую неделю до достижения нормального уровня ХГ, а затем проводят еще один дополнительный курс. Во время лечения необходим тщательный контроль за показателями крови, хотя при таком режиме введения гематологическая токсичность встречается редко. Метотрексат выводится исключительно через почки и может проявлять гепатотоксическое действие, поэтому перед каждым циклом лечения нужно убедиться в нормальной функции печени и почек.

Другие исследователи в качестве основного лечения неметастатических и метастатических гестационных трофобластических неоплазий (ГТН) низкого риска применяли 5-дневный курс в/в введения дактиномицина в дозе 9—13 мкг/кг/сут и также получили хорошие результаты. По их мнению, токсичность такого лечения по сравнению с 5-дневным введением метотрексата ниже, однако может возникать алопеция, тошнота и выраженная миелотоксичность. Кроме того, дактиномицин характеризуется кожно-нарывным действием, а попадание препарата в мягкие ткани во время в/в введения вызывает тяжелые локальные повреждения.

Лечение как неметастатических, так и метастатических гестационных трофобластических неоплазий (ГТН) низкого риска с применением однократной в/в инъекции дактиномицина в дозе 1,25 мг/м2 с интервалом 2 нед. сопровождалось такой же частотой ремиссий, как и 5-дневное в/в введение. GOG провела II фазу клинических исследований этого режима для первичного лечения ГТН. У 29 (94 %) из 31 больной удалось достичь ремиссии в среднем после 4,4 (от 2 до 15) курса лечения. 2 больных не ответили на пульс-терапию, и впоследствии длядостижения ремиссии им провели альтернативное лечение. Токсические проявления встречались достаточно редко. Преимущества пульс-терапии дактиномицином по сравнению с другими режимами назначения: легкость проведения, удобство для пациентки и большая экономическая эффективность.
Кроме того, однократное болюсное введение дактиномицина снижает риск экстрасосудистых повреждений мягких тканей по сравнению с 5-дневными в/в курсами.

Для ограничения токсичности и увеличения частоты ремиссий некоторые авторы чередовали 5-дневное в/м введение метотрексата и в/в введение дактиномицина. Rose и Piver обобщили свой опыт лечения 9 пациенток с обзором литературы, посвященным результатам лечения 40 больных по той же схеме чередования двух режимов. У всех пациенток удалось достичь излечения после первичной терапии. Однако, учитывая относительно малый размер выборки и селективность данных литературы, нельзя сделать вывод о превосходстве данной тактики для первичной терапии ГТН по сравнению с использованием одного препарата и переходом на альтернативный режим только при развитии токсичности или лекарственной резистентности.

Кроме того, у больных, получавших этопозид, имелся риск острого миелолейкоза. Учитывая неудобство назначения, стоимость и токсичность этих препаратов, в США их редко применяют в качестве терапии первой линии для лечения неметастатической ГТН.

У пациенток с неметастатической гестационной трофобластической неоплазии (ГТН) ранняя гистерэктомия позволит сократить длительность XT и дозы препаратов, необходимые для достижения ремиссии. Поэтому каждую пациентку, желающую сохранить фертильность, следует тщательно обследовать перед началом лечения. Гистерэктомию можно выполнить во время первого цикла XT. Однако XT после гистерэктомии не отменяют до нормализации значений ХГ.

Лечение неметастатической и метастатической гестационной трофобластической неоплазии (ГТН) низкого риска представлено в таблице выше и ниже в тексте. В большинстве клиник США начинают лечение с еженедельного в/м введения метотрексата или болюсного назначения дактиномицина. Во время лечения необходимо еженедельно определять уровень ХГ и проводить мониторинг токсичности по гематологическим и клиническим показателям. XT повторяют до нормализации уровня ХГ, для предотвращения рецидива проводят по крайней мере еще один цикл лечения. Для профилактики незапланированной беременности во время XT или облегчения наблюдения после достижения ремиссии необходима надежная контрацепция, лучше пероральными контрацептивами.

Лечение неметастической и метастатической гестационной трофобластической неоплазии низкого риска:

- Монохимиотерапия метотрексатом или дактиномицином:
1. Гистерэктомия при отсутствии необходимости сохранения фертильности

- Общий анализ крови и мониторинг биохимических показателей функции почек и печени перед каждым циклом XT

- Еженедельный мониторинг уровня сывороточного ХГ во время лечения

- При резистентности или выраженной токсичности к препарату заменить его на альтернативный монорежим

- При резистентности к альтернативному препарату:
1. Повторное обследование на наличие метастазов
2. Гистерэктомия при отсутствии метастазов за пределами матки
3. Многокомпонентная XT (MAC или ЕМА/СО)

- Ремиссия: при 3 последовательных нормальных результатах уровня ХГ в течение 3 нед. провести 1-2 цикла поддерживающей/консолидирующей XT

P.S. MAC - метотрексат, доксорубицин (Адриамицин) и циклофосфамид; ЕМА/СО — этопозид, метотрексат, дактиномицин (Актиномицин), циклофосфамид и винкристин.

При формировании плато во время снижения уровня ХГ или его повышении необходим переход на монохимиотерапию другим препаратом после повторного стадирования с помощью методов лучевой диагностики. Выявление новых метастазов или отсутствие эффекта от альтернативной монохимиотерапии — показание к применению ПХТ. Если неметастатическая опухоль (неоплазия) остается ограниченной маткой и рефрактерна к XT, следует рассмотреть вопрос о гистерэктомии.

Общая эффективность лечения неметастатической гестационной трофобластической неоплазии (ГТН) приближается к 100 %, и у большей части женщин, желающих сохранить фертильность, удается провести лечение без гистерэктомии. Назначение 1—2 дополнительных циклов XT после первой нормализации уровня ХГ позволяет снизить частоту рецидивов до 5 % и менее.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Гестационная трофобластическая болезнь

Гестационная трофобластическая болезнь – это пролиферация ткани трофобласта у беременных или женщин, у которых недавно закончилась беременность. Проявления заболевания могут включать чрезмерное увеличение матки, рвоту, влагалищные кровотечения и преэклампсию, особенно на ранних стадиях беременности. Диагностика включает измерение уровня бета-субъединицы ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), тазовую ультрасонографию и биопсию для подтверждения диагноза. Опухоли удаляют с помощью вакуумного кюретажа. Если после удаления опухоли заболевание персистирует, назначают химиотерапию.

Гестационная трофобластическая болезнь развивается во время или после маточной или эктопической беременности. Если заболевание развивается во время беременности, то, как правило, приводит к самопроизвольному аборту, эклампсии или гибели плода; плод выживает редко.

Гестационная трофобластическая болезнь может быть представлена

Доброкачественной формой: для таких опухолей характерно наличие новообразования из клеток промежуточного трофобласта и хорионаденомы (пузырного заноса).

Гестационными трофобластическими новообразованиями: эти злокачественные опухоли включают трофобластическую опухоль плацентарного ложа, эпителиоидную трофобластическую опухоль, хориокарциному и пузырный занос.

Пузырный занос наиболее часто развивается у женщин < 17 или > 35 лет, а также у женщин, которые ранее уже перенесли гестационную трофобластическую болезнь. В США эти опухоли диагностируются с частотой 1 на 2000 беременностей. В странах Азии, по неизвестным причинам, их частота составляет 1 на 200 беременностей.

Большинство ( > 80% случаев) пузырного заноса являются доброкачественными. В остальных случаях опухоли могут персистировать и иметь тенденцию к инвазивному росту; в 2–3% случаев – малигнизироваться в хориокарциному.

Общая частота гестационной трофобластической неоплазии составляет около 1/40000 беременностей ( 1 Общие справочные материалы Гестационная трофобластическая болезнь – это пролиферация ткани трофобласта у беременных или женщин, у которых недавно закончилась беременность. Проявления заболевания могут включать чрезмерное. Прочитайте дополнительные сведения , 2 Общие справочные материалы Гестационная трофобластическая болезнь – это пролиферация ткани трофобласта у беременных или женщин, у которых недавно закончилась беременность. Проявления заболевания могут включать чрезмерное. Прочитайте дополнительные сведения ).

Половина гестационных трофобластических новообразований развивается при молярной беременности, 25% – при невынашивании или трубной беременности и 25% – при доношенной или преждевременной беременности ( 3 Общие справочные материалы Гестационная трофобластическая болезнь – это пролиферация ткани трофобласта у беременных или женщин, у которых недавно закончилась беременность. Проявления заболевания могут включать чрезмерное. Прочитайте дополнительные сведения

Выделяют два основных типа пузырного заноса:

Полный: плацентарная ткань является патологической, плодные ткани не формируются.

Частичный: частичный пузырный занос может содержать нормальную плацентарную ткань на ряду с аномальной. Может развиваться нежизнеспособный плод, как правило, возникает выкидыш на ранних сроках беременности.

После полного пузырного заноса в 15% случаев возникает локальная инвазия, в 5% - метастатическая болезнь. После частичного внутриматочного разрастания местное прорастание встречается в 3–5% случаев, метастатические процессы редки ( 3 Общие справочные материалы Гестационная трофобластическая болезнь – это пролиферация ткани трофобласта у беременных или женщин, у которых недавно закончилась беременность. Проявления заболевания могут включать чрезмерное. Прочитайте дополнительные сведения

Общие справочные материалы

1. Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends. Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003. doi: 10.1097/00003081-200309000-00006.

2. Ngan S, Seckl MJ: Gestational trophoblastic neoplasia management: an update. Curr Opin Oncol 19 (5):486–491, 2007. doi: 10.1097/CCO.0b013e3282dc94e5.

3. Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012. doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007.

Клинические проявления

Начальные проявления пузырного заноса похожи на проявления при ранних сроках беременности, но на 10–16-й неделе беременности матка часто становится больше, чем предполагается на этом сроке. Как правило, у пациентки положительный тест на беременность и имеются кровянистые выделения и тяжелая рвота, отсутствуют движение и сердцебиение плода. Выделение гроздевидной ткани с большой долей вероятности позволяет предположить наличие этого заболевания.

Во время ранних стадий беременности могут возникать следующие осложнения:

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки, как правило, проявляется в виде кровотечения.

Симптомы хориокарциномы обусловлены метастазами.

Гипертиреоз более распространен среди женщин с гестационной трофобластической болезнью, чем у женщин без нее. Симптомы могут включать тахикардию, повышение температуры кожных покровов, потливость, непереносимость жары и умеренный тремор.

Гестационная трофобластическая болезнь не влияет на фертильность и не предрасполагает к пренатальным или перинатальным осложнениям (например, врожденным порокам развития, самопроизвольным абортам) при последующих беременностях.

Диагностика

Определение бета-субъединицы хорионического гонадотропина в сыворотке крови (бета-ХГЧ)

УЗИ органов малого таза

Гестационную трофобластическую болезнь подозревают у женщин с положительным результатом теста на беременность и любым из следующих симптомов:

Размер матки больше, чем предполагается на данном сроке беременности

Симптомы или признаки преэклампсии

Выделение гроздевидной ткани

Наводящие результаты (например, опухоль,содержащая множественные кисты, отсутствие плода и амниотической жидкости) принаблюдении во время проведения УЗИ для оценки беременности

Необъяснимые метастазы у женщины репродуктивного возраста

Неожиданно высокие уровни бета-ХГЧ были обнаружены во время тестирования на беременность (кроме случаев трофобластической опухоли плаценты и эпителиоидной трофобластической опухоли, которые приводят к низким уровням бета-ХГЧ)

Необъяснимые осложнения беременности

Здравый смысл и предостережения

Выполняют УЗИ на ранних стадиях беременности, если размеры матки намного больше, чем ожидаемые по срокам, а также в тех случаях, когда у женщин есть симптомы или признаки преэклампсии, или если уровень бета-ХГЧ выше ожидаемого.

Если подозревают гестационную трофобластическую опухоль, анализ включает в себя измерение уровня бета-ХГЧ в сыворотке крови, и, если это не сделано ранее, назначается ультразвуковое исследование полости таза. Результаты исследования (например, очень высокий уровень бета-ХГЧ, характерные ультрасонографические признаки) позволяют предположить гестационную трофобластическую болезнь, но для окончательного диагноза требуется биопсия. Как правило, уровни бета-ХГЧ высокие у пациентов с инвазивным невусом или хориокарциномой и низкие у пациентов с трофобластической опухолью плацентарного ложа или эпителиоидной трофобластической опухолью.

Инвазивный пузырный занос и хориокарциному подозревают, если результаты биопсии выявляют инвазивный характер заболевания, а также если уровень бета-ХГЧ остается выше предполагаемого после лечения пузырного заноса (см. далее).

При уровне бета-ХГЧ > 100 000 мМЕ/мл (> 100 000 МЕ/л) проводят тесты для оценки функции щитовидной железы с целью выявления гипертиреоза.

Стадирование

Перед лечением гестационной трофобластической болезни устанавливают стадию и степень риска.

Международная федерация акушеров и гинекологов (МФАГ) разработала систему стадирования гестационных трофобластических новообразований (см. таблицу Анатомические стадии гестационной трофобластической неоплазии, предложенные Международной федерацией гинекологии и акушерства [FIGO] Анатомические стадии гестационной трофобластической неоплазии, предложенные Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO) ).

Прогноз

При метастатическом заболевании система прогноза ВОЗ при метастатическом гестационном трофобластическом заболевании может помочь при прогнозе, включая риск смерти (см. таблицу Шкала оценки развития метастатической гестационной трофобластической болезни ВОЗ Шкала оценки развития метастатической гестационной трофобластической болезни ВОЗ* ).

Неблагоприятный прогноз также подозревается на основании следующего (критерии, принятые Национальными институтами здоровья США [NIH]):

Экскреция ХГЧ с мочой > 100 000 МЕ/24 часа

Продолжительность болезни > 4 месяца (начиная с предшествующей беременности)

Метастазы в головной мозг или печень

Заболевание после доношенной беременности

Содержание ХГЧ в сыворотке крови > 40 000 м единиц/мл

Неэффективная предшествующая химиотерапия

Оценка по шкале ВОЗ ≥ 7

Лечение

Удаление опухоли путем вакуумного кюретажа или гистерэктомии

Дальнейшее обследование для определения, является ли заболевание персистирующим и какова распространенность опухоли

Химиотерапия при персистирующем заболевании

Контрацепция после лечения персистирующего заболевания

(См. также National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)

Пузырный занос, инвазивный пузырный занос, трофобластическую опухоль плацентарной площадки и эпителиоидную трофобластическую болезнь удаляют путем вакуумного кюретажа. В качестве альтернативы, возможно выполнение гистерэктомии, если пациентка не планирует беременностей.

После удаления опухоли гестационная трофобластическая болезнь классифицируется клинически, чтобы определить необходимость дополнительного лечения. Клиническая классификация не соответствует морфологической. Согласно клинической классификации, инвазивный пузырный занос и хориокарцинома относятся к персистирующим заболеваниям. Применение клинической классификации обусловлено сходством подходов к лечению инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы, а также возможной необходимостью выполнения гистерэктомии для установления точного гистологического диагноза.

Выполняется рентгенография органов грудной клетки, измеряется уровень бета-ХГЧ. Если уровень бета-ХГЧ не нормализуется в течение 10 недель, болезнь классифицируют как персистирующую. В этом случае требуется выполнить КТ головного мозга, грудной клетки, абдоминальной и тазовой областей. По результатам этих исследований заболевание классифицируют как метастатическое или неметастатическое.

При персистирующей трофобластической болезни обычно назначают химиотерапию. Лечение считается успешным, если по меньшей мере в 3-х последовательных результатах исследования с интервалом в 1 неделю уровни бета-ХГЧ в сыворотке крови нормальны. Важно не допустить наступление беременности на протяжении 6 месяцев после лечения, потому что беременность повысит уровни бета-ХГЧ, что затруднит определение того, было ли лечение успешным. Обычно назначают пероральные контрацептивы (любые) на 6 месяцев; альтернативно можно использовать любой эффективный метод контрацепции.

При неметастатической болезни может быть назначена монохимиотерапия (метотрексат или дактиномицин). В качестве альтернативы, для пациенток > 40 лет или пациенток, желающих подвергнуться стерилизации, может быть рассмотрена гистерэктомия; она также может потребоваться пациенткам с тяжелой инфекцией или не поддающимся лечению кровотечением. Если монохимиотерапия неэффективна, назначают гистерэктомию или полихимиотерапию. Практически у 100% пациенток с неметастатической болезнью может наступить излечение.

Метастатические болезни низкого риска лечат с помощью монотерапии (например, метотрексата, дактиномицина), предпочтительно химиотерапии, или комбинированной химиотерапии. Метастатическая болезнь высокого риска требует агрессивной полихимиотерапии потому что у пациентов может развиться резистентность при использовании одного препарата. EMA-CO является наиболее широко используемой комбинированной терапией. В него входит этопозид, метотрексат и дактиномицин (EMA), чередующиеся с циклофосфамидом и винкристином (CO).

Риски в процессе лечения могут быть следующими:

Низкий риск: от 90 до 95%

Высокий риск: от 60 до 80%

Риск прогрессирования заболевания и резистентности к терапии одним химиотерапевтическим препаратом определяется системой стадирования FIGO и системой оценки риска ВОЗ.

Риск при гестационой трофобластической болезн считается низким в случае:

Стадии I по FIGO (классификации Международной федерации гинекологии и акушерства) (постоянно повышенный уровень бета-ХГЧ и/или опухоль, ограниченная маткой)

Стадии ІI или III по FIGO с оценкой риска ВОЗ ≤ 6

Риск при гестационой трофобластической болезн считается высоким в случае:

Стадии ІI или III по FIGO с оценкой риска ВОЗ ≥ 7

Пузырный занос рецидивирует приблизительно в 1% случаев последующих беременностей. Пациенткам, перенесшим ранее пузырный занос, проводят ультрасонографию на ранних сроках последующих беременностей, а также патоморфологическое исследование плаценты.

Ключевые моменты

У женщины можно подозревать гестационную трофобластическую болезнь, если размеры матки намного больше, чем ожидаемые по срокам, в тех случаях, когда у женщин есть симптомы или признаки преэклампсии, или уровень бета-ХГЧ выше ожидаемого на ранних сроках беременности или в случаях, когда результаты ультразвукового обследования позволяют предположить гестационную трофобластическую болезнь.

Измеряют уровень бета-ХГЧ, делают УЗИ тазовой области и, если исследования позволяют предположить гестационную трофобластическую болезнь, диагноз подтверждают биопсией.

Опухоль удаляют (например, путем вакуумного выскабливания), а затем классифицируют опухоль на основании клинических критериев.

Если болезнь является хронической, пациентов лечат при помощи химиотерапии и после лечения назначают контрацепцию на 6 месяцев.

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: Данный веб-сайт предоставляет информацию о гестационной трофобластической болезни, ее классификации, стадировании и лечении каждого типа гестационной трофобластической болезни.

Читайте также: