Пероральные гипогликемические средства
Добавил пользователь Валентин П. Обновлено: 21.12.2024
Таб. 50 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126 или 140 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+1000 мг: 6, 10, 18, 30, 36, 50, 60, 72, 108, 120, 180, 216 или 360 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+500 мг: 6, 10, 18, 30, 36, 50, 60, 72, 108, 120, 180, 216 или 360 шт.
Упаковка и выпускающий контроль качества: NOVARTIS PHARMA PRODUCTIONS (Германия) или НОВАРТИС НЕВА (Россия)
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+850 мг: 6, 10, 18, 30, 36, 50, 60, 72, 108, 120, 180, 216 или 360 шт.
Таб. 1.75 мг: 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 100, 112, 120, 125, 140, 150, 180, 200, 240, 300, 400 или 500 шт.
Таб. 3.5 мг: 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 100, 112, 120, 125, 140, 150, 180, 200, 240, 300, 400 или 500 шт.
Таб. 5 мг: 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 100, 112, 120, 125, 140, 150, 180, 200, 240, 300, 400 или 500 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+400 мг: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 225, 250 или 300 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+500 мг: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250 или 300 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 5 мг+500 мг: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250 или 300 шт.
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: KRKA d.d., Novo mesto (Словения) или КРКА-РУС (Россия)
Таб. с модифиц. высвобождением 30 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200 или 300 шт.
Таб. с модифиц. высвобождением 60 мг: 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 75, 84, 90, 100, 120, 125, 140, 150, 180, 250 или 300 шт.
Таб. 1 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 225, 270, 300, 360, 400 или 600 шт.
Таб. 2 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 225, 270, 300, 360, 400 или 600 шт.
Таб. 3 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 225, 270, 300, 360, 400 или 600 шт.
Таб. 4 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 225, 270, 300, 360, 400 или 600 шт.
Таб. с модифицированным высвобождением 30 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200 или 300 шт.
Таб. с модифицированным высвобождением 60 мг: 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 100, 120, 125, 140, 150, 180, 250 или 300 шт.
Производство, фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP (США)
Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.
Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.
Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 750 мг: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 100 или 120 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+500 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126 или 140 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+850 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126 или 140 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+1000 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126 или 140 шт.
Таб. 1000 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.
Таб. 500 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.
Таб. 850 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 или 720 шт.
Таб. с пролонгированным высвобождением 500 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.
Таб. с пролонгированным высвобождением 750 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.
Таб. с пролонгированным высвобождением 1000 мг: 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 90, 100 или 120 шт.
Упаковка и выпускающий контроль качества: ASTELLAS PHARMA EUROPE (Нидерланды) или ЗиО-ЗДОРОВЬЕ (Россия)
Упаковка и выпускающий контроль качества: MERCK SHARP & DOHME (Великобритания) или MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) или Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН (Россия)
Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) или Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН (Россия)
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.
ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВ В ЛЕЧЕНИИ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Для цитирования: Демидова И.Ю. ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВ В ЛЕЧЕНИИ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА. РМЖ. 1998;12:6.
Охарактеризованы основные препараты, применяемые для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) и даны рекомендации по их использованию. Подчеркнута важность компенсации ИСД для предотвращения его поздних осложнений и снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.
The essential drugs used in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) are characterized and recommendations for their use are given. The importance of compensating NIDDM for prevention of its late complications and reducing the risk of death due to cardiovascular diseases is emphasized.
И.Ю. Демидова — кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (зав. — акад. РАМН проф. И.И. Дедов)
I.Yu. Demidova — Department of Endocrinology (Head Prof. I.I.Dedov, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy
Д остижение компенсации сахарного диабета является главной целью терапии больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД). Поддержание близкого к нормальному уровня гликемии замедляет темпы прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета и в 4 – 6 раз снижает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. К сожалению, подбор оптимальной с патогенетической точки зрения пероральной сахароснижающей терапии в каждом конкретном случае представляет определенные трудности в связи со значительной гетерогенностью ИНСД. Тем не менее для достижения компенсации ИНСД назначенная терапия должна максимально воздействовать на известные в настоящее время звенья патогенеза данного заболевания (см. схему).
Так, прежде всего необходимо информировать больных о принципах терапии сахарного диабета и обучить их методам самоконтроля. Учитывая важную роль ожирения в патогенезе ИНСД, первостепенное значение в лечении данного заболевания приобретают субкалорийная диета и физические нагрузки, направленные на снижение массы тела. Однако через год от начала заболевания добиться компенсации сахарного диабета на фоне только диетотерапии можно лишь у 8 % больных. Подавляющее большинство пациентов нуждаются в назначении пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) или инсулинотерапии.
В последние годы в лечении больных ИНСД стали широко применяться ингибиторы пищеварительных ферментов альфа-глюкозидаз. Один из них, акарбоза, представляет собой псевдотетрасахарид, который, конкурируя с моно- и дисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах, замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии и облегчает достижение компенсации сахарного диабета.
Начальная доза акарбозы составляет 25 – 50 мг в день перед сном в течение недели. При хорошей переносимости препарата и отсутствии побочных реакций, таких как метеоризм и диарея, дозу препарата можно увеличивать до 300 – 600 мг/сут. Противопоказаниями для назначения акарбозы являются такие заболевания желудочно-кишечного тракта, как грыжи различной локализации, язвенный колит и др. В виде монотерапии ингибиторы альфа-глюкозидаз наиболее эффективны при нормальной гликемии натощак и при гипергликемии после приема пищи. При отсутствии компенсации заболевания на фоне монотерапии акарбоза можно с успехом комбинировать с производными сульфонилмочевины и инсулином.
Начиная с середины 60-х годов и по настоящее время наиболее широкое клиническое применение при лечении ИНСД получили ПССП, которые в зависимости от химической структуры делятся на две основные группы: производные сульфонилмочевины и бигуаниды.
Производные сульфонилмочевины
Механизм действия производных сульфонилмочевины прежде всего связан со способностью последних стимулировать секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы обладают способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности мембран b- клеток. Указанное связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран b- клеток, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина в кровь.
Характеристика производных сульфонилмочевины
Название препаратов
Суточная доза
Количество приемов в день
Период полураспада, ч
Предполагается, что помимо панкреатического действия производные сульфонилмочевины оказывают также экстрапанкреатическое действие на уровне периферических тканей путем повышения аффинности инсулиновых рецепторов к действию инсулина, а также стимулируя его пострецепторное действие.
Производные сульфонилмочевины делятся на препараты первой и второй генерации, кардинальное различие между которыми заключается в активности их действия. Так, препараты второго поколения дают в 50 – 100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации, в связи с чем применяются в малых дозах (см. таблицу).
Производные сульфонилмочевины являются препаратами выбора у пациентов, страдающих ИНСД без выраженного ожирения, у которых достижение компенсации заболевания на фоне диетотерапии, увеличения физических нагрузок и применения ингибиторов альфа-глюкозидаз оказалось невозможным.
В настоящее время производные сульфонилмочевины первой генерации практически не применяются. Производные второй генерации обычно назначают, начиная с минимальной дозы, которую постепенно увеличивают по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемичеких состояний у больных старческого возраста.
При выборе вида препарата следует иметь в виду, что наиболее выраженный сахароснижающий эффект дает глибенкламид, в связи с чем назначать данный препарат следует в тех случаях, когда терапия остальными ПССП оказалась неэффективной. Исключение составляет так называемая новая микронизированная форма глибенкламида (1,75 и 3,5 мг), обладающая высокой биодоступностью и низким риском гипогликемических состояний.
Глипизид также дает достаточно выраженный сахароснижающий эффект. При этом опасность гипогликемических реакций при использовании этого препарата минимальна благодаря отсутствию кумулятивного эффекта в связи с образованием при инактивации глипизида в печени четырех метаболитов, не обладающих гипогликемическими свойствами.
Существует новая, так называемая, гастроинтестинальная терапевтическая система (GITS) – форма глипизида, которая обеспечивает необходимое содержание препарата в плазме в течение 24 час при однократном приеме в сутки и крайне низкий риск гипогликемических эпизодов даже на фоне физических нагрузок.
Сахароснижающее действие гликлазида и гликвидона несколько мягче, чем глибенкламида. Однако эти препараты обладают рядом преимуществ, позволяющих активно использовать их в терапии больных ИНСД. Так, гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, который можно назначать пациентам с заболеваниями почек. Около 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки. Многоцентровое изучение действия гликвидона на функцию печени доказало возможность его безопасного применения у больных с хроническим активным гепатитом, калькулезным холециститом и даже циррозом печени.
Гликлазид наряду с сахароснижающим действием, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что крайне важно для больных сахарным диабетом. Перечисленные свойства гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и вязкость крови, что замедляет сроки возникновения и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета.
Глимепирид (амарил) – последний из разработанных производных сульфонилмочевины. В отличие от глибенкламида он связывается с инсулиновым рецептором в 2,5 – 3 раза, а диссоциирует со связывающими его белками в 8 – 9 раз быстрее, что обеспечивает высокую биодоступность препарата в течение суток при однократном приеме.
В ряде случаев наблюдается резистентность больных к производным сульфанилмочевины. Если ожидаемый сахароснижающий эффект отсутствует с первых дней лечения несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, принято говорить о первичной резистентности к производным сульфонилмочевины, которая наблюдается у 5% вновь выявленных больных. Как правило, первичная резистентность к производным сульфонилмочевины обусловлена снижением остаточной секреции собственного эндогенного инсулина у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых и диктует необходимость перевода пациентов на инсулинотерапию.
Вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины обычно развивается через несколько лет от начала лечения. У этих больных снижение остаточной секреции инсулина наблюдается лишь при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторов b- клеток к глюкозе. Назначение этой группе больных инсулинотерапии сроком на 2 – 3 мес приводит к ликвидации имеющейся глюкозотоксичности, восстановлению чувствительности глюкорецепторов, что позволяет вновь использовать ПССП.
Побочные реакции при применении производных сульфонилмочевины, как правило, наблюдаются крайне редко и появляются через несколько недель от начала терапии диспепсическими расстройствами, болями в эпигастрии, ощущениями металлического вкуса во рту, аллергией, лейко- и тромбоцитопенией, агранулоцитозом, токсическими поражениями печени и почек. Перечисленные нежелательные последствия требуют снижения дозы препаратов или их полной отмены.
Противопоказанием для назначения производных сульфонилмочевины являются инсулинзависимый СД и соответственно все его острые осложнения, беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, присоединение острого инфекционного заболевания, обширные операции, прогрессирующее снижение массы тела больного при неудовлетворительных показателях состояния углеводного обмена.
Бигуаниды начали применяться в лечении больных ИНСД в те же годы, что и производные сульфонилмочевины. Однако, в связи с частыми случаями возникновения лактат-ацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных ИНСД. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, оставался метформин.
Анализ результатов лечения больных ИНСД в последнее десятилетие во всем мире показал, что назначение одних лишь производных сульфонилмочевины далеко не всегда приводит к желаемой степени компенсации заболевания. Перевод пациентов на инсулинотерапию обычно сопровождается нежелательной прибавкой в массе. С учетом данного обстоятельства в терапии больных ИНСД в последние годы вновь стал широко применяться метформин (сиофор, 500, 850). Данному обстоятельству во многом способствовало расширение знаний о механизме действия данного препарата. В частности, исследования последних лет показали, что риск повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет всего лишь 0,084 случая на 1000 больных в год, что в десятки раз ниже риска развития тяжелых гипогликемических состояний при терапии производными сульфонилмочевины или инсулином.
Механизм действия метформина изучен не до конца, однако абсолютно очевидно, что он коренным образом отличается от такового производных сульфонилмочевины, в связи с чем препарат может успешно применяться как в виде монотерапии ИНСД, так и в комбинации с последними и с инсулином.
Антигипергликемический эффект метформина прежде всего связан со снижением продукции глюкозы печенью. Описанное действие метформина обусловлено его способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени, а также продукцию свободных жирных кислот и окисление жиров. Кроме того, практически не вызывает сомнений тот факт, что метформин в отличие от производных сульфонилмочевины не повышает эндогенную секрецию инсулина, а следовательно, препятствует прогрессированию имеющейся при ИНСД гиперинсулинемии. В то же время было показано, что метформин, не влияя на содержание инсулина в крови, изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина и свободного и повышения соотношения инсулина и проинсулина.
Важным звеном в механизме действия метформина является стимуляция утилизации глюкозы мышцами. Данный эффект препарата прежде всего связан со способностью метформина стимулировать активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиливать транспорт GluT4 в мышечных клетках.
Исследования последних лет показали, что метформин увеличивает кровоток в печени и ускоряет процесс включения глюкозы в гликоген.
Кроме того, метформин дает мягкий анорексигенный эффект, что помогает больным соблюдать диету и замедляет процесс всасывания углеводов в тонкой кишке. Последнее действие препарата связано с его способностью ингибировать натриево-глюкозный контртранспортер, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии.
Метформин практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.
Кроме того, метформин положительно влияет на метаболизм липидов, что чрезвычайно важно при ИНСД. Так, у больных без гипертриглициридемии уровень тригициридов снижается на 10 – 20%, а при наличии таковой – на 50%. При этом отмечается также снижение продукции липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП).
Гипохолестеринемический эффект метформина (снижение уровня общего холестерина на 10%) менее выражен и отмечается лишь у пациентов с гипертриглицеридемией.
Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
Показаниями к применению метформина являются невозможность достижения компенсации заболевания у больных ИНСД (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии. Комбинация метформина и препаратов сульфонилмочевины способствует достижению лучших результатов лечения ИНСД. Улучшение контроля сахарного диабета при сочетании метформина и производных сульфонилмочевины обусловлено разнообразным типом воздействия этих лекарственных препаратов на патогенетические звенья ИНСД. Назначение метформина больным ИНСД, получающим инсулинотерапию, препятствует неминуемой прибавке в массе.
Начальная суточная доза метформина не должна превышать 500 мг, препарат следует принимать вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при отсутствии побочных реакций дозу препарата можно увеличить до 500 мг дважды в сутки. Максимальная суточная доза метформина не должна превышать 3000 мг.
Среди побочных реакций на прием метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления, металлический вкус во рту, тошноту и анорексию, которые обычно быстро исчезают при снижении дозы. Упорная диарея является показанием для отмены метформина.
При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов В12 и фолиевой кислоты, а при необходимости в индивидуальном порядке решать вопрос о дополнительном назначении этих витаминов.
Учитывая способность метформина усиливать анаэробный гликолиз в тонкой кишке в сочетании с подавлением глюконеогенеза в печени, следует контролировать содержание лактата в крови не реже 2 раз в год. Если больной предъявляет жалобы на мышечные боли следует немедленно определить уровень лактата и при возрастании этого показателя или содержания креатинина в крови лечение метформином следует прекратить.
Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин), сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактат-ацидоза в анамнезе.
В случае невозможности достижения компенсации сахарного диабета на фоне приема ПССП рекомендуется перевод больных на комбинированную терапию производными сульфонилмочевины и/или метформином и инсулином, либо на монотерапию инсулином.
Абсолютными показаниями для назначения инсулинотерапии больным ИНСД являются:
• явные признаки дефицита инсулина, такие как прогрессирующее снижение массы тела при наличии клинико-лабораторных симптомов декомпенсации заболевания и кетоацидоз;
• хирургические вмешательства (любые полостные или обширные операции);
• острые макроваскулярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и др.);
• инфекционные заболевания;
• уровень С-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль на фоне внутривенной пробы с глюкагоном (1,0 мг);
• уровень гликемии натощак выше 15 ммоль/л у пациентов с предполагаемым ИНСД;
• отсутствие стойкой компенсации сахарного диабета (гликемия натощак постоянно превышает 8,0 ммоль/л, а после еды 10,0 ммоль/л), несмотря на назначение максимальных суточных доз ПССП.
Рекомендуемая литература по данной проблеме может быть получена в редакции “Русского медицинского журнала”.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Лечение сахарного диабета 2-го типа
С чем связана малая эффективность лечения СД 2-го типа? Каков алгоритм достижения компенсации при СД 2-го типа? Cахарный диабет (СД) 2-го типа — одно из самых распространенных в развитых странах заболеваний.
С чем связана малая эффективность лечения СД 2-го типа?
Каков алгоритм достижения компенсации при СД 2-го типа?
Cахарный диабет (СД) 2-го типа — одно из самых распространенных в развитых странах заболеваний. Число больных СД 2-го типа в 2000 году составило около 147 млн человек, а к 2010 году предположительно возрастет до 215 млн. На основании эпидемиологических исследований, проводимых в мире, можно утверждать, что представленные цифры, касающиеся распространенности СД 2-го типа, занижены: минимум треть больных СД не подозревают о наличии у них заболевания и не получают адекватной терапии. Диагноз данному контингенту больных в лучшем случае ставят чисто случайно, а в худшем — лишь при развитии той или иной макроваскулярной катастрофы, которая у многих больных заканчивается фатально. Этот факт представляет собой серьезную медико-социальную проблему и требует обязательного проведения скрининга населения в целях выявления нарушений углеводного обмена, особенно в группе риска (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, высокий индекс отношения окружности талии к бедрам). Однако даже при диагностированном заболевании риск инвалидизации и преждевременной смерти, к сожалению, остается высоким. Данное обстоятельство связано с высокой распространенностью декомпенсации углеводного обмена среди больных СД 2-го типа. Около 75% больных сахарным диабетом 2-го типа хронически пребывают в состоянии декомпенсации, что ускоряет темпы развития, а также прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений, приводящих к снижению качества жизни, преждевременной инвалидизации и смерти пациентов.
Анализ причин подобного явления показал, что при подборе терапии далеко не всегда учитываются все известные звенья патогенеза СД 2-го типа. В связи с этим подавляющее большинство пациентов получают лишь монотерапию тем или другим пероральным сахароснижающим препаратом (ПССП), производными сульфонилмочевины (ПСМ). Кроме того, довольно часто отсутствие строгого контроля и самоконтроля за состоянием углеводного обмена в сочетании с повышенным порогом чувства жажды в пожилом возрасте позволяет длительное время поддерживать иллюзию относительного благополучия, что препятствует принятию решительных мер, направленных на оптимизацию лечения. С другой стороны, даже при регулярном контроле гликемии пациенты, а нередко и врачи игнорируют обнаруженные неудовлетворительные показатели состояния углеводного обмена и изменяют тактику лечения лишь в тех случаях, когда гликемия превышает рекомендуемые значения на 50% и более. Наконец, при отсутствии эффекта от проводимой терапии, несмотря на использование максимальных суточных доз ПССП, инсулинотерапия либо не назначается вовсе, либо проводится значительно позже, чем это реально необходимо. Вместо того чтобы добавить к проводимой терапии инсулин, врачи пытаются достичь компенсации состояния углеводного обмена путем дальнейшего (безрезультатного) увеличения суточной дозы ПССП либо комбинирования двух различных ПСМ.
В патогенезе атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа важную роль играют общеизвестные факторы риска, такие, как артериальная гипертензия, дислипидемия, центральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение фибринолиза, курение и гипергликемия. Многоцентровые исследования доказали прямую корреляцию между декомпенсацией СД, то есть гипергликемией, и прогрессированием атеросклероза. Следовательно, нормализация углеводного обмена является важным звеном борьбы с макроваскулярными осложнениями.
Сахарный диабет 2-го типа — гетерогенное заболевание, в связи с чем достижение компенсации углеводного обмена возможно лишь при максимально рациональном воздействии на все известные звенья его патогенеза.
В настоящее время при терапии больных СД 2-го типа используют диету, физические нагрузки, назначают производные сульфонилмочевины, постпрандиальные регуляторы глюкозы, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидаз и инсулинотерапию.
Субкалорийная диета и физические нагрузки — залог успешной терапии сахарного диабета вообще и СД 2-го типа в частности. Однако подавляющему большинству пациентов для достижения компенсации заболевания требуется назначение ПССП, а при их неэффективности — инсулинотерапии. Минимальным набором сахароснижающих средств, достаточным для воздействия на все известные звенья патогенеза СД 2-го типа, являются ПСМ, бигуаниды и/или инсулин (при неэффективности последних).
Производные сульфонилмочевины
ПСМ связываются со специфическими белками на плазматической мембране β-клеток, что приводит к быстрому закрытию АТФ-К + -каналов, пассивному выходу ионов калия из β-клеток, деполяризации мембраны, открытию потенциалзависимых Са 2+ -каналов и значительному увеличению кальциевого тока внутрь β-клетки. Быстрое увеличение цитозольной концентрации Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые эффекторные системы, контролирующие внутриклеточную транслокацию секреторных гранул, дегрануляцию инсулина и его экзоцитоз.
Вопрос о наличии у ПСМ экстрапанкреатических эффектов остается открытым. В настоящее время большинство исследователей все же склонны связывать сахароснижающий эффект ПСМ преимущественно со стимуляцией секреции эндогенного инсулина.
Независимо от того, обладают ПСМ экстрапанкреатическим действием или нет, они, без сомнения, стимулируют эндогенную секрецию инсулина и уже таким образом снижают гипергликемию, которая сама по себе вследствие глюкозотоксичности углубляет имеющиеся нарушения секреции инсулина.
В настоящее время при лечении СД 2-го типа в основном используются ПСМ II генерации. Особенности химической структуры препаратов II генерации обусловливают их большее сродство с рецептором сульфонилмочевины на мембране β-клеток. В связи с этим они оказывают более выраженный сахароснижающий эффект и употребляются в значительно меньших дозах.
ПСМ были и на протяжении почти 40 лет остаются самой распространенной лекарственной формой при терапии СД 2-го типа. Несмотря на гиперинсулинемию (ГИ), являющуюся результатом инсулинорезистентности (ИР), у больных СД 2-го типа всегда наблюдается более или менее выраженный дефицит (относительный) инсулина, а также нарушение его секреции. В связи с этим положительный эффект применения ПСМ обусловлен их способностью стимулировать секрецию собственного эндогенного инсулина и тем самым нивелировать его дефицит.
Среди препаратов ПСМ II генерации в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид. По сравнению с ПСМ I генерации аффинность к рецепторам β-клеток у них на 2-5 порядков выше, что означает возможность достижения терапевтического эффекта при назначении минимальных доз, возникновение побочных реакций на фоне которых практически исключено.
ПСМ II генерации обладают различной способностью стимулировать секрецию инсулина, что следует обязательно учитывать в каждом конкретном случае при назначении препарата. Очевидно, что в зависимости от длительности заболевания и соответственно глубины нарушения функций β-клеток предпочтение следует отдавать тем препаратам, которые стимулируют β-клетки в большей степени (традиционный глибенкламид, глипизид). И наоборот, в дебюте заболевания начинать терапию следует с препаратов, в меньшей степени стимулирующих секрецию инсулина и соответственно обладающих минимальным риском развития гипогликемических состояний. Это связано с тем, что в начале заболевания секреция инсулина нарушена в наименьшей степени, а рецепторы β-клеток лучше отвечают на стимуляцию, что повышает риск гипогликемий. Целесообразно отдавать предпочтение таким препаратам, как глимепирид, микронизированный глибенкламид, гликлазид, ГИТС форма глипизида.
Выше было указано, что механизм действия всех ПСМ идентичен, а вызываемый ими секреторный ответ различен. Все перечисленные ПСМ связываются с белковой субстанцией в составе АТФ-зависимых К-каналов на поверхности β-клеток с молекулярной массой 140 кД. Исключение в настоящее время составляет лишь глимепирид, ассоциирующийся с субстанцией, молекулярная масса которой 65 кД (этим, вероятно, и объясняются особенности механизма его действия).
Глибенкламид (манинил 5, манинил 3,5, манинил 1,75) обладает максимальным сродством с АТФ-зависимыми К-каналами β-клеток и поэтому оказывает самый мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии (обычно в случае нарушения режима питания или при физических нагрузках). Сахароснижающий эффект при приеме традиционного глибенкламида 5 наступает относительно поздно, возможно, вследствие медленной абсорбции препарата и низкой биодоступности (24-69%). В течение последних 10 лет с успехом применяются так называемые микронизированные формы глибенкламида, характеризующиеся значительно большей биодоступностью, отличающейся от обычного глибенкламида фармакокинетикой и фармакодинамикой, большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламда обеспечивается через 1,7 ч (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг). Риск гипогликемических эпизодов в периоды между приемами пищи снижается.
Глипизид (глибенез, глибенез ретард, минидиаб) — препарат, прекрасно зарекомендовавший себя в терапии больных СД 2-го типа как в начале заболевания, так и при длительном его течении благодаря активному действию в сочетании с низким риском развития гипогликемии. Последнее крайне важное обстоятельство связано с тем, что в процессе метаболизма глипизида образуются четыре неактивных метаболита, не обладающие гипогликемическим эффектом и быстро выводящиеся из организма. Абсолютная биодоступность глипизида составляет 100% на 2-3-й час после приема.
В настоящее время глипизид представлен двумя основными формами — традиционной (глибенез, минидиаб), хорошо известной, и новой ГИТС (гастроинтестинальной терапевтической системы) (глибенез ретард), обеспечивающей медленное высвобождение препарата в течение суток. Отличие его от традиционной формы глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Мембрана, окружающая таблетку, проницаема для воды, но не для препарата или осмотического акцептора. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. Это обеспечивает возможность выхода препарата через мельчайшие отверстия в наружной мембране таблетки. Поступление препарата из таблетки в ЖКТ осуществляется постоянно и постепенно. При приеме однократной суточной дозы пролонгированного глипизида эффективная концентрация в плазме поддерживается в течение 24 ч, что позволяет сократить количество суточных приемов препарата до одного раза в сутки. ГИТС высокоэффективна в плане сахароснижающего действия и безопасна в отношении гипогликемических реакций. Это особенно ценно, когда речь идет о пациентах старше 65 лет, риск развития гипогликемий у которых, как правило, выше при физических нагрузках и пропуске приема пищи.
Гликлазид (диабетон, диабетон МВ, глидиаб, реклид) — препарат сульфонилмочевины, обладающий мягким сахароснижающим эффектом, в связи с чем он безопасен для применения на начальных стадиях заболевания, а также у лиц пожилого возраста. Недавно выпущена новая форма гликлазида — диабетон МВ (модифицированного высвобождения). Гранулы, содержащие активное вещество гликлазида, находятся в гидрофильном матриксе, который обеспечивает его модифицированное высвобождение в течение всех суток при однократном приеме.
Независимо от особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ПСМ все препараты данной группы стимулируют секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Следовательно, их максимальный терапевтический эффект проявляется в виде снижения постпрандиальной гипергликемии. Иными словами, они уменьшают относительный дефицит инсулина, то есть воздействуют на важное, но единственное звено патогенеза СД 2-го типа. На повышенную продукцию глюкозы печенью (ППГ) и на инсулинорезистентность ПСМ клинически значимого терапевтического эффекта не оказывают, с чем и связана необходимость комбинации их с бигуанидами.
Бигуаниды. Единственным производным гуанидина, который применяется в настоящее время для лечения СД 2-го типа, является метформин. От применения фенформина и буформина в 80-е годы полностью отказались по причине развития спонтанного лактацидоза.
Механизм сахароснижающего действия метформина связан прежде всего с подавлением глюконеогенеза в печени, а следовательно, со снижением ППГ печенью и инсулинорезистентности. Применение метформина способствует значительному снижению гликемии натощак в связи с повышением под его воздействием чувствительности печеночных клеток к инсулину, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличением синтеза гликогена. В результате проведенных исследований доказано, что метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью (ПГП) в среднем на 30%, что приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак. Так, при уменьшении ПГП на 17,6% показатели гликемии натощак снижаются примерно на 40%. Основным механизмом, за счет которого происходит снижение ПГП, является подавление печеночного глюконеогенеза. Метформин снижает продукцию глюкозы из аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола. Это происходит, прежде всего, вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов — пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы.
Поскольку метформин выводится из организма через почки, то любая степень нарушения их функций при приеме метформина увеличивает риск развития лактацидоза. Следовательно, повышение концентрации креатинина в крови свыше 1,5 мг/дл служит противопоказанием для применения метформина. Кроме нарушения азотвыделительной функции почек, противопоказанием к назначению метформина служит гипоксия (застойная сердечная недостаточность и тяжелые хронические обструктивные заболевания легких). Эти состояния по причине имеющейся стойкой гипоксии предрасполагают к развитию ацидоза, в том числе лактацидоза, даже на фоне нормальных цифр сывороточного креатинина. Метформин может сочетаться с любым из сахароснижающих препаратов, в том числе с инсулином.
Назначать метформин целесообразно перед сном, начиная с 500 мг. В случае недостаточного снижения гликемии натощак следует постепенно увеличивать дозу препарата до 850-1000 мг. При отсутствии желаемого эффекта или при наличии у больного противопоказаний к применению метформина рассматривается вопрос о назначении перед сном (в 22 часа) пролонгированного (ПИ) инсулина в дозе 0,1-0,2 ед/кг.
У больных с преобладающей инсулинорезистентностью и ожирением метформин рассматривается как препарат первого выбора и для нормализации гликемии в дневное время. Помимо перечисленных выше эффектов, метформин задерживает интестинальную абсорбцию глюкозы. При использовании терапевтических доз метформина скорее имеет место именно задержка всасывания углеводов, так как общий объем введенной меченой глюкозы при этом не уменьшается. Безусловно, данный эффект метформина играет важную роль в достижении компенсации углеводного обмена, позволяя «сглаживать» пики постпрандиальной гипергликемии. Исследования показали, что метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая анаэробный гликолиз, как в состоянии насыщения, так и натощак. Скорее всего, это обусловлено повышением утилизации глюкозы в кишечнике, которая превышает активность данного процесса в мышцах в состоянии покоя. Наибольшую активность метформин проявляет в слизистой оболочке тонкой кишки. Таким образом, действие метформина в кишечнике способствует предотвращению постпрандиального подъема гликемии. Клинические наблюдения показывают, что на фоне терапии метформином сахар крови после приема пищи снижается в среднем на 20-45%.
Обычно дневная доза метформина составляет 500-1700 мг, а суточная — до 3000 мг. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз считается нецелесообразным, так как это не способствует дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Невозможность достичь желаемого уровня гликемии через два часа после приема пищи на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении секреции инсулина β-клетками, его относительном дефиците и необходимости добавления ПСМ в целях стимуляции эндогенной секреции гормона.
В последнее время появился комбинированный препарат глибомет, содержащий метформин (400 мг) и глибенкламид (2,5 мг). Это средство одновременно стимулирует секрецию инсулина, подавляет продукцию глюкозы печенью и снижает инсулинорезистентность.
На начальных этапах заболевания при выборе типа ПСМ предпочтение следует отдавать тем препаратам, с которыми связан наименьший риск развития гипогликемических состояний (глимепириду, пролонгированному глипизиду, микронизированным формам глибенкламида, гликлазиду, гликвидону). При отсутствии компенсации углеводного обмена через 2 ч после еды необходимо назначить максимальную суточную дозу получаемого ПСМ, а при сохранении гипергликемии — заменить его глимепиридом, глипизидом или глибенкламидом, обладающими наибольшим аффинитетом к рецепторам АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток.
При сохранении гипергликемии в дневное время после указанных действий перед завтраком назначается пролонгированный (ПИ) или комбинированный (КИ) инсулин в дозе 0,1 ед/кг с постепенным увеличением последней до достижения желаемых значений гликемии. При отсутствии явных признаков дефицита инсулина (прогрессирующее снижение массы тела, снижение базального и стимулированного С-пептида, кетоацидоз) целесообразно назначать комбинированную терапию ПСМ и инсулином, преимущества которой очевидны. Так, ПСМ обеспечивают секрецию эндогенного инсулина непосредственно в воротную вену, синтез гликогена и снижение глюконеогенеза в печени, а также уменьшение постпрандиальной гипергликемии. ПИ (или КИ), введенный перед завтраком и действующий в дневные часы, уменьшает относительный дефицит и обеспечивает необходимый базальный уровень гормона, что проявляется нормализацией гликемии в периоды между приемами пищи. Назначение ПИ (или КИ) перед сном подавляет ночную продукцию глюкозы и СЖК печенью и нормализует гликемию натощак. Суточная потребность в экзогенном инсулине при комбинированной терапии (инсулин + СМ/метформин) снижается на 25-50% по сравнению с моноинсулинотерапией.
При наличии объективных признаков дефицита инсулина или абсолютных показаний к его назначению к ПИ добавляется инсулин короткого действия перед основными приемами пищи, а все ПССП отменяют.
Клинический фармаколог в помощь эндокринологу: выбор пероральной сахароснижающей терапии
Рассмотрены подходы к сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Проведено сравнение препаратов — преимущества, побочные эффекты, противопоказания. Даются рекомендации по выбору терапии с учетом различных факторов.
Approaches to hypoglycemic therapy in patients with 2nd type diabetes mellitus were considered. The preparations were compared in terms of advantages, side effects, contraindications. The recommendations on therapy selection regarding different factors were given.
В настоящее время имеется широкий арсенал стационарных и амбулаторных средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза сахарного диабета (СД) 2-го типа. Существует множество их классификаций, среди которых разделение по основному эффекту, по точкам приложения, по механизму действия, по длительности и т. д.
Выделяют гипогликемические средства и антигипергликемические средства. Целью гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины и меглитиниды) является стимуляция синтеза эндогенного инсулина, в результате чего среди положительных сторон лечения происходят и отрицательные события: прибавка в весе и увеличение риска развития гипогликемических состояний.
Антигипергликемические препараты (ингибиторы α-глюкозидаз, бигуаниды, тиазолидиндионы, инкретиномиметики) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Благодаря этому уровень инсулина в крови не повышается и снижения глюкозы в крови ниже нормы не происходит [1].
Сахароснижающие средства, влияющие на тонкую кишку, препятствуют полному всасыванию углеводов в кишечнике за счет ингибирования ферментов α-глюкозидаз, влияющих на поджелудочную железу (секретогены), — заставляют ее β-клетки выделять эндогенный инсулин, а влияющие на гепатоциты, жировую и другие периферические ткани (сенситайзеры) — увеличивают чувствительность органов-мишеней к инсулину.
Примерами секретогенных сахароснижающих лекарственных средств являются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) и прандиальные регуляторы глюкозы — меглитиниды (натеглинид, репаглинид). Сенситайзеры представлены бигуанидами (метформин) и тиазолидиндионами (пиоглитазон, росиглитазон).
Относительно новым классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин, эксенатид, лираглутид), инсулинотропное действие которых является глюкозозависимым и реализуется только при повышенном уровне гликемии. При достижении нормогликемии концентрация инсулина возвращается к базальному уровню, что способствует снижению риска развития гипогликемии на фоне приема данных лекарственных средств. Механизм действия этих препаратов является глюкозозависимым и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию [2]. Основные классы пероральных сахароснижающих препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 1 и на рис. 1.
Перед читателем десятки наименований лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам, обладающим своим механизмом действия, доказательной базой и стоимостью. При таком обилии лекарств, в рамках короткого режима общения с пациентом, а также в условиях коморбидности и вынужденной полипрагмазии, выбор нужного медикамента в адекватном режиме дозирования сделать очень нелегко — практически невозможно, что диктует необходимость в обозначении клинико-фармакологических ниш данных препаратов, а также их преимуществ и недостатков (рис. 2–8).
Ингибиторы a-глюкозидазы должны применяться в основном с целью профилактики сахарного диабета 2-го типа у пациентов с начальными проявлениями инсулинорезистентности. Кроме того, они являются препаратами выбора для лиц с предиабетом, сопровождающимся именно постпрандиальной гипергликемией при нормальных тощаковых уровнях (снижение уровня HbA1c на 0,5–0,8%).
Показаниями для назначения глинидов являются сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диеты и физических нагрузок. Также они предназначены для преимущественного снижения постпрандиальной гипергликемии (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,5%).
Клиническая ниша для назначения глитазонов (тиазолидиндионов) сводится к сахарному диабету 2-го типа, в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом сульфонилмочевины, бигуанидами или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,4%).
Бигуаниды являются препаратами выбора как для лиц с предиабетом, сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, так и для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Их назначение возможно в виде монотерапии и в комбинациях прежде всего с секретогенами (когда последние не дают полной коррекции гипергликемии) и с инсулином (при наличии инсулинорезистентности) (снижение уровня HbA1c на 1–2%).
Назначение производных сульфанилмочевины, как правило, ассоциировано с наличием СД 2-го типа в тех случаях, когда диета и физические нагрузки, назначение ингибиторов α-глюкозидаз и бигуанидов оказались неэффективными (снижение уровня HbA1c на 1–2%).
Препараты с инкретиновой активностью (рис. 7), влияющие преимущественно на ГПП1, назначаются при СД 2-го типа в качестве дополнения к терапии бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами в случае неадекватного гликемического контроля (снижение уровня HbA1c на 0,8–1,8%).
Другая разновидность инкретиномиметиков — препараты, влияющие на ДПП4 (рис. 8), которые целесообразно назначать при сахарном диабете 2-го типа в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации с бигуанидами в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений; а также в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,0%).
Механизм действия ингибиторов ДПП4 максимально приближен к естественным процессам, происходящим в здоровом человеческом организме. Под их действием происходит уменьшение частоты защитных перекусов, которые пациенты употребляют во избежание гипогликемий, уменьшение всасывания жира из кишечника, повышение расхода энергии, а также повышение окисления липидов во время приема пищи [3]. Кроме того, при СД в результате повышенного апоптоза β-клетки теряют свою массу, что выражается в значительных нарушениях их функций, основной из которых является синтез инсулина. Физиологичное действие данной группы препаратов поддерживает жизнеспособность β-клеток поджелудочной железы, увеличивает их массу на 75% и на 65% уменьшает апоптоз [4]. Сравнение основных представителей ингибиторов ДПП4 представлено в табл. 2.
Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП4 сводятся к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению атерогенных фракций липопротеидов, снижению артериального давления (АД), уменьшению симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению числа рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах [5]. Кардиометаболизм ингибиторов ДПП4 представлен в табл. 3.
Сводные данные, отражающие преимущества и недостатки основных классов сахароснижающих препаратов, представлены в табл. 4.
Как видно из представленной таблицы:
- при сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма опасной для них;
- больным с избыточной массой тела необходимо назначать сахароснижающие препараты, не способствующие дальнейшей прибавке веса;
- при лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны;
- все таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны лицам с диабетическим кетоацидозом;
- у больных алкогольной висцеропатией и циррозом печени выбор сахароснижающей терапии должен основываться на особенностях метаболизма препарата, а также длительности его действия;
- у пациентов с ХБП (в т. ч. в результате диабетической нефропатии) коррекцию гликемии следует осуществлять под контролем скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у пациентов на монотерапии, а также высокий риск развития острых и хронических осложнений сахарного диабета у коморбидных больных являются достаточными основаниями для проведения комбинированного лечения. В случае комбинированной сахароснижающей терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов действия препаратов (например, секретогенов и сенситайзеров) [6]. Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных и хорошо переносится ими, что связано с параллельным воздействием на разные звенья патогенеза СД и с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена (рис. 9).
Однако эволюция пероральных сахароснижающих средств продолжается — еще в ноябре 2012 г. в Европе был одобрен первый представитель новейшего класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — дапаглифлозин, а в марте 2013 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В американские, европейские и азиатские регуляторные органы также поданы заявки на регистрацию эмпаглифлозина, ипраглифлозина и лузеоглифлозина, масштабные исследования которых продолжаются в настоящее время.
Механизм их действия заключается в следующем. Из-за активной системы реабсорбции эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее фильтрации в клубочках. При увеличении скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260–350 мг/мин/1,73 м 2 , например у пациентов с СД, избыток глюкозы превышает реабсорбтивный потенциал, и она начинает выделяться с мочой. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10–11 ммоль/л (180–200 мг/дл). Поскольку глюкоза не способна свободно проникать через клеточную мембрану, то во всасывании ее в кишечнике и реабсорбции в почках участвуют натрийзависимые переносчики глюкозы (SGLT1 и 2) [7]. Соответственно, ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.
Клинико-фармакологические ниши данного класса препаратов расставит время, а ответы на многие вопросы должны развеять результаты клинических исследований этих лекарств, однако уже сегодня не вызывает сомнений постулат, гласящий о том, что, выбирая сахароснижающий препарат, врачу необходимо помнить, что в каждом конкретном случае адекватная терапия СД возможна только при учете возраста, пола, гендерных особенностей, массы тела пациента, а также этиологических и патогенетических механизмов развития заболевания.
Литература
А. С. Скотников* , 1 , кандидат медицинских наук
М. Г. Селезнёва**
* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва
Читайте также: