Механизмы распределения лекарств в организме

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Этот процесс обозначают термином всасывание (абсорбция). Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства, определяют время наступления действия и его силу. Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100% (рисунок 2.4.2).

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур. В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос, при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Подробно об этом рассказывалось в первой части книги, схематично перенос веществ через клеточную мембрану изображен на рисунке 1.4.5. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении. Обратите внимание, что речь идет о тех же процессах, с помощью которых клетка обменивается веществами с окружающей средой.

Транспорт лекарства в клетку осуществляется с помощью тех же механизмов, которые обеспечивают в клетке обмен веществ с окружающей средой.

Не следует раскусывать, разжевывать или толочь лекарства, помещенные в кишечнорастворимую оболочку! Информацию о способе применения препарата ищите в инструкции-вкладыше или на упаковке лекарственного средства.

Разрушение лекарства под действием желудочного сока – не единственная причина, по которой нежелательно разжевывать или толочь таблетку. Существуют препараты, из которых действующее вещество высвобождается не одномоментно, а постепенно (медленно, длительно или рассчитанно по времени – “порционно”). Если нарушить целостность системы доставки (оболочки капсулы или таблетки) этих средств, действующее вещество высвобождается сразу. При этом в организме пациента может создаться концентрация, значительно превышающая лечебную или даже токсическую. Информацию, касающуюся способа приема лекарственного средства, вы можете получить у лечащего врача и в инструкции по применению препарата.

В желудке происходит всасывание лекарств, обладающих кислотными свойствами: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, снотворные средства из группы производных барбитуровой кислоты (барбитураты), оказывающие успокаивающее, снотворное или противосудорожное действие, и других.

Также за счет диффузии всасываются лекарственные вещества и из прямой кишки при ректальном введении.

Фильтрация через поры мембран встречается значительно реже, так как диаметр этих пор невелик и через них могут пройти только мелкие молекулы. Наиболее проницаемы для лекарств стенки капилляров, а меньше всего – кожа, верхний слой которой состоит в основном из ороговевших клеток.

Но интенсивность всасывания через кожу может быть увеличена. Вспомним, что питательные кремы и маски наносят на специально подготовленную кожу (удаление избытка ороговевших клеток, очищение пор, улучшение кровоснабжения достигается, например, с помощью водяной бани), а усиления обезболивающего эффекта при воспалении мышц (в медицине это называется миозитом, а в народе говорят – “продуло”) добиваются с помощью местного массажа, втирая мази и растворы в больное место.

Всасывание лекарств при сублингвальном применении (под язык) происходит быстрее и интенсивнее, чем из желудочно-кишечного тракта. Врачи советуют в ситуациях, когда требуется быстрое оказание помощи (например, необходимо снять боль во время почечной или печеночной колики – при точно установленном диагнозе!), растолочь таблетку Но-шпы (дротаверина) и держать ее во рту, не проглатывая, вместе с глотком горячей воды. Горячая вода вызывает расширение сосудов полости рта, и спазмолитический эффект препарата в этом случае наступает очень быстро, практически как после внутримышечной инъекции. Однако каждый должен знать, что при болях в животе прием любых обезболивающих или спазмолитических средств категорически запрещен до установления диагноза!

Прием любых обезболивающих и спазмолитических средств при болях в животе категорически запрещен до установления диагноза!

Лекарства, принимаемые внутрь (а таких лекарств большинство), всасываются из желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая и толстая кишка), и естественно, что процессы, протекающие в нем, влияют на всасывание лекарств в наибольшей степени.

Конечно, нам было бы очень удобно, если бы все лекарства можно было принимать внутрь. Однако пока этого добиться не удается. Некоторые вещества (например инсулин) полностью разрушаются ферментами в желудочно-кишечном тракте, а другие (бензилпенициллины) – кислой средой в желудке. Такие лекарства применяют в виде инъекций. Этим же способом пользуются, если необходимо оказать экстренную помощь.

Если лекарство должно оказать действие только на месте введения, его назначают наружно, в виде мази, примочек, полоскания и тому подобное. Некоторые препараты, принимаемые в малых дозах (например нитроглицерин), могут всасываться и через кожу, если их применяют в виде специальных лекарственных форм, например, трансдермальных (“чрескожных”) терапевтических систем.

Для газообразных и летучих лекарств основным способом является введение в организм с вдыхаемым воздухом (ингаляция). При таком введении всасывание происходит в легких, имеющих обширную поверхность и обильное кровоснабжение. Таким же путем происходит всасывание аэрозолей.

1.1.3. Распределение лекарственных веществ

Распределяются лекарственные вещества в организме неравномерно. Характер распределения зависит от физико-химических свойств лекарства, васкуляризации тканей, наличия патологического процесса и т.д.

В крови лекарственное вещество взаимодействует с белками плазмы. Эффект наступает быстрее при использовании препаратов, не взаимодействующих или образующих с белками плазмы крови непрочные комплексы, так как свободная, не связанная с белками плазмы, фракция лекарства легко проникает в ткани, накапливается в достаточной концентрации и дает эффект. Если связи с белками прочные, комплекс "лекарство + белок" не проникает через тканевые барьеры, в ткани (клетке) концентрация лекарства будет низкой и эффект не проявится. Поэтому скорость наступления и величина эффекта зависят от полноты и прочности связи лекарств с белками плазмы. Например, все сердечные гликозиды улучшают сократительную способность миокарда, но только строфантин и гликозиды майского ландыша мало связываются с белками плазмы крови и применяются при острой сердечной недостаточности. Дигитоксин - гликозид наперстянки - прочно связывается с белками крови. Диффундирует в миокард только его свободная фракция, и в результате скорость наступления эффекта очень низка. Этот препарат может использоваться лишь при хронической сердечной недостаточности.

Связывание препаратов с белками крови снижается при кровопотере, обширных ожогах, белковом голодании, нефрозах, болезнях печени и т.д.; в этих условиях их активность и токсичность могут возрастать.

Процесс распределения и накопления лекарственного вещества в той или иной ткани связан с ее кровоснабжением и общим состоянием гемодинамики. При шоке, застойной сердечной недостаточности перфузия большинства органов снижается.

Проникновение лекарств через различные тканевые барьеры зависит от их липофильности и сродства к определенным тканям. Препараты с высокой липофильностью могут из водной фазы переходить в жировые депо, создавая в них резерв препарата. Медленно поступая в кровь из жирового депо, лекарственный препарат оказывает длительное последействие.

Некоторые лекарства могут избирательно (селективно) накапливаться в определенных органах и тканях. Например, при введении препаратов йода последний в большом количестве определяется в ткани щитовидной железы, поскольку йод используется в синтезе ее гормона - тироксина. Мышьяк в значительных количествах накапливается в ногтях и зубах, образуя прочные комплексы с кератином. Антибиотики тетрациклиновой группы связываются с кальцием и в период обызвествления зубов могут откладываться в твердых тканях зуба, вызывая гипоплазию эмали ("тетрациклиновые зубы").

На распределение лекарств влияет проницаемость тканевых барьеров. Например, тетрациклины не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают влияния на центральную нервную систему, а левомицетин - проникает и может вызывать возбуждение, бессонницу, галлюцинации. При патологии проницаемость мембран может меняться. Например, при остром воспалении она увеличивается, а при хроническом воспалительном процессе образование фиброзной капсулы может затруднить проникновение лекарственных препаратов в очаг воспаления (фиброз при туберкулезе).

Особенности распределения лекарственных веществ и различная чувствительность к ним тканей обусловливают не только основное, но и побочное действия препаратов.

Механизмы распределения лекарств в организме

Распределение лекарств в организме в зависимости от пути введения

Как правило, лекарственные средства достигают органа-мишени через кровь. Поэтому в первую очередь они должны попасть в кровь, что обычно происходит через венозную сеть. Существует несколько возможных путей введения.

Лекарственный препарат можно ввести в виде инъекции или инфузии внутривенно, при этом он поступает непосредственно в кровоток. При подкожной или внутримышечной инъекции лекарственный препарат должен диффундировать из места введения в кровь. Поскольку при данных процедурах повреждается верхний слой кожи, необходимо придерживаться строгих правил их проведения.

По этой причине пероральный путь введения (т. е. прием внутрь), включающий последующий захват лекарственного средства из слизистой оболочки ЖКТ в кровь, выбирается гораздо чаще. Недостатком данного пути введения является то, что препарат должен пройти через печень на своем пути в общий кровоток. При всех перечисленных выше способах введения данный факт имеет большое практическое значение для любого лекарственного препарата, который быстро трансформируется или, возможно, инактивируется в печени (эффект первичного прохождения через печень, выделение до попадания в общий кровоток, биодоступность).

Более того, лекарственное средство проходит через легкие перед поступлением в общий кровоток. Легочная ткань может захватывать гидрофобные вещества. Поэтому легкие могут действовать как буфер и таким образом предупреждать быстрое повышение уровня лекарственного вещества в периферической крови после в/в инъекции (это важно, например, для в/в анестетиков). Даже при введении в прямую кишку как минимум часть лекарственного препарата попадает в общий кровоток через воротную вену, поскольку непосредственно в нижнюю полую вену течет кровь лишь из короткого терминального сегмента прямой кишки.

Эффект прохождения через печень удается миновать при всасывании препарата из щечной или подъязычной области, т. к. кровь из полости рта попадает в верхнюю полую вену. Аналогичный процесс происходит при введении в виде ингаляции. Тем не менее при данном пути введения обычно преследуется местный эффект, а системное действие требуется лишь в исключительных случаях. В определенных условиях лекарственный препарат можно также применять накожно с помощью чрескожной системы доставки. В данном случае лекарственное средство высвобождается из резервуара с постоянной скоростью в течение нескольких часов и затем проникает в эпидермис и субэпидермальную соединительную ткань, где попадает в кровь капилляров. Лишь очень небольшое число лекарственных препаратов можно использовать чрескожно.

Возможность данного пути введения определяется как физико-химическими свойствами лекарственного средства, так и терапевтическими требованиями (быстрый эффект в сравнении с продолжительным действием).

Скорость всасывания определяется путем и способом введения. Она самая быстрая при в/в инъекции, менее быстрая при в/м инъекция и самая медленная при подкожной инъекции. При введении лекарственного препарата через слизистую оболочку рта (защечный, подъязычный пути) его уровень в плазме повышается быстрее, чем при традиционном введении внутрь, т. к. он сконцентрирован непосредственно в месте всасывания, а в слюне накапливается очень высокая концентрация при растворении одной дозы.

Это приводит к тому, что захват через эпителий полости рта ускоряется. Более того, при всасывании лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта отсутствует эффект первичного прохождения через печень и, следовательно, возможность его выведения до попадания в общий кровоток. Защечный или подъязычный путь не подходят для плохо растворимых в воде или плохо всасывающихся лекарственных средств. Такие препараты следует назначать внутрь, поскольку как объем для растворения жидкости, так и всасывающая поверхность гораздо больше в тонкой кишке, чем в полости рта.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лекарственное средство после захвата организмом распределяется в кровь и через нее в различные ткани организма. Распределение может ограничиваться внеклеточным пространством (плазма + интерстициальное пространство) или может включать и внутриклеточное пространство.

Некоторые лекарственные средства активно связываются тканевыми структурами, поэтому их концентрации в плазме значительно падают еще до начала выделения.

После распределения в кровь макромолекулы остаются в основном в сосудистом пространстве, т. к. они не могут проникнуть через гистогематический барьер или даже фенестрированный эндотел ий капилляров. Это свойство используется при потере крови, когда необходимо восполнить объем циркулирующей крови, например, путем инфузии растворов с декстраном.

Более того, в сосудистом пространстве преимущественно находятся вещества, обладающие высоким аффинитетом к белкам плазмы (определение объема плазмы с помощью связанных с белком красителей). Несвязанное (свободное) лекарственное средство покидает кровоток, но с различной скоростью, т. к. гистогематический барьер имеет неодинаковое строение в сосудах различных органов. Эти локальные отличия не показаны на приведенных рисунках.

Распределение в организме определяется свойством проникать сквозь мембранные барьеры. Гидрофильные вещества (инулин) не захватываются клетками и не связываются структурами клеточной поверхности, поэтому могут использоваться для определения внеклеточного объема жидкости. Липофильные вещества диффундируют сквозь клеточную мембрану; в результате достигается равномерное распределение в жидкостях организма.

Масса тела может снизиться, как показано на секторной диаграмме. Другие подразделы указаны на рисунке ниже.

Отношение объема интерстициальной/внеклеточной жидкости варьирует в зависимости от возраста и массы тела. В процентном отношении объем интерстициальной жидкости высокий у недоношенных детей или у здоровых новорожденных (до 50% массы тела) и снижается при ожирении и старении.

Концентрация (с) раствора соответствует количеству (D) вещества, растворенного в объеме (V); из этого следует, что с = D/V. Если известна доза лекарственного препарата (D) и его концентрация в плазме (с), то можно вычислить объем распределения (V) по формуле: V=D/c. Тем не менее это кажущийся (теоретический) объем распределения (V_app), т. к. при расчете предполагается равномерное распределение в организме.

Равномерное распределение нехарактерно при связывании лекарственных средств клеточными мембранами или мембранами внутриклеточных органелл либо при накоплении внутри органелл. В таких случаях концентрация в плазме уменьшается и V_app может превысить фактическую величину имеющегося объема жидкости. Наоборот, если значительная часть молекул лекарственного вещества связана с белками плазмы, то с увеличивается, а вычисляемый V_app может быть меньше, чем биологическое значение.

Переносчики лекарств и их функции

Лишь небольшое число молекул может проникать через клеточную мембрану без помощи специализированных белков-переносчиков.Как минимум 5% всех человеческих генов кодируют белки, участвующие в транспорте. Эти транспортные белки имеют большое значение в фармакологии, т. к. без них невозможно распределение, действие и выделен нелекарственных средств.

Группа переносчиков ABC обеспечивает активный транспорт веществ из внутренней среды функционально поляризованных клеток во внеклеточное пространство (наружные переносчики). Эти транспортные белки содержат участки, которые используют АТФ в качестве источника энергии для переноса (ATP-binding cassettes, АВС).

Первым в данной группе белков был открыт Р-гликопротеид (сокращения: P-gp, MDR1, ABC В1). Он может транспортировать цитостатики из культуры опухолевых клеток, тем самым снижая чувствительность к действию цитостатиков. Однако Р-гликопротеид и другие представители данной группы экспрессированы не только на опухолевых клетках, но и на клетках всего организма.

В щеточной каемке кишечного эпителия, например, он гарантирует выведение лекарственных средств и снижает биодоступность дигоксина. На стороне просвета эндотелиальных клеток капилляров головного мозга Р-гликопротеид может транспортировать лекарственные средства (антидиарейный препарат лоперамид) в кровеносное русло, тем самым ограничивая его поступление в головной мозг.

В желчных путях печени и апикальных мембранах почечных канальцев Р-гликопротеид и другие белки множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP3) стимулируют выделение лекарственных средств и конъюгатов. Множество лекарственных взаимодействий происходит под влиянием модуляции Р-гликопротеида и переносчиков АВС.

Ингибиторы Р-гликопротеида, например итраконазол или аторвастатин, могут увеличить биодоступность транспортируемых лекарственных средств. Такие индукторы, например рифампицин или зверобой обыкновенный, повышают экспрессию Р-гликопротеида и других белков биотрансформации (ферментов CYP450, глюкуронилтрансферазы).

Различные транспортные процессы обусловлены белками-переносчиками растворенных веществ (SLC). Эти белки транспортируют свои субстраты как путем облегченной диффузии, так и путем активных вторичных процессов за счет градиентов веществ, создаваемых АТФазами. Например, для обмена Na + /Ca 2+ в сердце используется градиент Na + , созданный Na + /K + -АТФазой для наружного транспорта Са 2+ .

Переносчики растворенных веществ принимают большое участие в проникновении лекарственных средств и их метаболитов через поляризованные клетки. Более того, эти переносчики также являются местами действия лекарственных средств; так, например, антидепрессанты в нейронах ингибируют переносчики серотонина и/или норадреналина, которые принадлежат к группе SLC.

Читайте также: