Механизм выделения лекарств через почки

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Концентрация лекарства в организме в зависимости от времени

Такие процессы, как всасывание и выведение, обладают экспоненциальными характеристиками. В отношении всасывания это следует из простого факта: количество препарата, перемещающегося за единицу времени, зависит от разности концентраций (градиента) на границе двух тканей (закон Фика).

В процессе всасывания из пищеварительного тракта содержимое кишечника и кровь представляют собой ткани с изначально высокой и низкой концентрациями соответственно. При выведении лекарственного вещества через почки экскреция часто зависит от скорости клубочковой фильтрации, т. е. от количества препарата, попавшего в первичную мочу.

По мере снижения концентрации в крови количество лекарственного вещества, экскретируемого через почки за единицу времени, уменьшается. В результате происходит экспоненциальное снижение, показанное на рисунке ниже. Время экспоненциальногоснижения — постоянный интервал, в течение которого концентрация снижается в 2 раза.

Этот интервал представляет собой период полувыведения (t_1/2) и связан с константой скорости элиминации (k) уравнением: t_1/2 = (ln2)/k. Эти два параметра вместе с исходной концентрацией (с₀) описывают скорость реакции первого порядка (экспоненциальную).

Поскольку эта скорость постоянная, она дает возможность вычислить объем плазмы, освобожденной от лекарственного вещества, учитывая, что оставшееся количество не распределено равномерно в общем объеме плазмы (условие, невозможное в реальности). Теоретический объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества за единицу времени, называется клиренсом.

В зависимости от того, снижается концентрация в плазме в результате экскреции с мочой либо в результате разрушения в процессе метаболизма, клиренс называют почечным или печеночным. Почечный и печеночный клиренсы суммируются, образуя общий клиренс (Cl_tot) в случае, если препараты выводятся в неизмененном виде через почки и подвергаются биотрансформации в печени.

Cl_tot представляет собой сумму всех процессов, участвующих в выведении; он связан с периодом полувыведения (t_1/2) и объемом распределения препарата (V_app) формулой:

Чем меньше объем распределения и чем больше общий клиренс, тем короче период полувыведения.

Для препаратов, выводимых почками в неизмененном виде, t_1/2 можно вычислить на основании кумулятивной экскреции с мочой; итоговое общее количество выведенного препарата соответствует количеству всосавшегося препарата.

Печеночная элиминация происходит по экспоненте, т. к. ферменты, катализирующие реакции метаболизма, действуют в квазилинейной области своей кривой активности концентрации; следовательно, количество вещества, подвергшегося метаболизму за единицу времени, уменьшается параллельно снижению концентрации в крови.

Самое известное исключение из экспоненциального закона — выведение алкоголя (этанола), которое происходит по линейному закону (кинетика нулевого порядка), во всяком случае, при концентрации в крови менее 0,02%. Это происходит потому, что лимитирующий скорость фермент алкогольдегидрогеназа достигает полунасыщения при очень низких концентрациях вещества — примерно 80 мг/л (0,008%).

Таким образом, при концентрации этанола в крови на уровне примерно 0,02% скорость реакции выходит на плато, при концентрациях выше этого уровня количество лекарственного вещества, выведенного за единицу времени, остается постоянным.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

1.1.5. Выведение лекарств из организма

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").

Выведение лекарственного препарата

Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте. В общем случае роль кишечника, слюны, пота, грудного молока и легких в экскреции невелика, за исключением выведения летучих средств для наркоза. Выведение с грудным молоком, не оказывая влияния на мать, может причинить вред ребенку, находящемуся на грудном вскармливании (см. таблицу Некоторые препараты, противопоказанные кормящим матерям Некоторые препараты противопоказаны кормящим матерям ).

Печеночный метаболизм зачастую делает лекарственные средства более полярными и, следовательно, более водорастворимыми. Полученные в результате этого метаболиты легче экскретируются из организма.

Почечная экскреция

Почечная фильтрация является основным путем экскреции большинства лекарственных средств. Около 20% плазмы крови, попадающей в гломерулярный аппарат, фильтруется его эндотелием; вода и большинство электролитов пассивно или активно реабсорбируются из почечных канальцев обратно в кровоток. Полярные соединения, к которым относится большинство метаболитов лекарственных средств, не могут диффундировать обратно в кровоток и выводятся из организма, если отсутствует специфический транспортный механизм их реабсорбции (например, как в случае с глюкозой, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В). С возрастом почечная экскреция препарата Почечная элиминация Фармакокинетику точнее всего определять как изменение препарата под воздействием организма; этот процесс включает Всасывание Распределение по компартментам организма Метаболизм Выведение Прочитайте дополнительные сведения снижается (см. таблицу Влияние возраста на метаболизм и элиминацию некоторых лекарств Влияние возраста на метаболизм * и элиминацию некоторых лекарств ); к 80-ти годам клиренс обычно уменьшается наполовину от того значения, которое наблюдалось в возрасте 30-ти лет. Почечная экскреция препарата может также изменяться в зависимости от различных заболеваний. У тяжелобольных пациентов повреждение почек Острое повреждение почек (ОПП) Острое повреждение почек представляет собой внезапное снижение функции почек в течение нескольких дней или недель, вызывающее накопление азотистых соединений в крови (азотемия) с или без снижения. Прочитайте дополнительные сведения может временно уменьшить почечную экскрецию препарата; напротив, усиленный почечный клиренс (например, у тяжелобольных пациентов, которые могут быть моложе и с сохранной функцией почек) может усиливать почечную экскрецию препаратов, что приводит к субтерапевтической концентрации в плазме определенных препаратов, особенно антимикробных, как у детей, так и у взрослых (информацию по обзору см. в [ 1 Справочные материалы по экскреции Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются. Прочитайте дополнительные сведения ]).

Механизмы трансмембранного транспорта определяют пути перемещения лекарственных препаратов в почках. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови, остаются в кровотоке; только несвязанная фракция препарата содержится в клубочковом фильтрате. Неионизированные формы препаратов и их метаболитов, как правило, быстрее реабсорбируются из просвета канальцев.

рН мочи, варьирующая в диапазоне от 4,5 до 8,0, может также оказывать влияние на реабсорбцию и экскрецию лекарственного препарата, определяя нахождение слабой кислоты или основания в неионизированной или ионизированной форме ( Пассивная диффузия Пассивная диффузия ). Закисление мочи увеличивает реабсорбцию и снижает экскрецию слабых кислот и снижает реабсорбцию слабых оснований. Защелачивание мочи имеет противоположный эффект. При передозировке некоторыми препаратами, эти принципы используются для усиления выведения слабых оснований или кислот; например, моча подщелачивается для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты. Степень воздействия изменений в рН мочи на скорость элиминации препарата зависит от соотношения почечного пути элиминации к общей элиминации, полярности неионизированной формы и степени ионизации молекулы.

Активная секреция в проксимальных канальцах имеет большое значение в выведении многих лекарственных средств. Этот процесс является энергозависимый и может блокироваться метаболическими ингибиторами. При высокой концентрации препарата секреторный транспорт может достичь верхнего предела (транспортный максимум); каждое вещество имеет характерный транспортный максимум.

Транспорт анионов и катионов реализуется независимыми механизмами. Обычно анионная секреторная система выводит метаболиты, конъюгированные с глицином, сульфатом или глюкуроновой кислотой. Анионы конкурируют друг с другом за секрецию. Эта конкуренция может использоваться в терапевтических целях; например, пробенецид ингибирует канальцевую секрецию бензилпенициллина, приводя к созданию высокой плазменной концентрации последнего в течение более продолжительного периода времени. В катионной транспортной системе катионы или органические основания (например, прамипексол, дофетилид) секретируются почечными канальцами; этот процесс может быть ингибирован циметидином, триметопримом, прохлорперазином, мегестролом или кетоконазолом.

Справочные материалы по экскреции

Экскреция с желчью

Некоторые лекарственные средства и их метаболиты активно выводятся с желчью. Так как перенос препаратов через эпителий желчных путей происходит против градиента концентрации, требуется наличие механизмов активного транспорта. При высокой концентрации лекарственного препарата в плазме крови секреторный транспорт может приближаться к верхнему пределу (транспортному максимуму). Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут конкурировать за экскрецию.

Лекарственные препараты с молярной массой > 300 г/моль и одновременно имеющие полярные и липофильные группы, скорее всего, будут выводиться с желчью; меньшие молекулы обычно выводятся этим путем только в незначительных количествах. Конъюгация с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью.

При энтерогепатической циркуляции лекарственное вещество, секретируемое с желчью, реабсорбируется из кишечника обратно в кровоток. Экскреция с желчью удаляет вещества из организма только в той степени, в которой энтерогепатическое циркулирование является неполным—когда некоторое количество секретируемого лекарственного вещества не реабсорбируется из кишечника.

Механизм выделения лекарств через почки

Большинство лекарственных средств выводятся с мочой как в химически не измененном виде, так и в виде метаболитов. Почки могут осуществлять выделительную функцию благодаря особому строению стенки клубочковых капилляров, которая позволяет растворенным в крови веществам с молекулярной массой менее 5000 беспрепятственно поступать в мочу.

Фильтрация ограничена молекулярной массой 50 000 и снижается при молекулярной массе более 70 000. За небольшим исключением, у используемых при лечении лекарственных средств и их метаболитов гораздо меньшая молекулярная масса, поэтому они подвергаются клубочковой фильтрации, т. е. поступают из крови в первичную мочу.

Разделяя эндотелий капилляров и эпителий канальцев, базальная мембрана содержит отрицательно заряженные макромолекулы и действует в роли фильтрационного барьера для высокомолекулярных веществ. Относительная плотность данного барьера зависит от электрического заряда молекул, которые пытаются проникнуть через него. Кроме того, в клубочковой фильтрации также участвуют диафрагмальные щели между отростками подоцитов.

Помимо клубочковой фильтрации, лекарственные средства, находящиеся в крови, попадают в мочу путем активной секреции. Некоторые катионы и анионы секретируются эпителием проксимальных канальцев в канальцевую жидкость специальными энергозависимыми транспортными системами. Эти транспортные системы имеют ограниченную емкость. При наличии нескольких субстратов они могут конкурировать за переносчик.

При движении вдоль почечного канальца объем первичной мочи сокращается примерно до 1%. Следовательно, уменьшается и концентрация профильтрованного лекарственного вещества или его метаболитов. Выходной градиент концентрации между мочой и интерстициальной жидкостью сохраняется в том случае, когда лекарственные средства не могут проникнуть через канальцевый эпителий.

Тем не менее градиент концентрации липофильных лекарственных средств будет поддерживать реабсорбцию профильтрованных молекул. В данном случае реабсорбция не является активным процессом, а наоборот, происходит в результате пассивной диффузии. Следовательно, у протонированных веществ величина реабсорбции зависит от pH мочи или степени диссоциации. Степень диссоциации пропорциональна pH мочи и рKa, последний показатель соответствует величине pH, при которой половина веществ существует в протонированном (или непротонированном) виде.

Эта взаимосвязь изображена графически (D) с примером протонированного амина с рKa = 7. В данном случае при pH мочи 7,0 50% амина будут находиться в протонированной гидрофильной мембрано-непроницаемой форме (голубые точки), тогда как другая половина, представленная незаряженным амином (красные точки), может покидать просвет канальца по результирующему градиенту концентрации. При высоком (рKa = 7,5) или низком (рKa = 6,5) рKa амина соответственно большая или меньшая часть амина будет находиться в незаряженном реабсорбируемом виде. Уменьшение или повышение pH мочи на 1/2 единицы вызывают аналогичные изменения.

Аналогичные закономерности характерны для кислых молекул с таким важным различием, что подщелачивание мочи (повышение pH) приведет к стимуляции депротонизации групп -СООН и, следовательно, к нарушению реабсорбции. pH мочи целенаправленно изменяют при интоксикациях протон-акцепторными веществами, чтобы ускорить выведение токсина (подщелачивание при отравлении фенобарбиталом, окисление при отравлении метамфетаминами).

Механизмы накопления лекарства в организме

а) Накопление: доза, интервал между приемами и колебания концентрации препарата в крови. При многих заболеваниях успешная лекарственная терапия возможна только в том случае, если концентрация препарата поддерживается на постоянном высоком уровне.

Это означает необходимость регулярного приема препарата и соблюдение схемы приема, при которой концентрация вещества в плазме не падает ниже терапевтически эффективного значения и не превышает минимальную токсическую концентрацию. Однако постоянный уровень вещества в крови нежелателен, если он способствует снижению эффективности лекарственного средства (развитию устойчивости к нему) либо если оно необходимо в крови тол ько в определенные периоды времени.

Устойчивой концентрации в крови можно достичь, назначая препарат в виде длительных в/в вливаний; высота состояния равновесия определяется скоростью инфузии. Эта процедура часто используется в условиях стационара, но в амбулаторных условиях неосуществима. При назначении внутрь компромиссом является разделение общей суточной дозы на несколько приемов.

В том случае, когда суточная доза дается в несколько приемов, концентрация препарата в крови колеблется незначительно.

Как показывает практика, пациенты нередко нарушают режим приема препарата, особенно в тех случаях, когда требуется принимать его несколько раз в сутки (так называемое несоблюдение больным предписаний врача). Колебания концентрации лекарственного вещества в крови между приемами менее выраженные, если препарат дается в пролонгированной форме.

Если препарат принимается длительно и часто, время, необходимое для достижения равновесия накопления вещества, зависит от скорости элиминации. Эмпирически установлено, что плато достигается за время, примерно равное трем t_1/2.

У препаратов с медленной элиминацией, интенсивно накапливающихся в организме (фенпрокумон, дигитоксин, метадон), оптимальная концентрация в крови достигается в течение длительного временил. е. повышение начальной (насыщающей) дозы ускоряет достижение равновесия, которое в последующем поддерживается приемом более низких (поддерживающих) доз.

Для веществ с медленным выведением 1 приема в сутки может быть достаточно для поддержания устойчивой концентрации в крови.

б) Изменения злиминации в процессе лекарственной терапии. Важно понимать, что для препаратов, принимаемых регулярно и накапливающихся в крови до желательного уровня, условия для биотрансформации и экскреции не всегда остаются постоянными. Выведение может ускоряться в результате активации ферментов или изменения pH мочи.

В этом случае равновесная концентрация в крови снижается до нового значения, в зависимости от скорости выведения. Эффект препарата может ослабляться или прекращаться. И наоборот, когда выведение нарушено (при прогрессирующей почечной недостаточности), средняя концентрация в крови препаратов, выводимых почками, повышается и может достигать токсического уровня.

Читайте также: