Неонатальная гиперкальциемия

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Для данного исследования лаборатория принимает следующий биоматериал:

Подготовка к исследованию

Взятие крови производится натощак (не менее 8 и не более 14 ч голодания). Можно пить воду без газа.

Метод исследования

Общий кальций в сыворотке крови - это суммарное количество всех форм кальция. Около 40% кальция в сыворотке крови циркулирует в комплексе с белками (в основном, с альбумином), около 10% - в виде солей (фосфат, цитрат, лактат, бикарбонат), оставшиеся 50% присутствуют в свободной (ионизированной) форме (Са 2+ ). Ионы кальция играют важную роль при передаче нервных импульсов, сократимости мышц, в процессе свертывания крови, являются кофакторами ряда ферментных реакций.

Определение уровня кальция - диагностически и прогностически значимый тест при целом ряде патологических состояний.

В лабораторной практике используется определение концентрации как общего, так и свободного (ионизированного) кальция в крови. Основными регуляторами кальциевого обмена являются паратгормон (ПТГ), кальцитонин, витамин D.

Снижение содержания общего кальция в сыворотке крови без признаков гипокальциемии возможно при снижении уровня альбумина (при падении уровня альбумина на 10 г/л кальций общий снижается на 0,2 ммоль/л), ионизированный кальций при этом может находиться в пределах нормальных значений.

Показания к исследованию:

Оценка содержания кальция в организме
Диагностика заболеваний желудочно-кишечного тракта,
Включая язвенные заболевания желудка и 12-перстной кишки.
Диагностика заболеваний почек
Диагностика остеопороза
Диагностика злокачественных заболеваний

Референсные значения (вариант нормы):

Первичный гиперпаратиреоз
Метастатическое поражение костей
Тиреотоксикоз
Гипервитаминоз D
Гранулематозные заболевания (саркоидоз)
Иммобилизационная гиперкальциемия
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (аутосомно-доминантное заболевание)
Метафизарная хондродисплазия Янсена
Врожденный дефицит лактазы (сопровождается гиперкальциемией и кальцинозом мозгового вещества почек у новорожденных из-за увеличения всасывания кальция в подвздошной кишке в присутствии нерасщепленной лактозы)

агенезия околощитовидных желез - синдром Ди Джорджи;
деструкция паращитовидных желез (после операций на щитовидной или паращитовидной железах или в исходе облучения);
аутоиммунное поражение;
дефекты гена ПТГ;
мутации кальцийчувствительного рецептора;
неонатальная гипокальциемия;
гипомагниемия;
синдром «голодных костей» после паратиреоидэктомии

дефицит витамина D;
резистентность к витамину D;
резистентность к ПТГ

ингибиторы костной резорбции (бисфосфонаты);
противосудорожные средства;
кетоконазол

массивный лизис опухолей;
остеобластические метастазы;
острый панкреатит;
рабдомиолиз

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

При единовременном заказе нескольких услуг, услуга по сбору биоматериала оплачивается только один раз.

Неонатальная гипокальциемия

Гипокальциемия – это общая концентрация сывороточного кальция 8 мг/дл ( 2 ммоль/л) у доношенных новорожденных или 7 мг/дл ( 1,75 ммоль/л) у недоношенных детей. Ее также определяют, как уровень ионизированного кальция 3,0–4,4 мг/дл ( 0,75–1,10 ммоль/л) в зависимости от используемого метода (типа электрода). Признаки в основном неврологические и включают гипотонию, апноэ и тетанию. Лечение – внутривенные или пероральные кальциевые добавки.

Этиология неонатальной гипокальциемии

Гипокальциемия новорожденных возникает в 2 формах:

С ранним началом (в первые 2 дня жизни)

с поздним началом ( > 3 дней), которое является редким

Гипокальциемия с ранним началом

Факторы риска для раннего начала гипокальциемии включают недоношенность, маленькие размеры для гестационного возраста Маленькие для своего гестационного возраста (АГА) младенцы Младенцы, чей вес составляет 10-го процентиля для гестационного возраста, классифицируются как маленькие для гестационного возраста. Осложнения включают перинатальную асфиксию, аспирацию мекония. Прочитайте дополнительные сведения , сахарный диабет у матери Сахарный диабет при беременности Беременность ухудшает течение уже имеющегося диабета 1 типа (инсулинзависимого) и 2 типа ( инсулиннезависимого), но, по-видимому, не обостряет диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Прочитайте дополнительные сведения и перинатальную асфиксию. Механизмы варьируются. Обычно гормон паращитовидных желез помогает поддерживать нормальный уровень кальция, когда постоянное вливание ионизированного кальция через плаценту прерывается при рождении. Преходящий, относительный гипопаратиреоз может привести к гипокальциемии у недоношенных Недоношенные младенцы Ребенок, родившийся до 37 недель беременности, считается недоношенным. Недоношенность определяется гестационным возрастом, в котором рождается ребенок. Раньше любой ребенок, родившийся с весом. Прочитайте дополнительные сведения и у некоторых малых ля гестационного возраста младенцев, имеющих паращитовидные железы, которые еще неадекватно функционируют, и у детей от матерей с диабетом или гиперпаратиреозом, потому что такие женщины имеют более высокий, чем в норме, уровень ионизированного кальция во время беременности. Перинатальная асфиксия также может повысить уровень кальцитонина, который ингибирует высвобождение кальция из костей и приводит к гипокальциемии. У других новорожденных отсутствует нормальный фосфатурический почечный ответ на паратиреоидный гормон; повышенный уровень фосфата приводит к гипокальциемии.

Гипокальциемия с поздним началом

Причиной позднего начала гипокальциемии обычно является кормление коровьим молоком или смесями со слишком высоким содержанием фосфата; повышенное содержание фосфата в сыворотке крови ведет к гипокальциемии.

Симптомы и признаки гипокальциемии

Симпотомы и признаки неонатальной гипокальциемии проявляются редко, за исключением содержания общего кальция в сыворотке крови 7 мг/дл ( 1,75 ммоль/л) или ионизированного кальция 3,0 мг/дл ( 0,75 ммоль/л). Симптомы включают гипотонию, тахикардию, тахипноэ, апноэ, плохой аппетит, нервозность, тетанию и судороги. Подобные симптомы могут возникнуть при гипогликемии и опиоидном синдроме отмены.

Диагностика неонатальной гипокальциемии

Уровень общего или ионизированного кальция в сыворотке крови

Диагноз неонатальной гипокальциемии ставится на основе измерения уровня общего или ионизированного кальция; ионизированный кальций является более физиологическим показателем, поскольку не требует поправки на концентрацию белка и рН. Пролонгирование скорректированного интервала QT (QTc) на ЭКГ также предполагает гипокальциемию.

Лечение неонатальной гипокальциемии

Раннее начало – 10% глюконат кальция внутривенно

Позднее начало – кальцитриол или кальций перорально

Гипокальциемия с ранним началом обычно проходит в течение нескольких дней, поэтому новорожденным без симптомов, имеющим сывороточный уровень кальция > 7 мг/дл (1,75 ммоль/л) или ионизированного кальция > 3,5 мг/дл (0,88 ммоль/л) редко требуется лечение. Доношенных детей с уровнем кальция 7 мг/дл (1,75 ммоль/л) и недоношенных детей с уровнем кальция 6 мг/дл ( 1,5 ммоль/л) следует лечить путем медленного внутривенного капельного введения 10% глюконата кальция по 200 мг/кг в течение 30 минут. Слишком быстрая инфузия может привести к брадикардии, поэтому во время инфузии нужно контролировать частоту сердечных сокращений. Место внутривенного введения также следует внимательно осматривать, потому что инфильтрация тканей раствором кальция вызывает раздражение и может привести к местному повреждению или некрозу тканей. Проявления инфильтрации кальция включают покраснение кожи, кальцификацию и некроз или отторгающиеся некротические массы; может развиться повреждение радиального нерва на запястье.

После острой коррекции гипокальциемии глюконат кальция может быть добавлен к поддерживающей внутривенной инфузии и вводиться непрерывно. Начиная с 400 мг/кг/день глюконата кальция дозу при необходимости можно постепенно увеличивать до 800 мг/кг/день, чтобы не допустить рецидива. Когда начинаются прикормы, смеси при необходимости могут быть дополнены суточной дозой глюконата кальция, путем добавления 10% раствора глюконата кальция в дневной объем смеси. Коррекция дозы обычно требуется в течение нескольких дней.

Лечение гипокальциемии с поздним началом состоит в добавлении кальцитриола или дополнительного кальция в детское питание, пока не будут поддерживаться нормальные уровни кальция; может быть полезна смесь с низким содержанием минералов (в том числе фосфатов), как для детей с нарушениями функции почек. Пероральные кальциевые препараты имеют высокое содержание сахарозы, которое может привести к диарее у недоношенных детей.

Основные положения

Неонатальная гипокальциемия, как правило, возникает в первые 2 дня жизни и наиболее часто вызвана преждевременными родами, несоответствием для гестационного периода, диабетом или гиперпаратиреозом матери, а также перинатальной асфиксией.

Младенцы могут иметь гипотонию, тахикардию, тахипноэ, апноэ, плохой аппетит, нервозность, тетанию и/или судороги.

Диагностика с помощью измерения уровня общего или ионизированного кальция в сыворотке крови; следует измерить уровень глюкозы, чтобы исключить гипогликемию.

Гипокальциемия с ранним началом лечится 10% глюконатом кальция внутривенно, с последующим оральным употреблением кальциевой добавки в течение нескольких дней.

Неонатальная гиперкальциемия

Гиперкальциемия – это общий сывороточный кальций > 12 мг/дл ( > 3 ммоль/л) или ионизированный кальций > 6 мг/дл (> 1,5 ммоль/л). Наиболее распространенная причина -ятрогенная. Могут возникнуть признаки со стороны желудочно-кишечного тракта (например, анорексия, рвота, запор) и иногда ступор или судороги. Лечение – внутривенное введение физиологического раствора, в сочетании с фуросемидом и иногда кортикостероидами, кальцитонином, бисфосфонатами.

Этиология неонатальной гиперкальциемии

Наиболее распространенная причина неонатальной гиперкальциемии -

Ятрогенные причины обычно включают избыток кальция или витамина D или недостаток фосфатов, который может развиться в результате длительного кормления неправильно приготовленными смесями.

Прочие причины неонатальной гипокальциемии включают:

Некроз подкожного жира

Гиперплазия паращитовидной железы

Нарушение функции почек

Гипопаратиреоз или гипокальциемия у матери могут вызвать вторичный гиперпаратиреоз плода с изменениями минерализации плода (например, остеопению).

Некроз подкожной жировой клетчатки может произойти после обширных травм и вызывает гиперкальциемии, которые обычно проходят спонтанно.

Новорожденные с гиперпаратиреозом встречаются очень редко.

Особенности синдрома Вильямса включают суправальвулярный стеноз аорты Аортальный стеноз Аортальный стеноз (AС) – это сужение устья аорты на уровне аортального клапана, препятствующее нормальному току крови из левого желудочка в восходящую аорту во время систолы. Причины: врожденный. Прочитайте дополнительные сведения , стеноз почечной артерии Стеноз и окклюзия почечных артерий Стеноз почечных артерий – это уменьшение кровотока в одной или обеих главных почечных артериях и их ветвях. Окклюзия почечной артерии – это полная блокада кровотока по одной или обеим почечным. Прочитайте дополнительные сведения

Идиопатическая неонатальная гиперкальциемия является диагнозом исключения, и ее трудно дифференцировать от синдрома Вильямса, поэтому часто требуется генетическое тестирование.

Симптомы и признаки неонатальной гиперкальциемии

Симптомы и признаки неонатальной гиперкалиемии можно отметить, когда общий сывороточный кальций > 12 мг/дл ( > 3 ммоль/л). Эти признаки могут включать анорексию, желудочно-кишечный рефлюкс, тошноту, рвоту, сонливость или судороги, или генерализованную раздражительность и гипертонию. Другие симптомы и признаки включают запор, боль в животе, обезвоживание, пищевую непереносимость и задержку развития. Некоторые новорожденные ослабленны. При некрозе подкожной жировой клетчатки четкие пурпурные пузырьки можно наблюдать на туловище, ягодицах или ногах.

Диагностика неонатальной гиперкальциемии

Уровень общего или ионизированного кальция в сыворотке крови

Диагноз неонатальной гиперкальциемии ставится на основе измерения уровня общего или ионизированного кальция в сыворотке крови.

Лечение неонатальной гиперкальциемии

Внутривенное введение физиологического раствора и фуросемида

Иногда кортикостероиды, кальцитонин и бисфосфонаты

Заметное повышение сывороточного кальция можно лечить с помощью физиологического раствора по 20 мл/кг внутривенно в сочетании с фуросемидом по 2 мг/кг внутривенно, при стойкой реакции – кортикостероиды и кальцитонин. Бисфосфонаты также все чаще используют в этих целях (например, этидронат орально или памидронат внутривенно). Лечение некроза подкожной жировой клетчатки проводят с применением смесей с низким содержанием кальция; жидкости, фуросемид, кальцитонин и кортикостероиды используют в зависимости от уровня гиперкальциемии.

Гиперкальциемия плода, вызванная материнским гипопаратиреозом, может лечиться наблюдением, потому что она обычно проходит спонтанно в течение нескольких недель.

Лечение хронических состояний включает применение смеси с низким содержанием кальция и витамина D.

Перевод "FHH" на русский

Во второй ситуации, серьезные неонатальной гипокальциемии могут происходить в матери с синдромом FHH.

FHH (heterozygous inactivating Calcium-sensing-Rezeptors mutation) occurs at a frequency of 1:15,000-20,000.

FHH (гетерозиготно инактиврующая мутация Calcium-sensing-Rezeptors) встречается с частотой 1: 15000-20000.

Typical for FHH states are rather small hypercalcemia and severe hypocalcium; specificity is however limited.

Типичными для FHH состояниями скорее являются небольшая гиперкальциемия и выраженная гипокальциуия; специфичность однако ограничена.

Food&HotelHanoi (FHH) opens a direct route for you to North Vietnam's expanding food&hospitality industry.

Food&HotelHanoi (FHH) открывает для предпринимателей прямой путь к расширяющейся пищевой и гостиничной индустрии Северного Вьетнама.

Since 2005, the Fondation de la Haute Horlogerie (FHH) has pursued its mission to promote Fine Watchmaking worldwide.

С 2005 года Fondation de la Haute Horlogerie (FHH) придерживается своего плана по продвижению уникального часового искусства во всем мире.

Три редких причин, связанных с беременностью: семейные hypocalciuric гиперкальциемия (FHH), послеродовая гиперкальциемии в hypoparathyroidism и PTHrP-индуцированной гиперкальциемии.

In the third situation, severe neonatal hypercalcemia, also called neonatal severe hyperparathyroidism, occurs in infants homozygous for the FHH gene defect.

В третьей ситуации, серьезные неонатальный гиперкальциемия, также называемый неонатальный серьезные гиперпаратиреоз встречается у детей гомозиготных дефект гена FHH.

Difference from pHPT is therefore of great importance, since FHH, as a rule, can be considered as an anomaly that does not require therapy, and unnecessary parathyroid operations are not performed on affected patients.

Отличие от рНРТ поэтому имеет большое значение, так как FHH, как правило, может рассматриваться, как не требующая терапии аномалия, и в отношении пораженных пациентов не проводятся ненужные опера-ции на паращитовидной железе.

Faced with a scourge that undermines companies and countries alike, the Fondation de la Haute Horlogerie (FHH) has joined forces with the Federation of the Swiss Watch Industry (FH) to launch a vast information campaign aimed at the general public.

Столкнувшись с бедствием, вредящим как компаниям, так и странам, Фонд Haute Horlogerie (FHH) объединили усилия с Федерацией часовой индустрии Швейцарии (FH) для начала обширной информационной компании нацеленной на общество в целом.

The United States, Europe, China, Hong Kong, Korea, Japan, UAE, Russia. In four years, FHH Academy has provided training for 11,000 people worldwide.

США, Европа, Китай, Гонконг, Корея, Япония, ОАЭ, Россия. За четыре года Академия FHH провела обучение для 11000 человек по всему миру.

Supported by its partners - highly regarded figures in traditional watchmaking and representatives of contemporary watchmaking - the FHH has successfully developed its activities to inform, train and organise events for both professionals and the public.

При поддержке своих партнеров - уважаемых деятелей традиционной часовой индустрии и представителей современного часового искусства - FHH успешно развивает свою деятельность по информированию, обучению и организации различных мероприятий, как для профессиональных часовых специалистов, так и для всех желающих.

Alexander will become the point of contact for all FHH activities and will closely collaborate with the partner-brands.

Таким образом, Александр станет связующим звеном всей деятельности FHH в этом регионе, а также будет тесно сотрудничать с компаниями-партнёрами.

A few years ago a consortium of high-end Swiss watch brands known as the Fondation de la Haute Horlogerie (FHH) began a publicity campaign with the message that "Fake Watches Are For Fake People."

Несколько лет назад консорциум швейцарских часовых марок высокого класса, известный как фонд de la Haute Horlogerie (FHH) провел рекламную кампанию под слоганом «Фальшивые часы для фальшивых людей».

Pascal O. Ravessoud, International Development Director and Secretary General of the Cultural Council at the FHH, added: We are delighted to welcome Carl F. Bucherer as a new partner to support us in our mission to promote the art of watchmaking around the world.

Паскаль О. Равесуд, директор по международному развитию и генеральный секретарь культурного совета FHH, в свою очередь, отметил: «Мы очень рады обрести нового партнера в лице Carl F. Bucherer, который поддерживает нас в стремлении сохранять престиж часового дела во всем мире.

True to its role of building competence, knowledge and customer engagement, FHH Academy has so far trained over 2,400 sales associates for the Chinese market alone.

«Верная своей цели создать компетентный персонал, дать им необходимые знания для взаимодействия с клиентами, Академия FHH на данный момент обучила более 2400 человек только для продаж на китайском рынке.

«Мы гордимся тем, что с недавних пор являемся одной из ведущих часовых мануфактур, признанных фондом FHH.

Today's FHH Academy delivers 300 courses in the field each year, led by a team of 21 certified trainers on every continent.

Каждый год организация FHH проводит 300 курсов в разных областях каждого континента, которые возглавляет команда из 21 сертифицированных тренеров.

Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) в подавляющем большинстве случаев является спорадическим заболеванием. Наследственные формы ПГПТ встречаются значительно реже, однако представляют особый интерес, поскольку позволяют глубже понять патогенез развития новообразований околощитовидных желез в целом. К наследственным формам ПГПТ относят: синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), 2А типа (МЭН-2А), 4 типа (МЭН-4), синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome, HPT-JT), варианты семейной гипокальциурической гиперкальциемии (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH) и семейный изолированный гиперпаратиреоз (familial isolated hyperparathyroidism, FIHP). Мутации в генах MEN1, RET, CDKN1B, CDC73приводят к развитию МЭН-1, МЭН-2А, МЭН-4, HPT-JT, соответственно. Варианты FHH обусловлены мутациями в генах CASR, AP2S1, GNA11. Ген(ы), ответственные за развитие большинства случаев FIHP, до сих пор неизвестны.

Выявление наследственной природы ПГПТ важно как для пациента, так и для его родственников первой линии родства, поскольку позволяет определить необходимость скрининга для выявления других компонентов синдромов, в ряде случаев определяет объем операции по поводу ПГПТ, а также риск развития заболевания у потомков.

В статье представлены данные об особенностях наследственных синдромов, в рамках которых возникает ПГПТ, а также характерные особенности ПГПТ в рамках этих синдромов.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия сформировалось классическое представление о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) как о заболевании, которое чаще выявляется у женщин в постменопаузе, в большинстве случаев в виде мягких форм. Как правило, заболевание обусловлено солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ) и приблизительно в 90-95% случаев является спорадическим [1]. Тем не менее, в 1 из 20 случаев ПГПТ может возникать как компонент одного из наследственных синдромов, к которым относятся: синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), 2А типа (МЭН-2А), 4 типа (МЭН-4), синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome, HPT-JT), семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH) и семейный изолированный гиперпаратиреоз (familial isolated hyperparathyroidism, FIHP) [2].

Установление или исключение наследственной природы ПГПТ важно для пациента и его родственников первой линии родства. В случае подтверждения наследственной природы ПГПТ существует вероятность рецидива заболевания после оперативного лечения. При этом необходим регулярный пожизненный скрининг с целью раннего выявления и лечения других компонентов наследственных синдромов, а также молекулярно-генетическое обследование родственников первой линии родства для выявления бессимптомных носителей мутаций. В случае исключения наследственной природы ПГПТ возможно прогнозировать отсутствие рецидива ПГПТ после оперативного лечения в дальнейшем. Также исключается риск развития соответствующих компонентов наследственных синдромов, необходимость обследования родственников первой линии родства и риск развития заболевания у потомков [2].

Каждый наследственный синдром, в рамках которых может возникать ПГПТ, имеет свои характерные клинические особенности, которые будут рассмотрены далее в нашей статье.

СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1)

Некоторые клинические особенности ПГПТ в рамках МЭН-1, отличающие его от спорадического ПГПТ, хорошо известны [7]. ПГПТ развивается у 75–95% пациентов с МЭН-1 и обычно является первым проявлением синдрома (около 75%) [7, 8, 9]. В целом, частота МЭН-1 при ПГПТ оценивается как 1-18% [3, 7]. Дебют ПГПТ в рамках МЭН-1 обычно приходится на возраст 20–25 лет, в отличие от спорадического ПГПТ, при котором типичный возраст дебюта – 50–55 лет [3, 7, 10]. Также отмечается одинаковое поражение женщин и мужчин (1:1 vs 3:1 при спорадическом ПГПТ) [3, 7]. Клинические проявления различны: у пациентов может быть как асимптомная гиперкальциемия, так и нефролитиаз, фиброзно-кистозная остеодистрофия, симптомы, ассоциированные с гиперкальциемией (полиурия, полидипсия), или пептические язвы. Обычно гиперкальциемия выражена умеренно, а тяжелая гиперкальциемия, приводящая к гиперкальциемическому кризу встречаются редко [3]. В отличие от спорадического ПГПТ, обусловленного в большинстве случаев солитарной аденомой ОЩЖ, ПГПТ при МЭН-1 вызван множественным поражением (гиперплазией, аденомами) ОЩЖ [3, 7]. Дооперационные визуализирующие методики (УЗИ и сцинтиграфия с технетрилом) имеют ограниченные возможности в связи с потенциальным вовлечением всех ОЩЖ в патологический процесс. Рекомендации по объему хирургического лечения противоречивы: следует ли выполнять субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию (ПТЭ) и когда выполнять оперативное вмешательство (на ранних или более поздних стадиях заболевания). Рекомендуется проводить двустороннюю ревизию шеи (в противоположность минимально инвазивной ПТЭ при спорадическом ПГПТ), поскольку в большинстве случаев поражены все четыре ОЩЖ (множественные аденомы или гиперплазия), хотя в некоторых случаях дифференцировать их гистологически может быть сложно [3, 7]. Необходимо отметить, что злокачественное поражение ОЩЖ крайне редко, но может встречаться у пациентов с синдромом МЭН-1: в литературе описаны единичные случаи (около 12) рака ОЩЖ в рамках МЭН-1 [11, 12, 13]. При ПГПТ в рамках МЭН-1 чаще развивается рецидив после оперативного вмешательства по сравнению со спорадическим ПГПТ [7, 8, 9].

В единственной найденной нами работе, посвященной изучению особенностей течения синдрома МЭН-1 у пациентов в возрасте до 21 года, из 160 молодых пациентов с МЭН-1 ПГПТ был первым проявлением у 90 пациентов (56%), и в большинстве случаев был выявлен при биохимическом скрининге (71/90, 79%) [14]. В целом ПГПТ был выявлен у 122 (76,25%), из них у 110 (90%) – в возрасте старше 10 лет. У 21 пациента (17%) наблюдались клинические симптомы (18 (86%) – нефролитиаз, 7 (33%) утомляемость, 2 (1%) боли в костях), при этом самый ранний возраст манифестации был 8 лет (нефролитиаз). Только у 3 пациентов ПГПТ возник в возрасте до 6 лет и имел асимптомное течение [14].

В исследовании C. Eller-Vainicher и коллег определялись клинические и биохимические признаки ПГПТ, по которым можно заподозрить синдром МЭН-1, а также сравнивалась тяжесть ПГПТ в рамках МЭН-1 и спорадического ПГПТ [7]. При сравнении 469 пациентов со спорадическим ПГПТ и 64 пациентов с ПГПТ в рамках МЭН-1 было показано, что у пациентов с МЭН-1 были более низкие показатели Z-критерия в позвонках и шейке бедра, а также более низкие показатели уровня сывороточного фосфора и паратгормона (ПТГ). При исследовании только пробандов, МЭН-1 был ассоциирован с показателями уровня ПТГ в пределах референсных значений и более молодым возрастом. Сочетание показателей ПТГ в пределах нормальных значений с возрастом менее 50 лет имело сильную ассоциацию с наличием синдрома МЭН-1. В заключении авторы делают вывод, что пациенты с ПГПТ в рамках МЭН-1 имеют более тяжелое поражение костей, но одинаковое поражение почек, несмотря на более мягкие биохимические показатели в сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ [7].

По данным пилотного эпидемиологического исследования в России, распространенность синдрома МЭН-1 среди пациентов с ПГПТ составила 6,6%, и была значительно больше среди пациентов с рецидивом ПГПТ (21,6%) [15]. Течение ПГПТ и нарушения фосфорно-кальциевого обмена при МЭН-1 не зависят от того, являлся ли ПГПТ первым компонентом МЭН-1 или был выявлен при скрининге среди пациентов с опухолями эндокринных желез. У пациентов с МЭН-1 в сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ значимо меньше возраст дебюта заболевания и уровень ПТГ, чаще свойственно множественное поражение ОЩЖ и малосимптомное течение ПГПТ, особенно в возрасте до 30 лет. Пациенты с возрастом дебюта ПГПТ до 40 лет в сочетании с умеренным повышением уровня ПТГ (не более 2,5 раз выше верхней границы референсного диапазона) имеют большую вероятность наличия у них ПГПТ в рамках МЭН-1 (в 12,5 раз) вне зависимости от пола и клинических проявлений ПГПТ (специфичность 97%, прогностическая ценность — 66,7%) [15].

В международных рекомендациях по синдрому МЭН-1 от 2012 г. приведены следующие показания к анализу гена MEN1: пациент с двумя и более основными МЭН-1-ассоциированными опухолями (опухоли ОЩЖ, аденомы гипофиза, НЭО ПЖ); родственники первой линии родства известных носителей мутаций в гене MEN1; у пациентов, подозрительных на наличие синдрома МЭН-1 (например, у лиц с опухолями ОЩЖ, возникшими до 30 лет; одновременное поражение нескольких ОЩЖ, гастриномы или множественные НЭО ПЖ независимо от возраста; у пациентов с двумя и более МЭН-1-ассоциированными опухолями, но не из классической триады, например при сочетании ПГПТ и опухоли надпочечника) [3].

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А)

Синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (МЭН-4)

СИНДРОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА С ОПУХОЛЬЮ ЧЕЛЮСТИ

HPT-JT обусловлен герминальными мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста CDC73 (cell division cycle protein 73 homolog), расположенном на длинном плече 1 хромосомы (1q31.2), идентифицированном в 2002 г. и ранее обозначавшимся как HRPT2 [29]. Ген кодирует белок парафибромин, состоящий из 531 аминокислотного остатка [29]. Парафибромин является одной из пяти субъединиц ассоциированного с полимеразой комплекса 1 (polymerase-associated complex 1, PAF1) – ключевого регулирующего транскрипцию комплекса, который взаимодействует непосредственно с РНК-полимеразой II [30]. До сих пор не было выявлено корреляций генотип-фенотип для мутаций в CDC73.

ПГПТ является основным проявлением HPT-JT и выявляется приблизительно в 95% случаев [26]. Частота ПГПТ увеличивается с возрастом, и хотя обычно ПГПТ манифестирует в раннем молодом возрасте (самый ранний описанный возраст дебюта ПГПТ – 7 лет [31], самый ранний описанный возраст при карциноме ОЩЖ – 20 лет [32]), дебют ПГПТ может быть и на шестом десятке жизни [33]. ПГПТ может протекать мягко, однако в случае карциномы ОЩЖ течение может быть тяжелым, с гиперкальциемическими кризами. ПГПТ в рамках HPT-JT обычно вызван единичной доброкачественной аденомой ОЩЖ, кистозной или с атипичными гистологическими характеристиками [24]. В отличие от других наследственных вариантов ПГПТ, карцинома ОЩЖ в рамках HPT-JT встречается в 10–21,6% случаев [24, 26]. Мультигландулярное поражение встречается редко при первичной операции (20% случаев), вторая аденома ОЩЖ может возникнуть метахронно, спустя годы или десятилетия после возникновения первичной опухоли (23,9% случаев) [24].

Оптимальный хирургический подход при ПГПТ в рамках HPT-JT пока не разработан. Ранее рядом авторов предлагалось проведение двусторонней ревизии шеи и субтотальной ПТЭ или тотальной ПТЭ с или без аутотрансплантации, в связи с риском мультигландулярного поражения и злокачественности [24]. Однако аутотрансплантация может быть ассоциирована с диссеминацией раковых клеток. В последнее время чаще предлагается селективная ПТЭ при поражении одной ОЩЖ и отсутствии подозрения на злокачественность. Такая стратегия обеспечивает меньший риск развития гипопаратиреоза [24, 34]. В случае подозрения на рак ОЩЖ (большие образования ОЩЖ с инфильтративным ростом, крайне высокие показатели кальция и ПТГ) предпочтительно выполнение резекции единым блоком с удалением ипсилатеральной половины щитовидной железы, прилежащих мягких тканей и ипсилатеральной ОЩЖ с целью предотвращения повреждения опухоли и риска диссеминации [24].

ВАРИАНТЫ СЕМЕЙНОЙ ГИПОКАЛЬЦИУРИЧЕСКОЙ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия 1, 2, 3 типов

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH), впервые описанная в 1972 году, является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования [35]. Диагноз FHH можно заподозрить при сочетании гиперкальциемии и нормального или несколько повышенного уровня ПТГ и относительной гипокальциурии. Концепция относительной гипокальциурии при FHH заключается в сниженной экскреции кальция с мочой при сочетании с высоким уровнем кальция крови, что свидетельствует об отсутствии гиперкальциурического ответа на гиперкальциемию [2]. Поскольку экскреция кальция с мочой за определённый интервал времени значительно зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и продолжительности времени сбора мочи, общая экскреция кальция не является ценным показателем для дифференциальной диагностики случаев FHH от типичного ПГПТ. Поэтому с целью дифференциальной диагностики ПГПТ и FHH используется расчет отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина (UCCR), который при FHH составляет менее 0,01 (формула для расчета CaCl/CrCl = [Cau x Crs]/[Cru x Cas], где CaCl – клиренс кальция, CrCl – клиренс креатинина, Cau – концентрация кальция в моче (ммоль/л), Crs – концентрация креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л), Cru – концентрация креатинина в моче (мкмоль/л), Cas – концентрация кальция в сыворотке крови (ммоль/л)) [2, 24]. Для ПГПТ индекс UCCR обычно составляет более 0,02, однако в исследовании S.E. Christensen и коллег было продемонстрировано, что отрезная точка UCCR менее 0,01 без исследования гена CASR выявит только 65% пациентов с FHH и неверно классифицирует 4% пациентов с ПГПТ как имеющих FHH. Показатель UCCR в пределах 0,01–0,02 имеют 33% пациентов с ПГПТ, и 35% с FHH имеют UCCR ≥ 0,01 [36].

У пациентов с FHH симптоматика обычно слабо выражена или отсутствует, и гиперкальциемия чаще выявляется случайно. Гораздо реже, чем при классическом ПГПТ, могут встречаться быстрая утомляемость, слабость и полидипсия, нефролитиаз. На рентгенограммах костей и рентгеновской денситометрии патологии обычно не выявляют. При FHH могут встречаться хондрокальциноз и преждевременная кальцификация сосудов, обычно не проявляющие себя клинически. Гиперкальциемия имеет 100% пенетрантность во всех возрастных группах [2, 24]. Субтотальная ПТЭ при FHH приводит лишь к транзиторному снижению уровня кальция сыворотки крови, с последующей персистенцией гиперкальциемии спустя несколько дней после операции, поскольку ПТЭ не позволяет скорректировать патологию кальций-зависимого порога секреции ПТГ. Из-за обычно доброкачественного течения заболевания и отсутствия ответа на субтотальную ПТЭ, только небольшое количество пациентов следует подвергать ПТЭ. В редких случаях, таких как рецидивирующий панкреатит, очень высокий уровень ПТГ, или очень высокий уровень кальция (постоянно выше 3,5 ммоль/л) может быть показана субтотальная ПТЭ или даже тотальная ПТЭ [2].

Неонатальный тяжелый гиперпаратиреоз (neonatal severe hyperparathyroidism, NSHPT)

Аутосомно-доминантный мягкий гиперпаратиреоз (autosomal dominant moderate (mild) hyperparathyroidism, ADMH)

Семейный изолированный гиперпаратиреоз

В 2016 г опубликована работа по секвенированию экзома в 8 семьях с FIHP, и в трех из них были выявлены три редких миссенс варианта в гене GCM2, кодирующем транскрипционный фактор, необходимый для развития околощитовидных желез [47]. Авторы предполагают, что GCM2 является протоонкогеном для ОЩЖ, и что активирующие мутации в GCM2 могут приводить к развитию FIHP [47].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время известно шесть наследственных синдромов, в рамках которых возникает ПГПТ. Наследственный ПГПТ обычно возникает в более молодом возрасте по сравнению со спорадическим ПГПТ, встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Верификация наследственной природы ПГПТ возможна с помощью молекулярно-генетических исследований, однако в ряде наследственных случаев (например, при FIHP), генетическая причина развития ПГПТ остается неизвестной. Точное установление диагноза спорадической или наследственной формы ПГПТ определяет объем хирургического вмешательства, тактику дальнейшего наблюдения и лечения, и необходимость обследования и лечения родственников первой линии родства.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Обзор является частью диссертационной работы Мамедовой Е.О. Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведены на личные средства авторского коллектива.

Читайте также: