Первичный Миелофиброз

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 21.12.2024

3.3 Лечение первичного миелофиброза, постполицитемического, посттромбоцитемического миелофиброза

Для выбора метода терапии пациентов с ПМФ определяется цель терапии [28, 34]:

1) контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости;

2) облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации);

3) предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

- Рекомендуется проводить выбор метода лечения с учетом отнесения пациента в группу риска в соответствии с прогностическими шкалами (IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, GPSS) (Приложение Г1); коморбидности; наличия совместимых по системе HLA доноров и возможности выполнения алло-ТГСК [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Низкий и промежуточный-1 риск. Как правило, это пациенты с нормальным или незначительно сниженным уровнем гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга. Применение агрессивных методов лечения у таких пациентов сопряжено с большим риском побочных эффектов, чем риски прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано только динамическое наблюдение. При выборе тактики лечения пациентов моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение одного - двух лет от дебюта заболевания должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК. Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность пациента: коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами, андрогенами; купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикостероидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапии являются показаниями для проведения циторедуктивной терапии. В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы JAK2.

У пациентов низкой группы риска ингибиторы JAK2 показаны в случае прогрессирующей и/или симптомной спленомегалии без эффекта от терапии гидроксикарбамидом** и/или препаратами .

У пациентов промежуточной-1 группы риска ингибиторы JAK2 рекомендованы при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве второй и последующей линия терапии, т.е. при резистентности или неэффективности стандартной циторедуктивной терапии (гидроксикарбамид**, ) в течение 3 - 6 месяцев.

Промежуточный-2 и высокий риск. Как правило, это пациенты с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластов, иногда с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко со специфическими для ПМФ поломками кариотипа. У данной категории пациентов в ближайшие годы может произойти бластная трансформация. При выборе тактики лечения пациентов моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК. При невозможности проведения алло-ТГСК назначается циторедуктивная и симптоматическая терапия. Преимущественно используется лекарственная терапия с выбором препаратов в соответствии с клиническими проявлениями заболевания как с целью улучшения качества жизни, так и увеличения ее продолжительности. Назначение ингибиторов JAK2 показано в первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или конституциональных симптомов в сочетании со значительной спленомегалией. Для пациентов этих групп риска нет других альтернативных лекарственных средств для быстрого сокращения размеров селезенки и улучшения качества жизни.

- Рекомендуется проведение алло-ТГСК пациентам с ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS (Приложение Г1, таблицы 3, 4) и DIPSS+ (Приложение Г1, таблица 5), без серьезных сопутствующих заболеваний, с удовлетворительным соматическим статусом (в постели пациент проводит меньше времени, может осуществлять весь уход за собой, но не может выполнять никакой рабочей деятельности, не требуется лечение в условиях стационара), при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора [36].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Пациенты с низким и промежуточным-1 риском также являются потенциальными кандидатами для алло-ТГСК и должны при появлении первых признаков прогрессии заболевания направляться для решения вопроса о возможности проведения алло-ТГСК. Пациенты в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами для алло-ТГСК после проведения индукционной терапии по программе острых лейкозов.

- Рекомендуется проведение циторедуктивной терапии, терапии ингибиторами JAK2, а также возможно проведение спленэктомии перед проведением алло-ТГСК у пациентов со значительной спленомегалией с целью улучшения общей и бессобытийной выживаемости [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Влияние спленэктомии на исход алло-ТГСК в настоящий момент не вполне ясно и требует дополнительного изучения. Руксолитиниб** может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, которые нуждаются в быстром сокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТГСК.

- Рекомендуется назначение цитостатической терапии пациентам с ПМФ группы промежуточного-2 и высокого риска с целью сдерживания пролиферации опухолевого клона, контроля показателей крови, профилактики осложнений [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: предпочтительным является прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови. Препараты применяются, как правило, в качестве монохимиотерапии в низких дозах (Гидроксикарбамид** 10 - 30 мг/кг/сут; Меркаптопурин** 1 - 2 мг/кг/сут; Цитарабин** 10 - 20 мг/м2/сут 10 - 14 дней каждый месяц; Бусульфан** 0,5 - 4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг).

- Рекомендуется лечение препаратами (рекомбинантного или пегилированного) как терапии первой линии у пациентов моложе 60 лет в случае, если заболевание протекает без массивной спленомегалии [38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Эффективность препарата при значительной спленомегалии низкая. При БК эффективность терапии не доказана. Оптимальная доза не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови. Дозировка и режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости: 1,5 - 3 млн МЕ подкожно, через день, длительно.

- Рекомендуется применение эритропоэзстимулирующих агентов (дарбэпоэтин-альфа**, эпоэтин-альфа**, эпоэтин-бета**) с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях [39].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при уровне эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой является 10 000 единиц три раза в неделю, доза удваивается до 20000 единиц через 1 месяц в случаях, когда ранний ответ не наблюдается. При недостаточном ответе доза может быть повышена в два раза. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3 - 4 месяца. Вместе с тем, с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтинов составляет около 56% и длится в среднем около года.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Рекомендуются ингибиторы JAK2 для терапии пациентам, отнесенным в группу низкого и промежуточного-1 риска (Приложение Г1, таблицы 3, 4, 5), с резистентностью к терапии гидроксикарбамидом**, другими цитостатиками или , а также пациентам из групп промежуточного-2 и высокого риска в качестве препарата первой линии терапии [28, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба** составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100 - 200 · 10 9 /л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов > 200 x 10 9 /л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50 - 100 x 10 9 /л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей титрацией дозы, которую проводят с осторожностью. В случае отмены препарата развивается синдром "цитокиновой отдачи", выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации, вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии. В связи с этим требуется постепенная отмена препарата, назначение глюкокортикостероидных гормонов в низких дозах.

- Рекомендуется хирургическое лечение (СЭ), коррекция проявлений портальной гипертензии) пациентам с прогрессирующим увеличением размеров селезенки с целью купирования компрессионного синдрома (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикации, тяжелых гиперкатаболических симптомов (кахексия, глубокая анемия, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопения, резистентную к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода) [41 - 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Рекомендуется лучевая терапия у пациентов с ПМФ в случае массивной симптоматической спленомегалии, с уровнем тромбоцитов > 50 x 10 9 /л, для которых хирургическое вмешательство противопоказано, с целью контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания, в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфоузлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других органах [45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: эффективным является, как правило, применение малых доз (0,1 - 0,5 Гр, разделенных на 5 - 10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3 - 6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится пациентам, имеющим противопоказания к СЭ.

- Рекомендуется всем пациентам с ПМФ с анемией в случае дефицита железа назначение пероральных препаратов железа [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется парентеральное введение цианокобаламина** в случае дефицита витамина B12 у пациентов с ПМФ и анемией [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: По 100 - 200 мкг/сут через день, подкожно.

- Рекомендуется пациентам фолиевая кислота** при фолиеводефицитной анемии [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: ориентировочная доза составляет 1 мг в сутки 20 - 30 дней.

- Рекомендуется пациентам переливание эритроцитсодержащих сред при наличии анемического синдрома [34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: неотложность и объем трансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина. Введение эритроцитов проводится при наличии выраженных клинических признаков анемии, ориентировочно при снижении гемоглобина крови до 70 - 90 г/л. При дефицитных анемиях (железодефицитная, B₁₂-дефицитная) введение эритроцитов показано только при анемии тяжелой степени, у больных с тяжелой сопутствующей патологией. Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должен быть выше 70 г/л, а при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.

- Рекомендуется пациентам терапия препаратом деферазирокс** после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л), возможно проведение МРТ печени в T2 режиме [46].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: длительное использование трансфузий в терапии ПМФ в связи с отсутствием в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени, при количестве трансфузий более 20 - 25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза. Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса** составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения количества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг. Коррекцию дозы деферазирокса** следует проводить каждые 3 - 6 месяцев, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить "шагами"; "шаг" составляет 5 - 10 мг/кг. Управление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне 2500 мкг/л), дозу следует увеличить до 40 мг/кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентам при достижении целевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с "шагом" 5 - 10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобы обеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом**.

- Рекомендуется пациентам переливание тромбоконцентрата при уровне тромбоцитов ниже 10 x 10 9 /л или тромбоцитопения с развитием геморрагического синдрома [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20 x 10 9 /л. При наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый с помощью трансфузий, должен быть более 50 x 10 9 /л.

- Рекомендуется применение глюкокортикоидов и иммуномодуляторов, а также их комбинации для терапии пациентов с ПМФ с выраженными симптомами интоксикации, что у значительной части пациентов приводит к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния [47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Рекомендуется пациентам с ПМФ при инфекционных осложнениях, возникших на фоне нейтропении, использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (филграстим)** 5 мкг/кг/сут, а также иммуноглобулина человека нормального** в дозах 0,2 - 0,5 г/кг 3 - 5 дней и проведение плазмафереза с целью дезинтоксикации и улучшения чувствительности к лекарственным препаратам [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: лейкопения и нейтропения, являющиеся иногда проявлениями заболевания, обусловливают повышение частоты возникновения инфекционных осложнений у пациентов с ПМФ. Определенный вклад в развитие иммунодефицита вносит и цитокиновый дисбаланс, являющийся одним из ключевых звеньев патогенеза. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения ПМФ, также могут усугублять нейтропению. Инфекционные процессы у пациентов с ПМФ часто протекают атипично, так как повышение температуры, в том числе и фебрильное, может являться и симптомом опухолевой интоксикации.

- Рекомендуется проведение терапии, направленной на профилактику кровотечений пациентов с ПМФ с тромбоцитопенией [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: назначение препаратов аскорбиновой кислоты**, этамзилата**, исключение факторов риска - нормализация венозного давления (уменьшение портальной гипертензии с помощью бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудистого шунтирования), профилактика поражения слизистых (увлажнение слизистой носа, секретолитики для профилактики язвообразования, местная терапия геморроидальных венозных узлов).

- Рекомендуется терапия аллопуринолом** при увеличении уровня мочевой кислоты у пациентов с ПМФ для нормализации обмена мочевой кислоты [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Предупредить проявление симптомов гиперурикемии может адекватная скорости лизиса опухоли гидратация с назначением гидрокарбонатных минеральных вод для предупреждения выпадения в осадок кристаллов мочевой кислоты в почках и назначение аллопуринола**. Дозировка аллопуринола** 100 мг/сут с коррекцией дозы в зависимости от уровня мочевой кислоты сыворотки крови.

- Рекомендуется назначение нестероидных противовоспалительных средств перорально и местно на область сустава в виде мазей и гелей у пациентов с ПМФ при развитии подагрической атаки [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Первичный миелофиброз

Есть болезни, которые у всех на слуху, нас предупреждают о них с экранов, рассказывают о лечении, но о некоторых мы почти ничего не знаем, поэтому замечаем их поздно. Первичный миелофиброз как раз из таких

Что такое миелофиброз

Первичный миелофиброз — довольно редкое заболевание, поражающее кроветворную систему человека и ее важнейшую часть — костный мозг. Это губчатая ткань в костях, которая производит клетки крови. Сначала это стволовые клетки, но в костном мозге они получают «специализацию» — превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Первые отвечают за перенос кислорода к тканям организма, вторые — за борьбу с инфекциями, а третьи помогают крови сворачиваться.

При миелофиброзе программа, по которой работает стволовая клетка, нарушается. В итоге формируются «неправильные» клетки крови, они отличаются от нормальных и по форме, и по свойствам. Их становится все больше, и они начинают влиять на формирование нормальных клеток: снижается число эритроцитов — возникает анемия, падает число тромбоцитов — появляются кровотечения, увеличивается число лейкоцитов. Болезнь прогрессирует, и в костном мозге развивает фиброз — губчатый слой покрывается рубцами. В этом случае опухолевые клетки крови начинают вырабатываться в селезенке и печени, из-за чего эти органы увеличиваются в размерах.

Симптомы первичного миелофиброза

Заподозрить первичный миелофиброз самому непросто — его первоначальные симптомы довольно распространены, их легко спутать с проявлениями других недугов.

К частым симптомам первичного миелофиброза относят:

усталость;
бледность;
снижение аппетита;
кожный зуд;
потливость;
потерю веса;
ощущение тяжести в левом подреберье.

Реже больные приходят к гематологу из-за лихорадки или желтухи. В некоторых случаях заболевание проявляется повышенной кровоточивостью: идет кровь из носа, десен.

В 5% случаев больной может вообще не испытывать дискомфорта, а болезнь обнаруживают случайно, заметив увеличение селезенки.

Увеличение селезенки (спленомегалия) и печени (гепатомегалия) иногда дает о себе знать в виде боли или дискомфорта в подреберье — левом или правом зависит от увеличившегося органа.

Довольно часто первичный миелофиброз распознают по его осложнениям. К примеру, по анемии, которая возникает при снижении уровня гемоглобина в крови (из-за уменьшения числа эритроцитов). В этом случае человек испытывает постоянную усталость, он вялый и апатичный. Если анемия зашла далеко, то больной ощущает затруднение дыхания, учащенное сердцебиение, его кожа бледнее обычного.

При миелофиброзе снижается число не только эритроцитов, но и тромбоцитов, тогда развивается тромбоцитопения. Больные, страдающие от нее, чаще получают синяки даже при малейших ударах. Нередко у них возникают спонтанные кровотечения из носа и десен.

У некоторых больных первичным миелофиброзом количество тромбоцитов может наоборот возрасти, разовьется тромбоцитоз. В таком случае кровь станет более вязкой, в сосудах начнут появляться сгустки, мешающие кровотоку. Такое состояние может проявиться в отечности конечностей, их болезненности.

Мы еще ничего не сказали о лейкоцитах, а при миелофиброзе их количество может упасть. Проявляется это в том, что больные чаще болеют, у них то и дело возникает кашель, боль в горле, насморк, кожные инфекции.

Диагностика

Диагноз «первичный миелофиброз» ставится на основании ряда лабораторных анализов и процедур. Самым базовым методом диагностики служит клинический анализ крови. Он позволяет определить количество гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Кроме того, он покажет, если в крови молодые формы лейкоцитов и бласты — незрелые клетки крови,

Врач может также назначить биохимический анализ крови. Он даст возможность оценить работу внутренних органов (печени, почек), покажет дефицит необходимых для кроветворения веществ и уровень железа.

Наиболее достоверный способ проверить, болен ли человек миелофиброзом, взять биопсию костного мозга. С ее помощью можно определить количество незрелых клеток в костном мозге. Если бластов 20 % и более, значит, миелофиброз перерос в острый миелобластный лейкоз.

Процедура получения костного мозга называется трепанобиопсией. Врач сначала обезболивает участок тела тонкой иглой, а затем вводит иглу большего размера с просветом, чтобы получить столбик костного материала. Во время забора мозга пациент может испытать болезненные ощущения, что иногда пугает людей. Поэтому врачи советуют заранее принять обезболивающее или успокоительное.

Исследование на наличие гена BCR-ABL1 также назначается пациентам с подозрением на первичные миелофиброз, цель этого анализа — исключить другое заболевание крови — хронический миелолейкоз. Их проявления похожи, но лечение должно быть совершенно иным.

Цитогенетическое исследование костного мозга проводят для того, чтобы обнаружить хромосомные сбои, а молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций JAK2, CALR, MPL точно скажет, есть ли диагноз «миелофиброз». Не повредит и ультразвуковое исследование органов брюшной полости, оно покажет в норме ли селезенка и печень.

Осложнения

При первичном миелофиброзе могут развиваться осложнения. Наиболее частыми из них являются опухолевая интоксикация, спленомегалия (учеличение сеолезенки), анемия (падение гемоглобина), инфекционные осложнения, тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов и, как следствие, кровотечения) и геморрагический синдром (спонтанная кровоточивость), тромбозы, мочекислый диатез (вторичная подагра) и вторичный гемосидероз (накопление железа в органах и тканях).

Грозным осложнением является трансформация заболевания в острый лейкоз, что требует назначения совсем другой терапии.

Методы лечения

Методов лечения первичного миелофиброза несколько: прием лекарственных препаратов, аллогенная трансплантация костного мозга, хирургическое лечение, лучевая терапия и гемокомпонентная терапия.

Выбор варианта лечения ложится на лечащего врача. В случае первичного миелофиброза это врач-гематолог или онколог. Выбор терапии основывается на нескольких факторах. Во-первых, исходя из анализов врач определяет пациента в группу риска от 1-й до 4-й. Во-вторых, он оценивает степень выраженности симптомов болезни. В-третьих, возраст больного и, наконец, наличие доноров костного мозга и возможность пересадки.

Пациентам, которые находятся в группе низкого риска и не страдают от симптомов болезни, чаще всего не назначается даже лекарственная терапия. Остальным ее предписывают в первую очередь.

Радикальный метод лечения — это аллогенная трансплантация костного мозга. По сути, это позволяет полностью заменить иммунную систему человека. Новый иммунитет будет убивать чужеродные клетки миелофиброза.

Однако этот метод имеет ряд ограничений:

возраст меньше 65 лет;
наличие тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов (сердечно-сосудистой, дыхательной систем);
необратимые изменения в костном мозге на момент диагностики заболевания;
трудности с подбором совместимого донора.

Хирургическое лечение предполагает удаление селезенки (спленэктомия). Операция показана в тех случаях, если увеличение селезенки причиняет боль и начинает вызывать осложнения. Однако операция также имеет определенные риски, у пациентов после спленэктомии иногда наблюдается увеличение печени и рост количества тромбоцитов.

Лучевая терапия помогает уменьшить селезенку, если противопоказано хирургическое вмешательство.

Периодические переливания крови также помогают увеличить число эритроцитов и ослабить симптомы анемии — усталость, вялость.

Профилактика первичного миелофиброза

Профилактики первичного миелофиброза как таковой не существует. Пациенты зачастую попадают к гематологу через 3-5 лет после начала заболевания, с уже развившимися осложнениями, поэтому главный совет врачей — обращайте внимание на свое здоровье. Если вовремя проходить диспансеризацию, внимательно следить за проявлениями анемии, слабостью, потерей веса и искать их причину, можно своевременно опознать миелофиброз и начать лечение до того, как разовьются осложнения.

Первичный Миелофиброз

Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных эритроцитов. Для диагностики необходимо исследование костного мозга и исключение других патологических состояний, которые могут вызвать миелофиброз (вторичный миелофиброз). Лечение обычно поддерживающее, однако ингибиторы JAK2, такие как руксолитиниб или федратиниб, могут уменьшать симптомы заболевания, а трансплантация стволовых клеток может привести к выздоровлению.

Патофизиология первичного миелофиброза

Миелофиброз является реактивным, обратимым увеличением количества коллагена в костном мозге, часто с экстрамедуллярным гемопоэзом (в первую очередь в селезенке). Миелофиброз бывает:

Первичным (чаще всего)

Вторичным по отношению к ряду гематологических заболеваний, злокачественных новообразований и доброкачественных состояний (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом ).

Первичный миелофиброз является следствием злокачественного перерождения полипотентных стволовых клеток костного мозга. Эти клетки первичного миелофиброза стимулируют выработку чрезмерного количества коллагена фибробластами костного мозга (которые не вовлечены в процесс злокачественного перерождения). Наиболее часто первичный миелофиброз встречается в возрасте от 50 до 70 лет и преимущественно у мужчин.

Мутации гена Янус-киназы 2 (JAK2) присутствуют в высокой доле случаев первичного миелофиброза. JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназы и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина , тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF) среди других единиц. Мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL) или гена кальретикулина (CALR) также могут быть причиной первичного миелофиброза. Тем не менее, наблюдаются редкие случаи первичного миелофиброза, при которых нет ни одной из этих трех мутаций (тройной отрицательный первичный миелофиброз). Некоторые из этих пациентов имеют другие редкие мутации гена MPL, которые могут быть обнаружены только при методах секвенирования нового поколения.

При первичном миелофиброзе ядросодержащие эритроциты (нормобласты) и миелоциты поступают в циркулирующую кровь (лейкоэритробластоз), при экстрамедуллярном гемопоэзе (то есть, из-за фиброза костного мозга, функцию гемопоэза взяли на себя другие органы). Часто повышается уровень сывороточной лактатдегидрогеназы. В конечном итоге развивается недостаточность костного мозга с последующим развитием анемии и тромбоцитопении. Быстро прогрессирующий, не поддающийся лечению химиопрепаратами острый лейкоз Обзоры лейкемии (Overview of Leukemia) Лейкоз представляет собой злокачественное заболевание, характеризующееся производством избыточного количества незрелых или аномальных лейкоцитов, что в конечном итоге приводит к подавлению производства. Прочитайте дополнительные сведения развивается приблизительно у 30% пациентов.

Злокачественный миелофиброз (иногда называемый острым миелофиброзом) представляет собой редкую разновидность миелофиброза, которая характеризуется панцитопенией, миелобластозом и фиброзом костного мозга, который имеет быстро прогрессирующее нисходящее течение и обычно обусловлен типом острого лейкоза, называемого острым мегакариобластным лейкозом.

Симптомы и признаки первичного миелофиброза

У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых больных отмечаются симптомы анемии, спленомегалии или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У некоторых пациентов развивается гепатомегалия. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Сильный экстрамедуллярный гемопоэз может нарушить функцию органов, в которых он происходит, в том числе и головного мозга.

Диагностика первичного миелофиброза

Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

Исследование костного мозга

Исследование на JAK2, CALR, а также MPL мутации

Следует заподозрить первичный миелофиброз у пациентов со спленомегалией, инфарктом селезенки и анемией. При подозрении на данное заболевание необходимо выполнить общий анализ крови и исследовать форменные элементы в мазке периферической крови, а также провести биопсию костного мозга. При наличии миелофиброза в образце костного мозга (что можно обнаружить при окрашивании ретикулином или при трихромном окрашивании – увеличенное содержание коллагена и остеосклероз) необходимо исключить другие заболевания, сопровождающиеся миелофиброзом (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом ), с помощью соответствующих клинических и лабораторных методов. Диагноз первичного миелофиброза подтверждается путем обнаружения мутации в JAK2, CALR, или MPL. Панель секвенирования следующего поколения более широкого спектра позволяет обнаружить генные мутации, связанные с повышенным риском лейкозной трансформации, и, следовательно, может быть информативна для прогноза.

Анемия является характерным проявлением заболевания и со временем ее выраженность обычно нарастает. Морфология клеток крови может быть разнообразной. Эритроциты пойкилоцитные. Может наблюдаться ретикулоцитоз и полихроматофилия; характерной морфологической особенностью являются каплевидные (слёзоподобные) эритроциты (дакриоциты). В периферической крови также обычно встречаются ядерные эритроциты и предшественники нейтрофилов. Уровень лейкоцитов обычно повышен, но при этом может сильно варьировать. На поздних стадиях, даже в отсутствие острого лейкоза, могут встречаться миелобласты. Вначале уровень тромбоцитов может быть высоким, нормальным или низким, однако по мере прогрессирования заболевания начинает преобладать тромбоцитопения.

Прогноз при первичном миелофиброзе

Средняя продолжительность жизни при первичном миелофиброзе составляет 5 лет от начала заболевания, но широко варьирует; у некоторых пациентов болезнь быстро прогрессирует, включая развитие острого миелогенного лейкоза Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения

К неблагоприятным прогностическим маркерам относятся значение гемоглобина < 10 г/дл ( < 100 г/л), переливание крови в анамнезе, лейкоцитоз и количество тромбоцитов < 100 000/мкл ( < 100000 × 10 9 /л). Продолжительность жизни пациентов в группе наиболее высокого риска составляет < 1 года, но у тех, кто страдает заболеванием с низким риском, средняя продолжительность жизни составляет 10 лет. Для прогнозирования выживаемости доступны несколько прогностических балльных систем.

Существует ряд полезных систем стратификации риска, которые помогают прогнозировать течение заболевания и принимать решения о назначении медикаментозной терапии или трансплантации стволовых клеток. Международная прогностическая балльная система International Prognostic Scoring System (IPSS) для оценивания миелодиспластических синдромов применяется для вновь диагностированного первичного миелофиброза. Динамическую международную прогностическую балльную систему (DIPSS) можно сипользовать для прогнозирования прогрессирования или выживаемости по мере развития заболевания ( 1 Справочные материалы по прогнозу Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных. Прочитайте дополнительные сведения ). Некоторые системы оценки также включают цитогенетические и молекулярные маркеры (например, DIPSS-плюс [динамическая международная прогностичесская балльная система]).

Справочные материалы по прогнозу

1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 115:1703-1709, 2010.

Миелофиброз (МФ)

Миелофиброз – это редкое заболевание, которое встречается как у мужчин, так и у женщин. МФ поражает преимущественно пожилых людей в возрасте, по крайне мере, 60 лет. Несмотря на то, что заболевание может развиться также у детей и у молодых людей, это происходит крайне редко. На сегодняшний день статистика сообщает о 1,5 случаях болезни, диагностируемых ежегодно на каждые 100 тысяч человек в США.

Что такое миелофиброз (МФ)?

МФ происходит из костного мозга, где здоровые мягкие и губчатые ткани (находящиеся внутри костей) преобразуются в фиброзную рубцовую ткань. Эти рубцы, называемые фиброзом, влияют на количество вырабатываемых организмом здоровых клеток крови (таких как эритроциты и лейкоциты). Миелофиброз развивается, как правило, медленно, и многие люди могут продолжать жить нормальной жизнью, не подозревая о болезни. Тем не менее, в случаях быстрого прогрессирования заболевания требуется немедленное лечение.

Основным характерным признаком миелофиброза является повышенная выработка мегакариоцитов – гигантских клеток, из которых отшнуровываются тромбоциты. Продуцирование мегакариоцитов сопровождается выделением цитокинов – белков, которые зачастую приводят к плохому самочувствию. Цитокины вызывают воспалительные процессы и приводят к ещё большему фиброзу костного мозга.

Каковы факторы риска развития миелофиброза (МФ)?

Основная причина миелофиброза остается неизвестной.

Тем не менее, существует несколько факторов риска, связанных с развитием данной болезни:

Возраст: МФ диагностируется преимущественно у людей старше 60 лет.
Факторы окружающей среды: воздействие ионизирующего излучения и контакт с продуктами нефтехимического производства, такими как бензол и толуол, повышает риск развития МФ.
Мутации в гене Янус-киназы 2 (Jak2): от 50% до 60% людей с миелофиброзом имеют мутацию в гене Янус-киназы 2. Данная мутация заставляет клетки крови размножаться, даже когда организму больше не требуются эритроциты.
Мутации в гене кальретикулина (CALR): приблизительно 35% людей с МФ имеют мутацию в гене кальретикулина.

Каковы симптомы миелофиброза (МФ)?

МФ развивается очень медленно, поэтому многие пациенты с этим видом онкологии могут не испытывать никаких проявлений болезни в течение нескольких лет. Тем не менее, со временем возникают симптомы, вызванные воздействием МФ на выработку эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Основные симптомы МФ:

Анемия (пониженное содержание эритроцитов): обычно приводит к усталости, слабости и одышке;
Бледность кожных покровов;
Частые инфекционные заболевания;
Повышенная температура тела;
Кожный зуд;
Кровоточивость или появление синяков при незначительном воздействии;
Увеличение размеров печени;
Боль в костях или в суставах;
Ночная потливость;
Потеря веса;
Увеличение размеров селезенки (спленомегалия): вызывает ощущение дискомфорта или наполненности в верхней левой части живота;
Портальная гипертензия: повышение давления в вене, которая идет от селезенки к печени;
Расширение вен желудка и пищевода: эти вены могут разорваться и спровоцировать кровотечение;
Тромбоз неясной этиологии;
Экстрамедуллярный гемопоэз: аномальный рост кроветворных клеток вне костного мозга. Данные клетки могут образовывать опухоли, которые приводят к компрессии органов или к нарушению их функции.

Какие клинические формы миелофиброза различают?

МФ – это редкая форма хронического лейкоза. Если МФ возникает в отсутствии предшествующих миелопролиферативных заболеваний, он классифицируется как первичный миелофиброз. Если его развитие обусловлено наличием другого заболевания костного мозга (такого как эссенциальная тромбоцитемия или полицитемия), болезнь классифицируется как вторичный миелофиброз.

Примерно 12% случаев первичного миелофиброза переходят в острый миелоидный лейкоз, который, как правило, является очень агрессивной формой рака.

Что такое миелофиброз?

Каковы факторы риска развития миелофиброза?

Основная причина миелофиброза остается неизвестной. Тем не менее, существует несколько факторов риска, связанных с развитием данной болезни:

Возраст: МФ диагностируется преимущественно у людей старше 60 лет.
Факторы окружающей среды: воздействие ионизирующего излучения и контакт с продуктами нефтехимического производства, такими как бензол и толуол, повышает риск развития МФ.
Мутации в гене Янус-киназы 2 (Jak2): от 50% до 60% людей с миелофиброзом имеют мутацию в гене Янус-киназы 2. Данная мутация заставляет клетки крови размножаться, даже когда организму больше не требуются эритроциты.
Мутации в гене кальретикулина (CALR): приблизительно 35% людей с МФ имеют мутацию в гене кальретикулина.

Каковы симптомы миелофиброза?

Анемия (пониженное содержание эритроцитов): обычно приводит к усталости, слабости и одышке;
Бледность кожных покровов;
Частые инфекционные заболевания;
Повышенная температура тела;
Кожный зуд;
Кровоточивость или появление синяков при незначительном воздействии;
Увеличение размеров печени;
Боль в костях или в суставах;
Ночная потливость;
Потеря веса;
Увеличение размеров селезенки (спленомегалия): вызывает ощущение дискомфорта или наполненности в верхней левой части живота;
Портальная гипертензия: повышение давления в вене, которая идет от селезенки к печени;
Расширение вен желудка и пищевода: эти вены могут разорваться и спровоцировать кровотечение;
Тромбоз неясной этиологии;
Экстрамедуллярный гемопоэз: аномальный рост кроветворных клеток вне костного мозга. Данные клетки могут образовывать опухоли, которые приводят к компрессии органов или к нарушению их функции.

Какие клинические формы миелофиброза различают?

Первичный миелофиброз у ребенка 15 лет

Первичный миелофиброз (ПМФ) - редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, обусловленное трансформацией клетки - предшественницы миелопоэза с развитием фиброза костного мозга. ПМФ характерен для пациентов старше 50 лет и в большинстве случаев связан с мутациями JAK2 V617F, CALR, MPL. В данной статье представлен клинический случай заболевания ПФМ у подростка и представлен анализ литературы.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва
Россия

Список литературы

1. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A.M., Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2014; 28 (7): 1407-13.

2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролифе-ративные новообразования. - М.: Литте-рра, 2016; 304, с. 171.

3. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T, Strom S.S., Merritt W.D., Ries L.A., et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood 2008; 112 (1): 45-52.

4. Altura R.A., Head D.R., Wang W.S. Long-term survival of infants with idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol 2000; 109 (2): 459-62.

5. Dupriez B., Morel P., Demory J.L., Lai J.L., Simon M., Plantier I., Bauters F. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood, 1996; 88 (3): 1013-8.

6. Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med 2000; 342: 1255-65.

7. DeLario M.R., Sheehan A.M., Ataya R., Bertuch A.A., Vega C. II, Webb C.R., et al. Clinical, histopathological, and genetic features of pediatric primary myelofibrosis - An entity different from adults. Am J Hematol 2012; 87 (5): 461-4.

8. Pardanani A. Host genetic variation contributes to phenotypic diversity in myeloproliferative disorders. Blood 2008; 111(5): 2785-9.

9. Клиническая онкогематология: Руко-водство для врачей / Под ред. М.А. Вол-ковой. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007; 1120, с. 616-618.

10. Tefferi A., Vaidya R., Caramazza D., Finke C., Lasho T., Pardanani A. Circulating interleukin (IL)-8, IL-2R, IL-12, and IL-15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study. J Clin Oncol 2011; 29 (10): 1356-63.

11. Rotunno G., Guglielmelli P., Pacilli A., et al. Mutational landscape of patients with myelofibrosis that do not harbor mutations in JAK2, MPL and Calreticulin driver genes. Blood 2015; 126 (23): 4091.

13. Сеrvantes F., Dupriez B., Pereira A., Passamonti F., Reilly J.T., Morra E., et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113 (13): 2895-901.

14. Passamonti F., Cervantes F., Vannucchi A.M., Morra E., Rumi E., Pereira A., et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010; 115 (9): 1703-8.

15. Tefferi A., Siragusa S., Hussein K., Schwager S.M., Hanson C.A., Pardanani A., et al. Transfusion-dependency at presentation and its acquisition in the first year of diagnosis are both equally detrimental for survival in primary myelofibrosis-prognostic relevans is independent for IPSS or karyotype. Am J Hematol 2010; 85 (1): 14-17.

16. Patnaik M.M., Caramazza D., Gangat N., Hanson C.A., Pardanani A., Tefferi A. Age and platelet count are IPSS-independent prognostic factors in young patients with primary myelofibrosis and compliment IPSS in predicting very long or very short survival. Eur J Haematol 2010; 84 (2): 105-8.

17. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулка-дыров К.М., Зарицкий А.Ю., Афанасьев Б.В., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) // Гематология и трансфузиология, 2014; 4: 31-56.

Читайте также:

Первичный Миелофиброз

Первичный миелофиброз

Что такое миелофиброз

Симптомы первичного миелофиброза

Диагностика

Осложнения

Методы лечения

Профилактика первичного миелофиброза

Популярные вопросы и ответы

Комментарий эксперта

Первичный Миелофиброз

Патофизиология первичного миелофиброза

Симптомы и признаки первичного миелофиброза

Диагностика первичного миелофиброза

Прогноз при первичном миелофиброзе

Справочные материалы по прогнозу

Миелофиброз (МФ)

Что такое миелофиброз (МФ)?

Каковы факторы риска развития миелофиброза (МФ)?

Тем не менее, существует несколько факторов риска, связанных с развитием данной болезни:

Каковы симптомы миелофиброза (МФ)?

Основные симптомы МФ:

Какие клинические формы миелофиброза различают?

Что такое миелофиброз?

Каковы факторы риска развития миелофиброза?

Каковы симптомы миелофиброза?

Какие клинические формы миелофиброза различают?

Первичный миелофиброз у ребенка 15 лет

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы