Негеномный механизм действия стероидных гормонов.

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Гормоны - от герческого (hormaino - побуждаю) - БАВ, выделяемые железами внутренней секреции в кровь или лимфу и оказывающие регуляторное влияние на метаболизм других клеток.

Основными их свойствами являются следующие:

1.действие на расстоянии от места продукции;

2.специфичность действия - эффект каждого из них не адекватен эффекту другого гормона;

3.высокая скорость образования и инактивации, с чем и связана кратковременность их действия;

4.высокая биологическая активность - нужный эффект достигается при очень малой концентрации вещества;

5.роль посредника (месенджера) в передаче информации от нервной системы к клетке.

Помимо гормонов известны еще гормоноиды или гормоноподобные вещества. Они синтезируются не железами внутренней секреции, а клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тучными клетками соединительной ткани, клетками почек и т.д. Их особенность - они не секретируются в кровь, а действуют в месте образования (т.е. не соответствуют п. 1).

Номенклатура построена на том, что название отражает орган-продуцент или функцию гормона.

Классифицируют гормоны по химической природе и строению:

Белковой природы

а)протеины (пролактин, гормон роста, инсулин);

б)протеиды (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, тиреотропный);

в)пептиды (АКТГ, глюкагон, кальцитонин, вазопрессин, окситоцин эндорфины).

2.Производные аминокислот: тироксин, мелатонин, сератонин, катехоламины.

Стероидной природы : кортикостероиды и половые гормоны.

Стероидные гормоны обладают двумя путями действия на клетки: 1) классическим геномным или медленным и 2) быстрым негеномным.

Геномный механизм действия на клетки-мишени начинается трансмембранным переносом молекул стероидных гормонов в клетку (благодаря их растворимости в липидном бислое клеточной мембраны), с последующим связыванием гормона с цитоплазменным белком-рецептором. Эта связь с рецепторным белком необходима для поступления стероидного гормона в ядро, где происходит его взаимодействие с ядерным рецептором. Последующее взаимодействие комплекса гормон—ядерный рецептор с хромати-новым акцептором, специфическим кислым белком и ДНК влечет за собой: активацию транскрипции специфических мРНК, синтез транспортных и рибосомных РНК, процессинг первичных РНК-транскриптов и транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцию мРНК при достаточном уровне транспортных РНК с синтезом белков и ферментов в рибосомах. Все эти явления требуют длительного (часы, сутки) присутствия гормон-рецепторного комплекса в ядре.

Негеномный эффект стероидных гормонов может быть реализован и после их связывания с цитоплазматическими рецепторами. Часть негеномных эффектов стероидных гормонов осуществляется благодаря их взаимодействию с рецепторами, связанными с воротным механизмом ионных каналов мембран нервных клеток, являясь тем самым модуляторами, например, глицин-, серотонин- или гамма-аминобу-тиратергических нейронов. Наконец, растворяясь в липидном бислое мембраны, стероидные гормоны могут менять физические свойства мембраны, такие как ее текучесть или проницаемость для гидрофильных молекул, что также является негеномным эффектом. Таким образом, механизмы действия гормонов разной химической структуры имеют не только различия, но и общие черты. Как и стероиды, пептидные гормоны обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект пептидных гормонов может быть реализован не только с поверхности клетки при образовании вторичных посредников, но и путем поступления пептидных гормонов внутрь клетки за счет интернализации гормон-рецепторного комплекса.

Негеномный механизм действия стероидных гормонов.

Взаимодействие стероидного гормона с клеткой. Биологическая активность гормона

Ядерные рецепторы к стероидным гормонам известны как лигандзависимые факторы транскрипции. Не связанные с лигандами рецепторы могут находиться либо в цитоплазме (например, рецептор к глюкокортикоидам), либо в ядре (например, рецепторы к эстрогену, прогестерону и гормонам щитовидной железы). Для большинства стероидных гормонов не связанные с лигандом рецепторы находятся в клеточном ядре в виде олигомеров с большой молекулярной массой (300 кДа, скорость оседания 7-10 с) и могут быть изолированы в цитозольной фракции от клеток и тканей, разрушенных в гипотонической среде.
Олигомеры образуются за счет нековалентной связи мономерного рецептора протеина с димером белка теплового шока (HSP90, HSP70 или HSP56).

Стероидные гормоны, легко проникая через клеточную мембрану, связываются со специфическими рецепторами ядра. Лиганд, связывающийся с рецептором, запускает его трансформацию — так называемый процесс активации. В процессе активации рецептор изменяет свою конформацию; в итоге это выражается в его отделении от белка теплового шока, который освобождает ДНК-связывающий участок. После этого происходит ядерная транслокация и димеризация активированного рецептора.

К настоящему времени накоплены данные, указывающие на термодинамическую необратимость этого процесса. Комплекс гормон-рецептор после этого связывается со специфическим регионом ДНК, так называемым гормонспецифичным элементом (ГСЭ), который расположен выше (upstream) гена. Первый ГСЭ был идентифицирован для глюкокортикоидного рецептора. Позднее выяснилось, что ГСЭ для прогестеронового, андрогенового, эстрогенового и минералокортикоидного рецепторов сходны с таковым для глюкокортикоидного рецептора.

Стероидные ГСЭ генов-мишеней представляют собой палиндромные (с инвертированными повторами) последовательности ДНК из 15 нуклеотидных пар. Эта связь привлекает множество вспомогательных факторов, известных как корегуляторы (коактиваторы или корепрессоры), которые создают благоприятные (или неблагоприятные) для транскрипции условия в промоторной области и взаимодействуют с другими общими факторами транскрипции и РНК-полимеразой II. Коактиваторы можно представить как адаптеры на пути передачи сигнала.
Связывание с корегуляторами модулирует последующую транскрипцию, т.е. активацию и инактивацию специфических генов.

Например, антагонисты гормонов вызывают изменение конформации TAF-2, что закрывает коактиваторсвязывающий участок, вместо него давая путь корепрессору, что приводит к угнетению экспрессии гена. Содержание этих корегуляторов в разных тканях играет важную роль в определении реакции этих тканей на агонисты или антагонисты стероидных гормонов.

Биологическая активность гормона определяется по меньшей мере четырьмя факторами, тесно связанными со строением рецептора к данному гормону. Первый — родство гормона к гормонсвязывающему домену рецептора. Второй — различная экспрессия подтипов рецептора в ткани-мишени, изменяющая чувствительность к одному и тому же гормону. Третий — конформация лигандрецепторного комплекса и ее влияние на последующую димеризацию и модуляцию адаптерных протеинов. И наконец, четвертый — различная экспрессия адаптерных белков тканями-мишенями и разная степень фосфорилирования.

Более высокая концентрация коактиваторов или корепрессоров в ткани-мишени может оказывать влияние на клеточный ответ этой ткани на один и тот же лиганд. Фосфорилирование рецептора протеинкиназами повышает транскрипционную активность рецептора.

Механизм действия стероидных гормонов.

Гормоны стероидной природы представлены жирорастворимыми гормонами коркового вещества надпочечников (кортикостероиды), половыми гормонами (эстрогены и андрогены), а также гормональной формой витамина D.

Быстрый негеномный

Эффекты стероидных гормонов проявляются не только спустя несколько часов, что требуется для ядерного влияния, часть из них проявляется очень быстро, в течение нескольких минут. Это такие эффекты, как повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосомальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий. К числу быстрых негеномных эффектов стероидных гормонов относятся, например, увеличение в течение 5 мин после введения человеку альдосте-рона общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления, изменение транспорта натрия через мембрану эритроцитов (вообще лишенных ядра) под влиянием альдостерона в опытах in vitro, быстрый вход Са2+ в клетки эндометрия под влиянием эстрогенов и др. Механизм негеномного действия стероидных гормонов заключается в связывании на плазматической мембране клетки со специфическими рецепторами и активации каскадных реакций систем вторичных посредников, например фосфолипазы С, инозитол-3-фосфата, ионизированного Са2+, протеинки-назы С. Под влиянием стероидных гормонов в клетке может увеличиваться содержание цАМФ и цГМФ.

Таким образом, механизмы действия гормонов разной химической структуры имеют не только различия, но и общие черты. Как и стероиды, пептидные гормоны обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект пептидных гормонов может быть реализован не только с поверхности клетки при образовании вторичных посредников, но и путем поступления пептидных гормонов внутрь клетки за счет интернализации гормон-рецепторного комплекса.

Негеномные эффекты стероидов. G-протеинсвязанные рецепторы

Некоторые эффекты стероидных гормонов проявляются независимо от их классического геномного действия, опосредованного ядерными рецепторами. Они получили название негеномных эффектов. Эти эффекты осуществляются стремительно (в течение нескольких секунд), на них не оказывают влияние ингибиторы генной транскрипции (например, дактиномицин) или ингибиторы синтеза белка (например, циклогексимид). К ним относятся транспорт ионов натрия и кальция, а также некоторые нейрональные и кардиоваскулярные эффекты. Вещество-передатчик и эффекторная система различаются в зависимости от конкретного стероида и клеточного типа.

Проведенные к настоящему времени исследования позволяют предположить, что на клеточной мембране имеются специфические участки связывания или рецепторы и что связывание с ними стероида запускает мгновенные изменения в электролитных транспортных системах. Например, показано, что эстрогены могут модулировать некоторые кардиоваскулярные эффекты за счет индукции потока ионов Са2+ и расширения коронарных артерий. Более того, стероиды могут активировать системы вторичных передатчиков сигналов (мессенджеров), делая их способными изменять транскрипцию генов независимо от классического, рецептор-опосредованного пути.

Говоря иначе, стероидные гормоны обладают как негеномными, так и геномными эффектами, которые осуществляются как по классическому пути через стероидные рецепторы, так и через системы вторичных передатчиков.

Тропные гормоны т.е. гонадотропины и ГТРГ, как правило, гидрофильны и осуществляют свои эффекты, взаимодействуя с рецепторами, разбросанными по плазматической мембране на поверхности клеток. Эти рецепторы в свою очередь можно разделить на 4 группы на основании особенностей их строения и типа внутриклеточного передатчика (мессенджера), вовлеченного в активацию пути передачи сигнала.

G-протеинсвязанные рецепторы

Рецепторы к гонадотропинам и ГТРГ принадлежат к большому семейству рецепторов, известных как серпантинные, или 7-трансмембранно-доменные, рецепторы. Каждый из рецепторов этого типа содержит три домена: N-терминальный внеклеточный домен (эктодомен), за которым следуют 7 гидрофобных аминокислотных сегмента; трансмембранные домены, пронизывающие двойной слой клеточной мембраны, и гидрофильный С-терминальный домен, находящийся внутри цитоплазматического компартмента (эндодомен). Для осуществления своего биологического эффекта им необходимы G-белки-трансдукторы, поэтому их еще называют «G-протеинсвязанные рецепторы» (GPCR).

G-протеины представляют собой гетеродимерные белки, ассоциированные с описываемыми рецепторами. Такое название они получили из-за того, что связывают гуаниновые нуклеотиды: гуанозиндифосфат (ГДФ) и гуанозинтрифосфат (ГТФ). Каждый G-протеин состоит из трех субъединиц: a, b и у. Семейство этих белков гетерогенно: идентифицировано по меньшей мере 16 генов а-, 6 генов р- и 12 генов 7-субъединиц. Их различные комбинации обусловливают многообразие образующихся комплексов а-b-у. Уникальность каждого из G-протеинов определяется его а-субъединицей. Согласно этому, G-протеины подразделяются на 4 подсемейства (Gs, Gj, Gq и G12) на основании гомологичности их последовательностей.

Они действуют как трансдукторы, соединяя рецепторы с белками-эффекторами, ответственными за осуществление изменений функции клеток. Такое большое разнообразие G-протеинов обусловлено гибкостью и разнохарактерностью ответа клеток-мишеней, которые, кстати, зависят от уровня экспрессии G-протеинов.

Существует множество разновидностей потенциальных эффекторных молекул, например аденилатциклаза, кальциевые каналы, калиевые каналы, цГМФ и фосфолипаза. Каждая эффекторная молекула в свою очередь продуцирует множество вторичных мессенджеров, таких как цАМФ, Са2+, фосфатидилинозитолы и др., которые активируют уже другие, третичные молекулы. Это важный момент, позволяющий понять, почему эндокринная система чувствительна к столь малым концентрациям циркулирующего лиганда и почему для развития эффекта необходимо связывание лиганда всего лишь с небольшой долей всех мембранных рецепторов, имеющихся в организме.

Другим примером рецепторов этого семейства служат рецепторы к ТТГ и АКТГ. Строение рецепторов к ЛГ и ФСГ сходно и во многом гомологично рецептору к ТТГ. При сравнении строения рецепторов к ЛГ и ФСГ выяснилось, что по трансмембранному домену они гомологичны приблизительно на 70% и лишь на 42% по эктодомену и на 48% по эндодомену.

Рис. 6.3. Схема путей действия стероидных гормонов.

1 — классический геномный путь действия (гормон проникает через клеточную мембрану и цитоплазму в ядро, где после взаимодействия с ядерным рецептором воздействует на гены-мишени, активируя их). 2а и 2б — негеномные пути действия через мембранные рецепторы: 2а — пути, связанные с мембранным ферментом и образованием вторичного посредника, ведущего к активации протеинкиназ. Последние через фосфорилирование в ядре белка-коактиватора (БКА) активируют гены-мишени; 2б — пути, связанные с ионными каналами клеточной мембраны, в результате чего гормон-рецепторный комплекс активирует ионные каналы, меняя возбудимость клетки. 3 — альтернативный негеномный путь действия (молекула гормона, проникая через мембрану в цитоплазму, взаимодействует с цитозольным рецептором, что приводит к активации цитозольных киназ.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Читайте также: