POEMS-синдром

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 20.12.2024

В статье описано наблюдение POEMS-синдрома (P — polyneuropathy –полинейропатия, О — organomegaly — органомегалия, E — endocrinopathy — эндокринопатия, М — M-protein — М-протеин, S — skin — кожа) у 64-летней пациентки. В клинической картине были отмечены такие синдромы, как полинейропатия, множественная миелома, органомегалия (гепатоспленомегалия),
эндокринопатия (сахарный диабет), кожные изменения (гиперемия и уплотнение дермы в области декольте), лихорадка, гипопротеинемия, отеки, снижение массы тела, тромбоцитоз. Костно -структивный синдром отсутствовал. В миелограмме найдено 18 % клеток плазматического ряда с признаками анаплазии. В крови обнаружены низкий уровень секреции парапротеина Аλ, повышение уровня β2-микроглобулина. Проведение курса терапии алкераном и преднизолоном сопровождалось незначительным положительным эффектом. Однако повторный курс был прерван на 3-й день в связи с утяжелением сопутствующей сердечной патологии (ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертензией). На фоне одного из рецидивов отека легких наступил летальный исход. Патологоанатомическое исследование не проводилось. Данное наблюдение иллюстрирует необходимость проведения более углубленного обследования (миелограмма, иммунохимическое исследование крови и мочи) при наличии клинических признаков POEMS-синдрома для своевременной диагностики основного заболевания и его лечения.

Ключевые слова

Об авторах

Пермский городской гематологический центр ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера
Россия
кафедра госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии

Список литературы

1. Bardwick P.A., Zyaifler N., Gill G.N., et al. Plasma cell discrasia with polyneuropathy, organomegaly,

2. endocrinopathy, M-protein and skin changes: The POEMS syndrome. Medicine (Baltimore)1980;59:311–22.

3. Гордеев А.В., Мутовина З.Ю., Рыжко В.В. и др. Японская системная болезнь (POEMS-синдром). Терапевтический архив 2006;(12):75–9.

4. Nakanishi T., Sobue I., Toyokura Y., et al. The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology 1984; 34(6):712–20.

5. Ako S., Kanek Y., Higuchi M., et al. Crow-Fukase syndrome – immunoadsorption plasmapheresis

6. effectively lowers elevated interleukin-6 concenration. Nephrol Dial Transplant 1999;14:419–22.

7. Lesprit P., Godeau B., Authier F.J., et al. Pulmonary hypertension in POEMS syndrome: a new feature mediated by cytokines. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3):907–11.

8. Adams D., Said G. Ultractructural characterization of the M protein in nerve biopsy of patients with POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1998; 64(6):809–12.

9. Овчаренко С.И., Сон Е.А., Окишева Е.А. Первичный идиопатический AL-амилоидоз и его место

10. в структуре системного амилоидоза (обзор литера туры и собственное наблюдение). CONSILIUM medicum UKRAINA 2008;1:115–21.

11. Рыжко В.В., Клодзинский А.А., Варламова Е.Ю. и др. Сложности диагностики и лечния AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения. Клиническая гематология 2009;(1):47–55.

POEMS-синдром

Пациент Г., 54 года, с декабря 2016 года стал отмечать появление онемения дистальных отделов кистей рук. В феврале 2017 года возникло ощущение онемения, жжения и слабости в обеих стопах. В связи с нарастанием слабости, возникновением боли в обеих икроножных мышцах был госпитализирован в НМХЦ им. Н.И. Пирогова в июле 2017 г. В отделении неврологии проводился поиск причин нижнего вялого парапареза. Были проведены исследования:

МРТ головного мозга: данных за объемное образование головного мозга не получено.
По данным МРТ грудного, пояснично-крестцового отделов позвоночника — МР-признаки дегенеративных изменений грудного, пояснично-крестцового отделов позвоночника, протрузия диска Th11-Th12; протрузии дисков L3-S1.
При МРТ пояснично-крестцового сплетения с контрастным усилением: МР-признаки периневральной арахноидальной кисты седалищного нерва справа.
Электромиография (ЭНМГ, ЭМГ) с нижних конечностей: выявлены ЭМГ признаки поражения нижнего ствола пояснично-крестцового сплетения. В тестируемых миотомах спонтанная активность в виде ПОВ, ПФ; сенсорные ответы и моторные ниже уровня поражения достоверно не воспроизводятся.

Через 2 недели было проведено ЭНМГ нижних конечностей в динамике

Заключение: ЭМГ — признаки хронической демиелинизирующей воспалительной полиневропатии с развитием выраженной острой аксонопатии по длинным нервам нижних конечностей.

Установлен диагноз: Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия.

Назначено лечение: метилпреднизолон из расчета 1 мг/кг массы тела 80 мг/сут. В связи с постоянным приемом глюкокортикостероидов консультирован эндокринологом: установлен диагноз — сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный. Проведен подбор гипогликемиеческой терапии.

После выписки из стационара несмотря на проводимую терапию сохранялся нижний вялый парапарез, затруднения при ходьбе. Вследствие низкого эффекта терапии глюкокортикостероидами был госпитализирован повторно.

При повторной госпитализации был проведен ряд исследований

Однако, причина стойкой резистентности к терапии глюкокортикостероидами оставалась неясной. В связи с чем решено воздержаться от дополнительных методов лечения (плазмоферез, терапия цитостатиками) и продолжить дифференциально-диагностический поиск:

Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи: следовая моноклональная секреция А-лямбда. Иммунодефицита нет. b2 микроглобулин 3.23 (N
Анализ крови на антитела к ганглиозидам: антитела к ганглиозидам не обнаружены.
Сцинтиграфия костей скелета: Сцинтиграфических признаков mts-поражения костной системы на момент исследования не выявлено.

Консультирован гематологом, по данным миелограммы плазмоклеточной инфильтрации не выявлено, однако, учитывая выявление моноклональной секреции Аλ у пациента с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией, в сочетании сахарным диабетом необходимо исключение POEMS-синдрома, определение VEGF-эндотелиального фактора роста, повышение которого может рассматриваться как дополнительный «большой» критерий POEMS-синдрома.

Дальнейшие диагностические мероприятия

Гистологическое исследование костного мозга ГНЦ 5380/17: морфологическая картина характеризует вторичные изменения.

Анализ на определение VEGF-А эндотелиального фактора роста: 520 пг/мл (N Консультирован гематологом, диагностирован POEMS-синдром.

Переведен в отделение гематологии для проведения лечения.

Проведена иммунотерапия в/в инфузией иммуноглобулна IgG 0,4 мг/кг.

В феврале 2018 г. после контрольного дообследования в связи с низкой эффективностью глюкокортикостероидов, было решено провести смену терапии: 1 курс ПХТ по схеме VCD (бортезомиб 2,5 мг в 1, 4, 8, 11 дни, циклофосфан 560 мг в 1, 8, 15, 22 дни, дексаметазон 40 мг в

В межкурсовом периоде отмечал уменьшение шаткости походки, снижения выраженности пареза.

POEMS-синдром

Редкое аутоимунное заболевание, характеризующийся периферической полиневропатией и наличием моноклональной гаммапатии.

Аббревиатура POEMS была предложена по первым буквам основных симптомов (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, М-protein, and Skin Changes — полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, М-протеин, кожные изменения).

POEMS-синдром включает несколько групп диагностических критериев

Полинейропатия;
Моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина (практически всегда λ-типа);
Склеротические изменения костной ткани или болезнь Кастлемана;
Повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфаденопатия);
Генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот или асцит);
Эндокринопатия;
Кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация,плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярная гемангиома кожи, лейконихия);
Отек диска зрительного нерва;
Тромбоцитоз/полицитемия.

Утолщение дистальных фаланг пальцев рук, снижение массы тела, легочная гипертензия;
Рестриктивные заболевания легких, тромботические нарушения, диарея, снижение уровня витамина В12.

Диагноз является достоверным при наличии не менее трех больших критериев (причем полинейропатия и моноклональная гаммапатия являются обязательными) и одного малого.

Клинически полинейропатия при POEMS-синдроме не отличается от таковой при тяжелой форме хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП).

Оба заболевания диагностируются по результатам оценки цереброспинальной жидкости альбуминоцитологической диссоциации и электрофизиологических данных о демиелинизации: увеличение латентности f-волн, замедленной скоростью проводимости и временной дисперсией.
Заподозрить у пациента POEMS-синдром можно только после присоединения системных проявлений.

В терапии используются лучевая терапия, цитостатики (мелфалан, бортезомиб), иммуномодулирующие агенты (леналидомид, талидомид), моноклональные антитела к VEGF (бевацизумаб) и аутотрансплантация стволовых клеток периферической крови.

Лечение различается для случаев без поражения костного мозга (в частности, при плазмоцитоме проводится локальная лучевая терапия) и с таковым (применяются химиотерапия, иммуномодуляторы, моноклональные антитела, высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток) . Назначение талидомида и бортезомибана спорно, поскольку ключевым побочным эффектом препарата является сенсорная, моторная и вегетативная нейропатия.

POEMS-синдром относится к числу редких болезней. В зарубежной литературе описано немногим более 200 случаев, в отечественной единичные. Возможно, это заболевание встречается чаще, чем диагностируется, в связи с плохой информированностью врачей различных специальностей, особенно неврологов, в поле зрения которых в первую очередь попадают эти пациенты.

В среднем у 30% пациентов с ХВДП диагностируется лимфопролиферативное заболевание, что возможно связано с этиопатогенезом данных состояний.

Синдром POEMS

Синдром POEMS - редкое мультисистемное заболевание, определяемое сосуществованием полинейропатии (P) и моноклональной гаммопатии (M) и их связью с другими изменениями, среди которых наиболее важными, которые способствуют определению синдрома, являются органегалия (O) (гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия), эндокринопатия (E) (надпочечники, щитовидная железа, гипофиз, гонады, паращитовидная железа и поджелудочная железа) и изменения кожи (S) (типичная гиперпигментация, гипертрихоз, кожные гемангиомы, акроцианоз). Синдром чаще возникает у мужского пола (М / Ж: 2,5 / 1) и обычно в пятом-шестом десятилетии жизни со средним возрастом начала 48 лет для мужчин и 59 лет для женщин.

Каковы симптомы заболевания?

Начавшиеся симптомы в основном связаны с двусторонней полинейропатией, которая затрагивает как двигательные, так и сенсорные волокна нижних конечностей и проявляется мышечной слабостью в руках и ногах, покалыванием, онемением, жгучей болью и дефицитом чувствительности. Органомегалия, то есть увеличение размеров некоторых внутренних органов, чаще всего лимфатических узлов, печени, селезенки и, реже, сердца, может быть обнаружена примерно у половины пациентов. Среди эндокринологических изменений наиболее частыми являются гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность; Также нередко вовлекается сексуальная функция с повышением уровня эстрогена в крови, что определяет у мужчин импотенцию и гинекомастию, то есть чрезмерное развитие молочных желез, а у женщин - отсутствие менструации и гипертрихоз. Также распространены: сахарный диабет / непереносимость глюкозы.

Как диагностируется?

В крови пациентов обычно наблюдается увеличение количества некоторых аномальных белков, называемых парапротеинами или белками М, которые являются частями антител, представленных легкими цепями, или лямбда, иммуноглобулинов A и G, или IgA-лямбда и IgG-лямбда, что производятся в избытке из-за аномальной пролиферации плазматических клеток. Другие возможные клинические проявления включают: изменения кожи, такие как гиперпигментация, утолщение кожи и чрезмерное потоотделение; акроцианоз, то есть синюшный цвет пальцев рук и ног; Феномен Рейно, нарушение кровообращения, характеризующееся периодическими кризами спазма сосудов с изменением цвета кожи; развитие ангиом, патологических образований, состоящих из кровеносных или лимфатических сосудов; васкулитные проявления; алопеция, то есть выпадение волос. Также распространены отек нижних конечностей и боли в суставах. Чтобы подтвердить клиническое подозрение на синдром POEMS, с помощью иммуноэлектрофореза необходимо выявить наличие в крови и моче парапротеина М, связанного с нарушением пролиферации плазматических клеток. Рентгенограммы позволяют идентифицировать любые литико-склеротические поражения костей из-за пролиферации плазматических клеток. Электромиографическое исследование скорости проводимости нервов, которое служит для демонстрации замедления скорости проведения электрических импульсов. Последние диагностические критерии для диагностики POEMS, опубликованные в 2011 году (Dispenzieri 2011), требуют, помимо одновременного наличия полинейропатии и моноклональной гаммопатии, наличия одного из трех других основных критериев (Болезнь Кастлемана, склеротические поражения костей и повышенные значения VEGF) и один из шести второстепенных критериев (органегалия, выпоты / отек / асцит, эндокринопатия, изменения кожи, отек диска зрительного нерва и тромбоцитоз / полицитемия).

Как лечится?

Поскольку причина синдрома POEMS в настоящее время неизвестна, стандартизованного лечения причинно-следственной связи не существует; однако теперь выясняется необходимость предварительного лечения нарушения пролиферации плазматических клеток. В случае одиночной плазмоцитомы или изолированного остеосклеротического поражения предпочтительным методом лечения является лучевая терапия или хирургическое удаление с частым излечением синдрома. Однако у большинства пациентов заболевание плазматических клеток не единичное, а системное поражение с диффузной инфильтрацией костного мозга; в таких случаях показана химиотерапия, которая включает комбинацию высоких доз кортикостероидов и иммунодепрессантов. Первые используются часто и с пользой, но сами по себе недостаточны для контроля любых рецидивов заболевания, если они не связаны со специфической химиотерапией. Необходимо тщательно выбирать химиотерапевтические препараты, чтобы исключить препараты, которые могут оказывать токсическое действие на невропатию. Терапия высокими дозами внутривенного иммуноглобулина и плазмафереза не всегда дает необходимый эффект. Некоторые недавние данные свидетельствуют об эффективности препарата Бевацизумаб против VEGF; однако результаты все еще на стадии оценивания.

POEMS-синдром: трудности диагностики

POEMS – это редкий паранеопластический синдром, название которого представляет собой акроним, образованный из начальных букв названий симптомов, первоначально используемых для его определения: полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения. В связи с редкостью заболевания и небольшим количеством описанных в литературе случаев его диагностика затруднена. Среднее время от появления симптомов до установления диагноза составляет 18 мес. При этом от раннего начала специфического лечения зависит прогноз заболевания. В статье описывается клинический случай POEMS-синдрома у 53-летнего мужчины, иллюстрирующий сложности, которые связаны со своевременным распознаванием этого необычного заболевания.

Ключевые слова

Полный текст

КТ – компьютерная томография

РИД – реакция иммунодиффузии

ХВДП – хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия

POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal proteins and skin сhanges) – полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок, изменения кожи

VEGF (vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов

Синдром POEMS (синдром Crow–Fukase, болезнь Takatsuki, японская системная болезнь) представляет собой редкое мультисистемное паранеопластическое заболевание, связанное с плазмоклеточной дискразией. История его изучения начинается в 1938 г., когда Шейнкером [1] сделано первое описание клинического случая сочетания у 39-летнего мужчины плазмоцитомы, сенсомоторной полиневропатии и гиперпигментации кожи.

В 1956 г. R. Crow описал 2 случая плазмоцитомы, при которых наблюдались тяжелая полиневропатия, гиперпигментация кожи, симптом белых ногтей, лимфаденопатия, кахексия [2]. При этом М-градиент в крови и белок Бенс-Джонса в моче отсутствовали. В начале 1980-х годов описано 102 наблюдения комбинации схожих признаков в японской популяции [3]. В 1980 г. предложен наиболее удачный акроним POEMS [1], составленный из первых букв английских названий характерных признаков:

Polyneuropathy – полиневропатия.
Organomegaly – органомегалия.
Endocrinopathy – эндокринопатия.
M-protein – М-градиент.
Skin changes – кожные изменения.

Патогенез заболевания объясняют повышением VEGF, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α и ИЛ-1β, избыточная активность которых ведет к ускоренной гибели клеток эндотелия, выбросу тромбогенных субстанций, развитием микротромбоваскулита без первичного воспаления в сосудистой стенке, мезангиолиза без отложения депозитов в субэндотелиальном слое. Этим можно объяснить мультисистемность поражений при синдроме.

Механизм периферической невропатии при синдроме POEMS также связан с ишемией и повреждением эндотелия vasa nervorum с последующим разрушением миелина и аксональной дегенерацией.

Повышенная продукция ИЛ-6 влияет на диссеминацию опухолевых клеток, а также их контакт с клетками стромы и сосудами. Его избытком можно объяснить симптомы интоксикации, тромбоцитоз, увеличение продукции адренокортикотропного гормона с гиперпигментацией кожи, остеосклероз и лимфаденопатию [4, 5].

Синдром POEMS манифестирует в возрасте от 40 до 60 лет, несколько чаще у мужчин, и включает следующие диагностические критерии [4, 5].

полиневропатия;
моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина (чаще λ-типа);
склеротические изменения костной ткани или болезнь Кастлемана;
повышение уровня VEGF.

органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфаденопатия);
генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот или асцит);
эндокринопатия;
кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация, плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярная гемангиома кожи, лейконихия);
отек диска зрительного нерва;
тромбоцитоз/полицитемия.

Другие симптомы: утолщение дистальных фаланг пальцев рук, снижение массы тела, легочная гипертензия/рестриктивные заболевания легких, тромботические нарушения, диарея, снижение концентрации витамина В₁₂.

Возможны сочетания любых критериев с кардиомиопатией и систолической дисфункцией левого желудочка. При этом необходимыми обязательными критериями РОЕМS-синдрома следует считать только полиневропатию и моноклональные плазмоклеточные нарушения.

Естественное течение РОЕМS-синдрома хроническое, прогрессирующее с вовлечением в процесс новых систем органов. Медиана выживаемости в среднем 13,8 года [2].

Клинический случай

Пациент П.А.М. 53 лет заболел в июне 2015 г., когда увеличились обе грудные железы. 17.09.2015 в условиях ГБУЗ «Самарский областной онкологический диспансер» ему выполнено иссечение гиперплазированных грудных желез. При гистологическом исследовании обнаружены признаки гинекомастии: гиперплазия соединительной ткани и разрастание железистых ходов, средних и мелких протоков. При обследовании выявлены незначительный лейкоцитоз до 12,1¥10 9 /л, повышение концентрации пролактина до 539,84 мМЕ/л (норма 73–407 мМЕ/л), снижение общего тестостерона до 9,84 нмоль/л (норма 12–28 нмоль/л). Данных о новообразовании яичек, надпочечников не получено.

С октября 2015 г. стал отмечать слабость, тяжесть и боль в стопах, голенях при движении и в покое, повышение температуры тела до 37,2ºС.

При обследовании у невролога выявлены повышение содержания гемоглобина до 175 г/л и эритроцитов до 6,42¥10 12 /л, на магнитно-резонансной томографии поясничного отдела позвоночника признаки межпозвонкового остеохондроза, спондилоартроза – протрузия межпозвоночного диска L4–L5, грыжа межпозвоночного диска L5–S1. При электромиографии (28.12.2015) выявлен демиелинизирующий характер процесса, грубее в нижних конечностях; диффузный корешковый характер процесса на уровне С4–С6 с 2 сторон с раздражением на уровне L4–L5 c 2 сторон.

Проведено удаление грыжи диска L5 слева. Несмотря на проведенное оперативное лечение, в феврале 2016 г. стопы «провисли», появились отеки ступней, голеней, нарушилась ходьба, стал отмечать прогрессирующее похудение. В апреле 2016 г. госпитализирован в неврологическое отделение ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина», где установлен диагноз: хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП), сенсорно-моторная форма со стойкими выраженными двигательными нарушениями в виде периферического дистального тетрапареза.

В результате лечения (пульс-терапия преднизолоном, тиоктовая кислота, мексидол, спиронолактон, физиотерапия) достигнуто улучшение, рекомендовано продолжение приема преднизолона амбулаторно с последующим постепенным снижением.

В течение 6 мес больной дважды госпитализирован с ухудшением состояния после снижения дозы преднизолона.

В январе 2017 г. в период снижения дозировки глюкокортикостероидов пациент стал испытывать затруднения при подъеме с кровати, появились онемение и отеки сначала кистей, а затем туловища, лица, снизился суточный диурез, температура тела поднялась до 37,8ºС.

При поступлении в неврологическое отделение ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина» состояние больного оценивалось как тяжелое, самостоятельно не передвигался, при осмотре выявлены диффузная гиперпигментация кожи, генерализованные отеки, увеличение шейных, подмышечных, над- и подключичных, паховых лимфатических узлов до 2 см. В анализе крови: эритроцитоз до 6,7¥10 12 /л, повышение содержания гемоглобина до 175 г/л. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости – увеличение размеров печени и селезенки (площадь 83 см 2 ). На компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки – диффузный пневмосклероз и интерстициальные изменения в заднебазальных отделах нижних долей легких; в средостении определялись увеличенные лимфоузлы до 1,4 см. КТ органов брюшной полости выявила гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию брюшной полости и забрюшинного пространства, асцит.

Выделен ведущий синдром – полиневропатия в сочетании с отеками и органомегалией (генерализованная лимфаденопатия, гепато-, спленомегалия). Полисистемность клинических проявлений и отсутствие положительной динамики от стандартного лечения ХВДП позволило исключить эту группу заболеваний.

Для исключения лимфопролиферативного заболевания выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи. Обнаружена моноклональная секреция Аλ в количестве 5,5 г/л (10,3% от общего количества белка); рис. 1, в моче белок Бенс-Джонса не обнаружен, а в миелограмме от 06.04.2017 выявлено 23,2% плазмоцитов. В отличие от множественной миеломы у больного не зафиксировано болей в костях, анемии, признаков костных деструкций и поражения почек, концентрация кальция и креатинина сыворотки крови в пределах нормы, общий белок снижен. Моноклональная гаммапатия неуточненного значения (MGUS) и макроглобулинемия Вальденстрема также сопровождаются секрецией моноклонального белка, но, в отличие от POEMS-синдрома, они не связаны с симптомами повреждения органов.

Рис. 1. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи больного П.А.М. от 06.04.2017.

Примечание. Ig – иммуноглобулин, РИД – реакция иммунодиффузии.

Системность поражения, вовлечение периферической нервной системы, наличие отеков, а также секреция легких λ-цепей характерны для первичного амилоидоза. Результат гистологического исследования фрагмента слизистой щеки и кожи бедра – фиброзная ткань с очаговой периваскулярной крупноклеточной воспалительной инфильтрацией, реакция с конго красным отрицательная – позволил отвергнуть этот диагноз.

Учитывая полиморфную клиническую картину, особенно наличие прогрессирующей полиневропатии в сочетании с моноклональной секрецией и данные анамнеза (гинекомастия в дебюте заболевания), высказано предположение о развитии у больного РОЕМS-синдрома, и проведено повторное исследование гормонального статуса (см. таблицу).

POEMS-синдром ( Болезнь Такатцуки , Синдром Кроу-Фуказа , Японская системная болезнь )

POEMS-синдром – это симптомокомплекс, который встречается у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, прежде всего моноклональными гаммапатиями. Основные клинические симптомы представлены в первых буквах аббревиатуры в английской транскрипции: P – полинейропатия, O – органомегалия, E – эндокринопатия, M – наличие в крови М-протеина, S – изменения кожи. Диагноз устанавливается на основании клинико-лабораторного подтверждения основных компонентов синдрома. Лечение комплексное, включает цитостатики, иммуномодулирующие препараты, моноклональные антитела. Применяется лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток.

МКБ-10

Общие сведения

POEMS-синдром (синдром Кроу-Фуказа, болезнь Такатцуки, японская системная болезнь) впервые был описан английским врачом Р. Кроу в 1956 году. Особенность патологии заключается в раннем дебютировании неврологической симптоматики, поэтому пациенты обычно обращаются к неврологам. Точные сведения о распространенности отсутствуют, по данным японских исследователей, встречаемость составляет 0,3 на 100 000. Чаще страдают люди в возрасте 40-60 лет. Гендерных различий не обнаружено. Нередко наблюдается сочетание с болезнью Кастлемана.

Причины POEMS-синдрома

Этиологический фактор остается неизвестным. В возникновении синдрома предполагалась роль длительной персистенции вирусов, а именно – хронической антигенной стимуляции герпесвируса 8 типа, однако убедительных данных в пользу этой теории не было получено. Имеется четкая связь с онкологическими заболеваниями (рак яичника, молочной железы).

В подавляющем большинстве случаев POEMS-синдром ассоциирован с онкогематологическими патологиями, особенно с парапротеинемиями – остеосклеротической миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, моноклональными гаммапатиями неясной этиологии. Поэтому некоторые авторы расценивают данную нозологию как проявление паранеопластического процесса.

Патогенез

Точные патофизиологические механизмы POEMS-синдрома еще недостаточно изучены. В ходе исследований была обнаружена корреляция таких медиаторов, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа с активностью патологического процесса – выраженностью гепатоспленомегалии, генерализованного отечного синдрома и образованием кожных гемангиом.

Неврологическая симптоматика в виде полинейропатии объясняется отложением в периневрии и сосудах нервов иммунных комплексов, что вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, активацию моноцитарно-макрофагальной системы и проникновение через гемато-невральный барьер металлопротеиназ, разрушающих миелиновую оболочку нервных волокон.

Симптомы

Ведущий симптом в клинической картине, выступающий на первый план по интенсивности и времени появления, – хроническая прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия по «восходящему типу». Вначале возникают покалывания, ощущение зябкости в ногах, снижение тактильной чувствительности. Температурная и болевая чувствительность сохраняются.

Через несколько месяцев присоединяется мышечная слабость с постепенной атрофией, из-за чего нарушается походка. Затем аналогичные симптомы развиваются и на верхних конечностях. Дерматологические признаки POEMS-синдрома включают гиперпигментацию, напоминающую болезнь Аддисона, огрубение и потемнение волос, выраженную бледность ногтевых пластин, утолщение и уплотнение кожных покровов.

Изменения в эндокринной системе разнообразны, чаще всего проявляются гипогонадизмом. У мужчин выявляется эректильная дисфункция, снижение или отсутствие либидо, гинекомастия, у женщин отмечаются нарушения менструального цикла по типу олиго- или аменореи. Могут диагностироваться сахарный диабет, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность.

Примерно у половины больных наблюдаются ноющие или тупые боли, тяжесть в правом и левом подреберьях, обусловленные гепатоспленомегалией. Вследствие повышенной сосудистой проницаемости и протеинурии нередко встречается отечный синдром – асцит, гидроторакс, гидроперикард. За счет мышечной атрофии и истончения подкожной жировой клетчатки пациенты значительно теряют в весе.

Осложнения

POEMS-синдром характеризуется широким спектром неблагоприятных последствий. Наиболее частое осложнение – вялый тетрапарез за счет полинейропатии, вызывающий ограничение активных движений больного. Распространение патологического процесса на нервные волокна, иннервирующие дыхательную мускулатуру, может привести к остановке дыхания. Нередко поражается легочная ткань с развитием пневмофиброза и легочной гипертензии.

У 20% пациентов диагностируются артериальные тромбозы различной локализации. Поскольку для парапротеинемий характерны признаки остеолиза, у больных с POEMS-синдромом существует риск патологических переломов. За счет гипогонадизма возникает первичное бесплодие. При длительном течении заболевания развивается хроническая почечная недостаточность.

Диагностика

Существуют диагностические критерии POEMS-синдрома. Для постановки диагноза у больного должно быть как минимум три больших критерия и один малый.

К большим критериям относятся:

Полинейропатия
Моноклональная плазмоклеточная пролиферация
Склеротические изменения костей
Повышение VEGF
Болезнь Кастлемана

Малыми критериями являются:

Органомегалия
Эндокринопатия
Отечный синдром
Кожные изменения
Отек диска зрительного нерва

Больных курируют врачи-неврологи и гематологи. При осмотре обращают внимание на атрофию мышц верхних и нижних конечностей, цвет кожных покровов, лимфаденопатию (иногда генерализованную). Определяют признаки отечного синдрома – периферические отеки, положительный симптом флуктуации, притупление перкуторного звука и ослабление дыхательных шумов на нижней границе легких. Дополнительное лабораторно-инструментальное обследование направлено на диагностику компонентов синдрома:

Лабораторные исследования. В общем анализе крови отмечается увеличение СОЭ, тромбоцитоз, иногда эритроцитоз и лейкоцитоз, в биохимическом анализе крови – гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия. В анализе мочи выявляют протеинурию.
Гормональные исследования. Часто удается обнаружить снижение концентрации половых гормонов – андрогенов, эстрогенов, ФСГ, ЛГ, реже – тироксина и ТТГ. При подозрении на надпочечниковую недостаточность проводится проба с АКТГ.
Иммунохимические исследования. При электрофорезе сыворотки крови с иммунофиксацией высокий М-градиент и секреция парапротеина встречается только на поздних стадиях заболевания. В моче обнаруживается белок Бенс-Джонса. При иммуногистохимическом анализе выявляется экспрессия аномальных белков и опухолевых CD-маркеров.
Инструментальные исследования. На УЗИ органов брюшной полости определяется увеличение печени и селезенки, выпот в брюшную полость, на эхокардиографии – выпот в перикардиальную полость. На рентгенографии органов грудной клетки – плевральный выпот, на рентгенографии черепа – остеолитические очаги. Электромиография показывает признаки демиелинизации и аксональной дегенерации (замедление, блок проведения нервного импульса).
Гистологические исследования. Гистологическая картина пунктата костного мозга обычно включает неспецифические реактивные изменения – лимфоидную гиперплазию, скопления плазматических клеток, редко – лимфоплазмофитарную инфильтрацию. При биопсии нервов обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация, отек периневрия.

Дифференциальную диагностику проводят с хроническими воспалительными демиелинизирующими полинейропатиями (синдром Гийена-Барре). Также следует отличать POEMS-синдром от множественной миеломы, амилоидоза, ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов, аутоиммунных полигландулярных синдромов.

Лечение POEMS-синдрома

Консервативная терапия

Все пациенты подлежат обязательной госпитализации в гематологическое отделение. Специфическое лечение не разработано. Терапия проводится по общим схемам в зависимости от наличия тех или иных компонентов заболевания. Существуют следующие консервативные методы лечения POEMS-синдрома:

Химиотерапия. При поражении костного мозга применяются различные схемы высокодозной химиотерапии. Назначаются алкилирующие препараты (хлорамбуцил, циклофосфамид), цитостатики (мелфалан), противоопухолевые антибиотики (доксорубицин).
Противовоспалительная терапия. Глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон) используют в составе комплексной химиотерапии, для патогенетической борьбы с полинейропатией (подавление воспаления) и уменьшения выраженности протеинурии.
Иммуномодулирующая терапия. Такие лекарственные средства, как талидомид, левалиномид и моноклональные антитела эффективно снижают уровень VEGF и, как следствие, уменьшают активность патологического процесса.
Заместительная гормональная терапия. При выявлении дефицита того или иного гормона назначается пожизненный прием гормональных лекарственных препаратов – L-тироксина, гидрокортизона, флудрокортизона, оральных контрацептивов и т. д.
Устранение отечного синдрома. Для выведения избытка внесосудистой жидкости применяют петлевые (фуросемид, торасемид) и тиазидные (гидрохлортиазид) диуретики.
Лучевая терапия. У больных, имеющих единичные остеосклеротические очаги, успешно используется локальная лучевая терапия.

Хирургическое лечение

Высокодозную химиотерапию нередко дополняют аутологичной трансплантацией костного мозга, то есть, пересадкой больному его собственных стволовых клеток. Данный способ позволяет избежать большого числа осложнений химиотерапии (тяжелой анемии, массивных кровотечений, присоединения тяжелых бактериальных, грибковых или вирусных инфекций) за счет более быстрого восстановления кроветворной функции костного мозга.

Экспериментальное лечение

До сих пор ведутся работы по поиску эффективного лекарственного препарата для лечения данного синдрома. Некоторые авторы сообщают, что у части больных на фоне применения тамоксифена и интерферона наблюдалась клинико-гематологическая регрессия заболевания – уменьшение выраженности полинейропатии и органомегалии, нормализация уровня провоспалительных цитокинов.

Прогноз и профилактика

POEMS-синдром является тяжелой патологией с хроническим течением и высоким процентом летальности. Средняя продолжительность жизни больных после постановки диагноза составляет 10-15 лет. Основными причинами смерти являются дыхательная недостаточность вследствие паралича дыхательной мускулатуры или пневмофиброза, инфекционные осложнения.

Эффективные методы первичной профилактики не разработаны. Существуют лишь рекомендации по снижению вероятности осложнений лечения опухолей, например, регулярный контроль клинического анализа крови во время курса химиотерапии. Следует максимально избегать применения лекарственных препаратов, в побочных эффектах которых имеется нейротоксичность (бортезомиб).

1. Японская системная болезнь (POEMS-синдром)/ Гордеев А.В., Мутовина З.Ю., Рыжко В.В. и др.// Терапевтический архив – 2006 - №12.

2. POEMS-синдром (описание наблюдения и обзор литературы)/ Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М., Капланская И.Б., Семенова Е.А., Варламова Е.Ю., Алексанян М.Ж., Сатаева М.С.// Клиническая онкогематология — 2008 — Т.1, №2.

3. M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature/ Bardwick P.A., Zvaifler N.J., Gill G.N. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy// Medicine (Baltimore) — 1980 — №4.

4. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome/ Dispenzieri A., Kyle R.A., Lacy M.Q. еt al// Blood — 2003 — V.101.

Читайте также:

POEMS-синдром

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

POEMS-синдром

Через 2 недели было проведено ЭНМГ нижних конечностей в динамике

При повторной госпитализации был проведен ряд исследований

Дальнейшие диагностические мероприятия

POEMS-синдром

POEMS-синдром включает несколько групп диагностических критериев

Синдром POEMS

Каковы симптомы заболевания?

Как диагностируется?

Рекомендуемая диагностика

Как лечится?

POEMS-синдром: трудности диагностики

Ключевые слова

Полный текст

Клинический случай

POEMS-синдром ( Болезнь Такатцуки , Синдром Кроу-Фуказа , Японская системная болезнь )

МКБ-10

Общие сведения

Причины POEMS-синдрома

Патогенез

Симптомы

Осложнения

Диагностика

Лечение POEMS-синдрома

Консервативная терапия

Хирургическое лечение

Экспериментальное лечение

Прогноз и профилактика