Пенициллины и их свойства. Устойчивые к бета-лактамазам антистафилококковые пеницилины

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 06.11.2024

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам), которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца, относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, обладающие бактерицидным действием. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β-лактамазам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами. Родоначальник всех пенициллинов, бензилпенициллин, был получен в начале 40-х годов XX столетия. В настоящее время группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп (табл. 1).

Таблица 1. Классификация пенициллинов

Общие свойства:

  • Бактерицидное действие.
  • Низкая токсичность.
  • Выведение в основном через почки.
  • Широкий диапазон дозировок.
  • Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

ПРИРОДНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

К природным пенициллинам относится, по существу, только бензилпенициллин. Однако, исходя из спектра активности, пролонгированные (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) и пероральные (феноксиметилпенициллин, бензатин феноксиметилпенициллин) производные также можно отнести к этой группе. Все они разрушаются β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для терапии стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают β-лактамазы.

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН (ПЕНИЦИЛЛИН)

Является первым природным антибиотиком. Несмотря на то, что почти за 60 лет, прошедших с начала его применения, внедрены многие другие антибиотики, пенициллин продолжает оставаться одним из важных препаратов.

Достоинства
  • Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др.).
  • Низкая токсичность.
  • Низкая стоимость.
Недостатки
  • Приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов.
  • Высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенициллинами.
Спектр активности
Грам(+) кокки: стрептококки (особенно БГСА), включая пневмококки;
энтерококки (устойчивы к низким концентрациям);
стафилококки, однако большинство штаммов (S.aureus, S.epidermidis) устойчивы, так как вырабатывают β-лактамазы.
Грам(-) кокки: менингококки;
гонококки (в большинстве случаев устойчивы).
Грам(+) палочки: листерии, возбудители дифтерии, сибирской язвы.
Спирохеты: бледная трепонема, лептоспиры, боррелии.
Анаэробы: спорообразующие - клостридии;
неспорообразующие - пептококк, пептострептококки, фузобактерии (основной представитель неспорообразующих анаэробов кишечника В.fragilis устойчив);
актиномицеты.
Фармакокинетика

Разрушается в ЖКТ, поэтому неэффективен при приеме внутрь. Хорошо всасывается при введении внутримышечно, пик концентрации в крови достигается через 30-60 мин. Создает высокие концентрации во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через ГЭБ и ГОБ, в предстательную железу. Выводится почками. Т1/2 - 0,5 ч.

Нежелательные реакции
  • Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия. Наиболее опасен анафилактический шок, дающий до 10% летальности.
    Меры профилактики
    Тщательный сбор анамнеза, использование свежеприготовленных растворов пенициллина, наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения пенициллина, выявление гиперчувствительности методом кожных проб (см. раздел VI).
  • Местнораздражающее действие, особенно при внутримышечном введении калиевой соли.
  • Нейротоксичность: судороги (чаще у детей), при применении высоких доз пенициллина, особенно при почечной недостаточности, при эндолюмбальном введении более 10 тыс ЕД натриевой соли пенициллина или калиевой соли.
  • Нарушения электролитного баланса - гиперкалиемия при использовании высоких доз калиевой соли у пациентов с почечной недостаточностью (1 млн ЕД содержит 1,7 ммоль калия). У пациентов с сердечной недостаточностью при введении больших доз натриевой соли возможно усиление отеков (1 млн ЕД содержит 2,0 ммоль натрия).
Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с аминогликозидами, но их нельзя смешивать в одном шприце, так как при этом отмечается инактивация аминогликозидов. Используются комбинации с другими антибиотиками, например, с макролидами при пневмонии, с хлорамфениколом при менингите.

Следует избегать комбинации с сульфаниламидами.

Показания
  • Инфекции, вызванные БГСА: тонзиллофарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка.
  • Внебольничная пневмококковая пневмония.
  • Менингит у детей старше 2 лет и у взрослых.
  • Бактериальный эндокардит - обязательно в сочетании с гентамицином или стрептомицином.
  • Сифилис.
  • Лептоспироз.
  • Боррелиоз (болезнь Лайма).
  • Сибирская язва
  • Анаэробные инфекции: клостридиальные - газовая гангрена, столбняк; неклостридиальные (вызванные неспорообразующими анаэробами) при локализации процесса выше диафрагмы.
  • Актиномикоз.
Дозировка
Взрослые
Дети

Внутривенно или внутримышечно - 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 4 введения, при тонзиллофарингите по 500 тыс ЕД каждые 12 ч в течение 10 дней. При менингите - 300-400 тыс ЕД/кг/сут в 6 введений внутривенно и/или внутримышечно.

Формы выпуска

Флаконы по 125, 250, 500 тыс и 1 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций в виде натриевой или калиевой соли.

ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН

Мегациллин

По спектру активности не отличается от пенициллина, но более стабилен при приеме внутрь. Всасывается в ЖКТ на 60%, причем пища мало влияет на биодоступность. Высоких концентраций препарата в крови не создается; прием 0,5 г феноксиметилпенициллина внутрь примерно соответствует введению 300 тыс ЕД пенициллина. Т1/2 - около 1 ч.

  • Аллергические реакции (см. Бензилпенициллин).
  • Диспептические и диспепсические расстройства.
  • Стрептококковые (БГСА) инфекции легкой и средней степени тяжести:
    • тонзиллофарингит;
    • инфекции кожи и мягких тканей.

    По 0,25-0,5 г каждые 6 ч. При стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 8 ч или по 0,5 г каждые 12 ч, обязательно в течение 10 дней. Для профилактики ревматической лихорадки по 0,25 г каждые 12 ч. Принимать внутрь за 1 ч до еды.

    Внутрь - 30-50 мг/кг/сут в 3-4 приёма. При стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 12 ч, обязательно в течение 10 дней.

    Таблетки по 0,1 г, 0,25 г, 0,5 г и 1,0 г; сироп; гранулы для приготовления суспензии.

    БЕНЗАТИН ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН

    Оспен

    Является производным феноксиметилпенициллина. По сравнению с ним более стабилен в ЖКТ, быстрее всасывается. Биодоступность не зависит от пищи.

    Внутрь - 3 млн ЕД/сут в 3-4 приёма, независимо от еды.

    Дети до 10 лет

    Внутрь - 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 3-4 приёма.

    Дети старше 10 лет

    Внутрь - 3 млн ЕД/сут в 3-4 приёма.

    Таблетки по 250 тыс и 500 тыс ЕД; суспензия 750 тыс ЕД/5 мл.

    ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕНИЦИЛЛИНА

    К пролонгированным препаратам пенициллина (депо-пенициллинам) относятся бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль бензилпенициллина), который имеет среднюю продолжительность действия (около 24 ч), бензатин бензилпенициллин, обладающий длительным действием (до 3-4 недель), а также их комбинированные препараты.

    Эти препараты медленно всасываются при внутримышечном введении и не создают высоких концентраций в крови.

    • Аллергические реакции (см. Бензилпенициллин)
    • Болезненность, инфильтраты на месте внутримышечного введения.
    • Синдром Онэ (Hoigne) - ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию.
    • Синдром Николау (Nicholau) - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.

    • Инфекции, вызванные высокочувствительными к пенициллину микроорганизмами:
      • стрептококковый (БГСА) тонзиллофарингит;
      • сифилис.

      БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН ПРОКАИН

      При внутримышечном введении терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 12-24 ч, однако концентрации ниже, чем при введении эквивалентной дозы бензилпенициллина натриевой или калиевой соли. Т1/2 - 24 ч.

      Применяется при нетяжелой пневмококковой пневмонии, стрептококковом тонзиллофарингите (альтернатива бензилпенициллину при невозможности выполнения частых инъекций). Обладает местноанестезирующим действием, противопоказан при аллергии на прокаин (новокаин).

      Внутримышечно - 600 тыс-1,2 млн ЕД/сут в 1-2 введения.
      Для профилактики сибирской язвы - по 1,2 млн ЕД каждые 12 ч в течение 2 мес.

      Внутримышечно - 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 1-2 введения.
      Для профилактики сибирской язвы - по 25 тыс ЕД/кг каждые 12 ч в течение 2 мес.

      Флаконы по 300 тыс, 600 тыс и 1,2 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

      БЕНЗАТИН БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН

      Бициллин-1, Экстенциллин, Ретарпен

      Действует более длительно, чем бензилпенициллин прокаин, до 3-4 недель. После внутримышечного введения пиковая концентрация отмечается через 24 ч у детей и через 48 ч у взрослых. Т1/2 - несколько дней.

      В последние годы были проведены фармакокинетические исследования отечественных препаратов, содержащих бензатин бензилпенициллин (бициллин-3, бициллин-5). Показано, что при их применении терапевтическая концентрация в сыворотке крови сохраняется не более 14 дней, что требует их более частого введения, чем, например, экстенциллина.

      По 1,2-2,4 млн ЕД однократно; при сифилисе - 2,4 млн ЕД/сут каждые 5-7 дней (2-3 введения); для профилактики ревматической лихорадки и рецидивирующей рожи - 1,2-2,4 млн ЕД 1 раз в месяц. Препарат вводится строго внутримышечно.

      Внутримышечно - 1,2 млн ЕД однократно; для профилактики ревматической лихорадки - 600 тыс-1 млн ЕД 1 раз в месяц.

      Флаконы по 300 тыс, 600 тыс, 1,2 млн и 2,4 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

      Бициллин-3

      Состав: бензилпенициллина калиевая соль, бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин в равных количествах. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.

      Взрослые и дети

      Внутримышечно - 1,2 млн ЕД однократно.

      Флаконы по 300 тыс, 600 тыс, 900 тыс и 1,2 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

      Бициллин-5

      Состав: 1 часть бензилпенициллин прокаина, 4 части бензатин бензилпенициллина. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.

      Внутримышечно - 1,5 млн ЕД однократно; для профилактики ревматической лихорадки - 1,5 млн ЕД 1 раз в месяц.

      Пенициллины и их свойства. Устойчивые к бета-лактамазам антистафилококковые пеницилины

      Бактериальные инфекции и лекарства. Классификация антибактериальных препаратов

      Бактериальные инфекции очень широко распространены и все еще остаются существенной причиной заболеваемости и смертности.
      Бактериальная диарея является основной причиной детской смертности во всем мире, а туберкулез часто служит причиной летального исхода инфекционных заболеваний. Применение антибактериальных лекарственных препаратов представляет собой одно из важнейших терапевтических достижений XX в., позволившее существенно изменить характер многих бактериальных заболеваний благодаря снижению смертности (например, от бактериального менингита и бактериального эндокардита) и заболеваемости. С другой стороны, в настоящее время антибиотики принадлежат к числу средств, очень часто назначаемых без достаточных оснований. Отчасти это происходит потому, что многие из них обладают высокой степенью безопасности. Это приводит к их неправильному использованию, например при вирусных инфекциях.

      Кроме того, некоторые из старых, давно открытых антибиотиков используют в качестве стимуляторов роста животных, мясо которых употребляют в пищу, вследствие чего антибиотик включается в пищевую цепочку у человека в субтерапевтических дозах. В результате чрезмерного использования антибиотиков все более актуальной становится глобальная проблема возникновения резистентности к антибиотикам. Особую тревогу вызывает распространение резистентных к метициллину стафилококковых инфекций как в больницах, так и среди населения.

      Антибактериальные препараты в зависимости от их происхождения (способа получения) классифицируют на антибиотики, химиотерапевтические или синтетические лекарства и полусинтетические лекарства.
      • Продукты жизнедеятельности микроорганизмов (антибиотики).
      • Лекарства, получаемые исключительно в лабораторных условиях (химиотерапевтические или синтетические).
      • Лекарства, которые готовят, используя комбинацию двух указанных способов (полусинтетические).

      бактериальные инфекции

      На практике термин «антибиотик» стал синонимом антибактериального препарата, и сейчас такое вольное определение антибиотиков получило всеобщее распространение.
      В идеальном случае антибактериальные лекарства блокируют жизненно важные функции бактерий, не влияя на подобные функции клеток организма-хозяина.

      Когда говорят, что антибиотики обладают избирательной токсичностью, имеют в виду, что они нарушают жизненно важные функции бактерий, не оказывая влияния (или оказывая минимальное влияние) на клетки инфицированного организма. Причина такой избирательности заключается в том, что бактерии обладают специализированной и особым образом построенной клеточной стенкой, тогда как клетки млекопитающих — обычной клеточной мембраной. В связи с этим вещества, нарушающие синтез или целостность стенки бактериальной клетки, являются токсичными для бактерий, но безвредными для клеток организма-хозяина.

      Подобным же образом прокариотическая бактериальная рибосома (70S) настолько сильно отличается от рибосомы эукариот (80S), что служит хорошей мишенью для антибактериальных препаратов. На рис. 6.7 изображены места действия антибиотиков различных классов. В результате избирательной токсичности многие антибиотики имеют высокий терапевтический индекс (т.е. соотношение между токсической и терапевтической дозами). Разумеется, как врожденный иммунный ответ, так и специфические иммунологические механизмы способствуют устранению бактериальной инфекции вместе с антибиотиками, назначаемыми для ускорения этого процесса и предотвращения развития генерализованной инфекции. Применение антибиотиков в борьбе с инфекциями особенно важно в тех случаях, когда функции иммунной системы у пациентов нарушены, например при ВИЧ-инфекции или нейтропении.

      Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
      См. подробнее в пользовательском соглашении.

      2.5.2.1.1.1. Пенициллины

      Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими b -лактамное и тиазолидиновое кольца.

      Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты. Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

      Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите - в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.

      Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами. Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический барьер. Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они в основном выводятся с мочой (и желчью). Небольшое количество пенициллинов экскретируется слюнными, молочными и потовыми железами.

      Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней - бензатин бензилпенициллин (бициллин).

      Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 - 1 раз в месяц.

      Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.

      Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.

      Развитие устойчивости микроорганизмов к биосинтетическим пенициллинам обусловлено в первую очередь тем, что микробы начинают вырабатывать b -лактамазу (пенициллиназу), которая разрушает b -лактамное кольцо.

      За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе g -аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к b -лактамазам и особенностям фармакокинетики.

      Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-я генерация), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.

      Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-я генерация) разрушаются пенициллиназой и неактивны в отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях. К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и синегнойной палочки.

      Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочно-кишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью. Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, вводится инъекционно.

      При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счет оксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.

      4-я генерация пенициллинов - уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к b -лактамазам.

      Эти препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта, вводятся парентерально, выделяются в основном почками и желчью. Уреидопенициллины используют при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей и костей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, псевдомонадами.

      Пенициллины относятся к малотоксичным препаратам. Наиболее частыми осложнениями являются аллергические реакции: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Для уменьшения аллергизации населения не рекомендуется местное применение пенициллинов в составе зубных порошков, жевательных резинок, эликсиров, паст и т.д.

      Местнораздражающее действие препаратов может стать причиной появления инфильтратов при внутримышечном и судорог при спинномозговом введении.

      Назначение внутрь может вызвать явления стоматита, глоссита, хейлита, "черного" или "волосатого" языка. При использовании пенициллинов в больших дозах возможно возникновение реакции обострения (из-за массовой гибели микроорганизмов и освобождения эндотоксина). При длительном применении больших доз пенициллинов необходимо следить за картиной крови и функцией почек.

      Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами b - лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе b -лактамное кольцо. Связывая b - лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.

      Пенициллин был открыт Александром Флемингом в 1928 г. как метаболит Penicillium notatum, в связи с чем антибиотик и получил свое название. Пенициллины состоят из В-лактамного кольца, соединенного с 5-членным, серосодержащим тиазолидиновым кольцом. Модификация боковой цепи в позиции 6 В-лактамного кольца приводит к образованию веществ с различной антибиотической активностью. Существует четыре вида пенициллинов: стандартные пенициллины, антистафилококковые пенициллины, аминопенициллины и пенициллины против псевдомонас.

      Стандартными пенициллинами являются бензилпенициллин (пенициллин G) и феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Пенициллин V значительно более стабилен в присутствии кислоты, чем пенициллин G, поэтому пенициллин V используют для перорального приема, пенициллин G применяют парентерально.

      Кроме кристаллического пенициллина G, предназначенного для в/в терапии, существует две депонированные, или дюрантные (с пролонгированным действием) формы пенициллина G, которые вводят исключительно внутримышечно:
      • водный прокаин-пенициллин G представляет собой смесь прокаина и пенициллина. Прокаин замедляет всасывание пенициллина, что позволяет сохранить терапевтическую концентрацию в крови в течение примерно 12 час;
      • бензатин-пенициллин G, содержащий пенициллин G и аммонийное основание. После депоинъекции пенициллин G присутствует в сыворотке в низкой, но определимой концентрации до 1 мес. Его используют главным образом для лечения сифилиса (кроме нейросифилиса), а также для предотвращения рецидивов ревматической лихорадки.

      Пенициллин остается лекарством выбора при стрептококковых и менингококковых инфекциях, сифилисе и инфекциях, вызываемых Pasteurella multocida, хотя известны случаи возникновения резистентности стрептококков, особенно S. pneumoniae, и менингококков в некоторых регионах мира.

      пенициллины

      Пенициллин применяют в комбинации с аминогликозидами для лечения инфекций, вызываемых энтерококками и Listeria monocytogenes. Он остается также важным средством терапии стоматологических инфекций, включая актиноми-коз, поскольку большинство бактерий полости рта чувствительны к пенициллину.

      Когда пенициллин G в больших дозах вводят в/в, его концентрация в СМЖ достигает уровня, достаточного для терапевтического эффекта при нейросифилисе и менингите, вызванном чувствительными штаммами S. pneumoniae и Neisseria meningitidis.
      Антистафилококковые пенициллины устойчивы к действию стафилококковой бета-лактамазы.

      Большинство штаммов стафилококков мутируют, становясь резистентными к стандартным пенициллинам в результате продукции пенициллиназы ((3-лактамазы). Получено несколько пенициллинов, стабильных в присутствии стафилококковой (3-лактамазы.

      Первым из таких антистафилококковых пенициллинов был метициллин. Сейчас его используют редко вследствие относительно частого возникновения аллергического интерстициального нефрита. Вместо него предпочитают применять либо нафциллин, либо один из изоксазолил-пенициллинов. Последние представляют собой аналоги исходного вещества оксациллина, полученные путем введения в молекулу атомов галидов (хлора или фтора). Замещение водорода хлором дает клоксациллин и диклоксациллин, а при замещении фтором получают фторклоксациллин.

      Нафциллин и изоксазолил-пенициллины используют для лечения стафилококковых инфекций, однако эти препараты неэффективны против резистентных к метициллину штаммов. Антимикробная активность четырех изоксазолил-пенициллинов сходна, но они различаются по степени их оральной абсорбции, причем оксациллин всасывается значительно хуже, чем три других. Нафциллин, не принадлежащий к изоксазолил-пенициллинам, при пероральном приеме всасывается слабо, в связи с чем его применяют парентерально.

      Ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий. Бета-лактамные антибиотики - Б-лактамы

      Уникальная природа клеточной стенки бактерий делает ее очевидной мишенью для антибиотиков. В отличие от других микроорганизмов микоплазмы, хламидии и риккетсии лишены клеточной стенки, поэтому они обладают естественной резистентностью к антибиотикам, ингибирующим синтез клеточной стенки. Данное свойство присуще антибиотикам двух наиболее важных групп — бета-лактамам и гликопептидам. Кроме того, местно применяемый антибиотик бацитрацин и противотуберкулезное лекарство второго ряда циклосерин также ингибируют синтез клеточной стенки бактерий.
      Группа бета-лактамов состоит из четырех подгрупп: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

      Антибиотики этой группы обладают 4-членным азотсодержащим бета-лактамным кольцом с различными замещениями в кольце. У всех пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов в кольце присутствует сера. Все они ингибируют синтез клеточной стенки бактерий, основным в механизме действия является подавление перекрестного связывания боковых цепей пептидов бактериальной клеточной стенки. В-Лактамы обладают главным образом бактерицидным, зависимым от времени действием. Большинство из них элиминируется почками в неизмененном виде, поэтому В-лактамы используют для лечения инфекций мочевыводящих путей.

      Терапевтический индекс В-лактамов высокий, их основной побочный эффект — аллергические реакции, проявляющиеся обычно в виде зудящей эритематозной макулопапулезной сыпи. В редких случаях В-лактамы вызывают анафилаксию. Их использование во время беременности считается безопасным.

      синтез клеточной стенки

      В-Лактамы относятся к широко употребимым антибиотикам, однако их эффективность может снижаться в результате возникновения резистентности бактерий. Правильное применение антибиотиков и строгое соблюдение принципов терапии инфекций снижают скорость возникновения резистентности, но не в состоянии устранить ее полностью в силу эволюционного давления. Существуют три основных механизма резистентности к В-лактамам:

      • наиболее важным является ферментативный гидролиз В-лактамного кольца бактериальными В-лактамазами. Этими ферментами обладают стафилококки, гонококки, энтеробактерии и Bacteroidesfragilis. Обнаружены многие изоформы В-лактамаз, различающиеся по специфичности их субстратов;

      • второй механизм резистентности заключается в изменении участков связывания пенициллин-связывающих белков. Модификация специфического пенициллин-связывающего белка представляет собой главный механизм резистентности к метициллину Staphylococcus aureus, а также резистентных к пенициллину пневмококков;
      • третий механизм резистентности — это снижение проницаемости мембран у грамотрицательных бактерий.

      Читайте также: