Поражение глаз от хлорохина. Глаза при лечении малярии

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 06.11.2024

Белый или белый с легким кремоватым оттенком кристаллический порошок, горький на вкус. Легко растворим в воде, очень мало — в спирте.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антиаритмическое, иммунодепрессивное, противовоспалительное, противомалярийное, противопротозойное.

Фармакология

Тормозит синтез ДНК и вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодий, дизентерийной амебы. Связывает свободные радикалы, стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны, снижает высвобождение лизосомальных ферментов, подавляет реактивность лимфоцитов, тормозит хемотаксис лейкоцитов, образование дисульфидных связей, угнетает активность нейтральной протеазы и коллагеназы, снижает внутрикапиллярную агрегацию эритроцитов. За счет активного связывания с нуклеиновыми кислотами оказывает цитотоксическое влияние, которое лежит в основе иммунодепрессивного и неспецифического противовоспалительного действия. Снижая высвобождение некоторых лимфокинов, препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров, подавляет аутоаллергический процесс и сопровождающее его воспаление (преимущественно фазу альтерации). Антиаритмическое действие обусловлено снижением возбудимости сердечной мышцы.

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ , создавая C_max в крови через 2–6 ч. На 55% связывается с альбуминами плазмы крови. В больших концентрациях обнаруживается в органах и тканях (печень, почки, селезенка, легкие). Постоянный уровень в плазме крови создается через 7 дней после начала приема. Легко проникает через ГЭБ и плаценту. В небольшой степени (около 25%) метаболизируется в организме, 70% выводится в неизмененном виде. Выделяется из организма медленно: концентрация в плазме крови снижается на 50% в течение 3 дней. Элиминирование осуществляется преимущественно путем экскреции в неизмененном виде почками, поэтому при снижении их функции может накапливаться в организме. Подкисление мочи повышает скорость выведения, подщелачивание — снижает. T_1/2 — 30–60 суток.

Эффективен в отношении всех форм Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, эритроцитарных форм большинства штаммов Plasmodium falciparum, тканевых форм дизентерийной амебы.

Применение вещества Хлорохин

Малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, хроническая и подострая формы системной красной волчанки, склеродермия, ревматоидный артрит, фотодерматоз, поздняя кожная порфирия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, выраженные поражения сердечной мышцы (с нарушением ритма), нейтропения, псориатический артрит, порфиринурия, беременность.

Ограничения к применению

Дефицит глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы, ретинопатия, эпилепсия, миастения, тяжелые заболевания ЖКТ , одновременный прием гепатотоксичных средств.

Побочные действия вещества Хлорохин

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, расстройства сна, психоз, судорожные припадки; при длительном применении — помутнение роговицы, поражение сетчатки глаза, нарушение зрения, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): поражение миокарда с изменениями на ЭКГ , снижение АД , лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: дерматит, фотосенсибилизация.

Прочие: миалгия, артралгия, изменение цвета кожи и волос, выпадение волос.

Взаимодействие

Антациды нарушают абсорбцию, циметидин повышает концентрацию в плазме крови. Сочетание с другими противомалярийными средствами может дать антагонистический эффект. Несовместим с препаратами золота, пеницилламином, фенилбутазоном, цитостатиками, левамизолом (возрастает нейротоксичность и вероятность возникновения кожных реакций). В комбинации с глюкокортикоидами увеличивает риск развития миопатии и кардиомиопатии, с ингибиторами МАО — токсичность, с этанолом — гепатотоксичность, с сердечными гликозидами — гликозидную интоксикацию.

Передозировка

Симптомы: головная боль, нарушение сознания, рвота, расстройство зрения, судороги и коллапс. Смерть может наступить в течение 2 ч после приема от угнетения дыхания.

Лечение: промывание желудка; активированный уголь (в дозе, в 5 раз превышающей предполагаемую дозу хлорохина). Возможно применение рвотных средств. Перитонеальный диализ, плазмаферез.

Способ применения и дозы

Внутрь. Для профилактики малярии в первую неделю 2 раза, затем 1 раз в один и тот же день недели — по 500 мг. Для лечения малярии: 1-й день однократно — 1 г, затем, спустя 6–8 ч, — еще 500 мг, на 2-й и 3-й дни — по 750 мг ежедневно в 1 прием. Амебиаз — по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем — по 250 мг 3 раза в сутки еще 7 дней, в дальнейшем в течение 2–6 мес — по 750 мг 2 раза в неделю; ревматоидный артрит — по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем — по 250 мг ежедневно в течение 12 мес. При системной красной волчанке — по 250–500 мг ежедневно; фотодерматоз — в течение недели по 250 мг ежедневно, затем еженедельно — по 500–750 мг. Детям в возрасте до 1 года в 1-й день — 50 мг; во 2-й и 3-й дни — 25 мг. Детям 1–6 лет — в 1-й день 125 мг, во 2-й и 3-й дни — 50 мг. Детям 6–10 лет — в 1-й день 250 мг, во 2-й и 3-й дни — 125 мг. Детям 10–15 лет в 1-й день — 500 мг, во 2–3-й дни — 250 мг. При внекишечном амебиазе детям назначают в суточной дозе 6 мг/кг, после 2 нед лечения дозу уменьшают в 2 раза.

Меры предосторожности

В период лечения необходимо проведение систематических осмотров окулиста, контроль клеточного состава крови.

Поражение глаз от хлорохина. Глаза при лечении малярии

Описывая глазные изменения при малярии, следует особо остановиться на поражениях, вызываемых противомалярийными препаратами, поскольку они могут быть серьезными и служить причиной необратимой слепоты [Gant W. М., Perdriel G., Migaseka S.].

Аналогичное воздействие на глаз, хотя и разное по степени, оказывают хлорохин и близкие к нему препараты [Nivaquine, Amodiaquin, Hydroxychloroquine и др.] при длительном их применении. Побочные реакции могут возникать при использовании препаратов в терапевтических дозах, но более выражены при передозировках.
Ранние жалобы на неясность изображения при чтении и диплопию, очевидно связанные с транзиторной пресбиопией, могут возникнуть при назначении высоких доз хлорохина и быстро исчезают при отмене препарата.

Роговичные отложения от применения хлорохина не нарушают зрения, исчезают при отмене или уменьшении дозы препарата и не служат показанием к прекращению лечения. Роговичные отложения не связаны с возникновением ретинопатии. Отложения могут присутствовать также в коже и сопровождаться поседением волос.

Ретинопатия (макулопатия), связанная с применением хлорохина и близких к нему препаратов, описана в многочисленных работах, причем макулопатия может возникнуть при использовании хлорохина не только с лечебной, но и с профилактической целью [Metge P. et al.]. Характерны первоначальные перифовеальные изменения зернистости пигментного слоя, выявляемые при тщательной офтальмоскопии.

Особого внимания заслуживает тот факт, что тяжелое поражение сетчатки в перифовеальной области больной обычно не замечает до тех пор, пока не затронута центральная зона и процесс не стал необратимым с нарушением центрального зрения. Правда, отдельные больные замечают некоторые нарушения зрения еще до развития критического состояния (трудно следить за строкой при чтении, трудности при вождении машины).

Только при начальной хлорохиновой макулопатии можно быть уверенным в эффективности терапии, задержке прогрессирования процесса и восстановлении функций. Однако известны случаи возникновения хлорохиновой макулопатии и в отдаленные сроки после прекращения приема препарата. Наиболее существенным фактором риска возникновения ретинопатии является доза препарата. Считают, что тяжелые поражения сетчатки возникают при приеме внутрь более 200 мг хлорохина основания в день (общее количество более 100 г) [Gant W. H.].

Важное значение имеет раннее выявление хлорохиновой макулопатии. Исследуют центральное поле зрения, особенно в зоне от 4 до 9° от точки фиксации, с помощью красного объекта размером 7,5 мм на расстоянии 1 м [Percival S. Р. В., Behrman J.]. Применяют электроретинографию и электроокулографию. Особое значение придают флюоресцентной ангиографии. В ранней диагностике используют также тест с сеткой Амслера, придают значение снижению остроты стереоскопического зрения и способности к восстановлению зрения после засветки глаз [Bell R. W.].

По данным R. Zabel, применение хлорохина в очень больших дозах вызвало у 2 детей резкую светобоязнь и снижение зрения, но после отмены препарата функции полностью восстановились. Описан случай двусторонней макулярной дегенерации у больного, принимавшего хлорохии в дозе 25 мг в течение 10 дней [Paul S. D.]. Приводится случай врожденной пигментной ретинопатии, которую связывают с приемом матерью хлорохина в период беременности [Panfique L., Magnard P.].

Важное значение в диагностике малярии имеет эпидемиологической анамнез (пребывание в зоне распространения малярии) и клиническая картина заболевания: приступы лихорадки, увеличение селезенки и печени, болезненность их при пальпации, бледно-желтый цвет кожи, бледность и иктеричность слизистых оболочек. Из лабораторных методов диагностики применяют исследование крови с целью обнаружения эритроцитарных паразитов (толстая капля, мазок) и иммунологическую реакцию для обнаружения специфических антител.
Диагностика глазных поражений, связанных с применением противомалярийных препаратов, рассмотрена выше.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лечение малярии глаз. Профилактика

Кратко опишем общую противомалярийную терапию и отдельно рассмотрим лечение глазных поражений.

По действию на паразитов различают четыре группы специфических противомалярийных препаратов: гематошизотропные (хлорохин, амодиахин, хинин, акрихин)— действующие на эритроцитарных шизонтов, гистошизотропные (хиноцид, примахин, хлоридин, бигумаль)— влияющие на тканевых шизонтов, гамонтоцидные (хиноцид, примахин) —вызывающие гибель гамонтов, гамостатические (хлоридин, бигумаль) — препятствующие развитию гамонтов.

Распространение резистентных к хлорохину возбудителей малярии в Юго-Восточной Азии, Южной Америке, Африке (местами до 90%) потребовало создания альтернативных препаратов. Широкие полевые испытания, проведенные по программам ВОЗ, показали перспективность нового препарата — мефлохииа.

В каждом конкретном случае выбор препарата определяется клинической формой заболевания и типом действия препарата. Дозы и схемы применения препаратов выбирают в соответствии с клинической формой и тяжестью течения заболевания, наличием осложнений, со степенью чувствительности возбудителя к препарату в данной местности и т. д.

Следует учитывать, что многие противомалярийные препараты оказывают побочное действие, в том числе и на орган зрения. Так, хлорохин и близкие к нему препараты оказывают токсическое воздействие на орган зрения в связи с их мелантропностью.

При поражении глаз лечение проводят в соответствии с клинической картиной заболевания. К лечению герпесвирусных поражений глаз требуется индивидуальный подход [Майчук Ю. Ф.,].

В отдельных случаях при проведении лекарственной противовирусной терапии необходимо использовать дополнительные подходы. Так, при эпителиальном кератите химиотерапия может быть дополнена механическим удалением пораженных эпителиальных участков (соскабливание скребцом, удаление ватным тампоном или криоаппликатором, лазеркоагуляния).

При картообразном кератите и герпетической язве роговицы лечение начинают с активного применения противовирусных средств, предварительно отменив препараты, которые могли вызвать токсическую или аллергическую реакцию. Предпочтение следует отдать пролонгированным формам (на полимерной основе, глазные пленки), позволяющим уменьшить число введений. При тяжелых роговичных поражениях может потребоваться дополнительное применение физиотерапевтических воздействий (электро-, фоно- и магнитофорез, диатермия, микроволны и др.). При дисковидном кератите наряду с противовирусными препаратами применяют средства противовоспалительной терапии (дексаметазон, предпочтительнее в виде полимерного раствора или глазных пленок).

В оптимальной схеме лечения герпетических кератитов важное место занимают хирургические методы, особенно в микрохирургическом исполнении: лазеркоагуляния роговицы, лечебная пункция передней камеры в сочетании с введением лекарственного средства, лечебная пересадка роговицы и др. [Краснов М. М., Каспаров А. А.].

Ряд глазных поражений при малярии связан с феноменом эмболии сосудов паразитами. Терапия в этих случаях должна включать лекарственное воздействие на циркулирующих паразитов [Bell R. W.].

Кровоизлияния в стекловидное тело, субретинальные и ретинальные кровоизлияния могут приводить к значительному снижению зрения. Лекарственная терапия (ангиопротекторы и рассасывающие средства) может способствовать восстановлению зрения.

Ириты, иридоциклиты, увеиты обычно хорошо поддаются лечению; с этой целью местно применяют кортикостероиды и средства, расширяющие зрачок. В более тяжелых случаях может потребоваться применение дексаметазона в виде глазных пленок или подконъюнктивальных введений.

Как уже указывалось выше, хлорохин и близкие к нему препараты, обладающие меланотропностыо, могут вызвать макулопатию, обратимую только в ранних фазах. К числу тестов, используемых для раннего выявления дисфункции сетчатки, относят: обнаружение парацентральных скотом, особенно на красный цвет; тест с сеткой Лмслера, определение остроты стереоскопического зрения, электроретинографические и электроокулографические исследования. Характерные макулярные изменения обнаруживают с помощью флюоресцентной ангиографии, которая позволяет выявить разрывы ретинального пигментного эпителия. Следует иметь в виду, что хлорохин и близкие к нему препараты концентрируются в пигментном эпителии, поэтому макулярные поражения могут прогрессировать длительное время и после прекращения введения этих лекарств.

Профилактика малярии — это сложная система мероприятий, включающих прежде всего раннее выявление и лечение больных и паразитоносителей, борьбу с переносчиками возбудителей, меры по предупреждению нападения комаров на человека, личную химиопрофилактику или специфическую профилактику для предупреждения развития паразитов, попавших в организм человека. Для индивидуальной профилактики назначают внутрь хлорохин в дозе 0,3 г основания (1 раз в неделю) или амодиахин по 0,4 г основания в неделю.

Начинают химиопрофилактику за неделю до прибытия в очаг малярии, продолжают в течение всего периода пребывания в очаге и в дальнейшем на протяжении 3— 4 нед после выезда.

К. М. Лобан и Е. С. Полозок рекомендуют широко использовать с профилактической целью высокоэффективный комплексный препарат фонсидар, включающий сульфадоксин и пириметамин. Доза для взрослых 1 таблетка 1 раз в неделю. По такой же схеме применяют препарат метакелфин, включающий сульфален (келфизин) и хлоридин.

Клиника малярии. Поражение глаз

Клиническая картина малярии характеризуется острыми приступами лихорадки, совпадающими с выходом мерозоитов из эритроцитов. Приступы начинаются с озноба, повышения температуры тела до 39— 40 °С, сопровождаются мышечными и головными болями и повторяются при 3-дневной и тропической малярии каждые 48 ч, при 4-дневной через 72 ч. После нескольких приступов печень и селезенка увеличиваются, а в связи с разрушением эритроцитов и интоксикацией постепенно нарастает гемолитическая анемия.

Особенно опасны злокачественные формы малярии, отличающиеся тяжелым течением и плохим прогнозом: коматозная малярия, тропическая алгидная малярия, гемоглобинурийная лихорадка, малярия с острой почечной недостаточностью, тифоидная, желтушная, геморрагическая малярия и другие формы. При тропической малярии, особенно ее тяжелых формах, часто наблюдается поражение нервной системы [Лобан К. М., Полозок Е. С].

Летальность при малярии составляет в среднем 1 %, но во время эпидемических вспышек может достигать 3—5%, а в отдельных пунктах — даже 20—40% [Лысенко А. Я.].

Кератит при малярии

Поражение глаз при малярии

Частота глазных поражений при малярии довольно высока, и со временем они могут оказаться наиболее серьезным последствием заболевания. Там, где малярия протекает более тяжело, в тропических странах, в гиперэндемических очагах, а также у истощенных детей, чаще наблюдаются глазные поражения [Bell R. W.].

Наиболее опасными по своим последствиям являются поражения роговицы. Существует, по-видимому, единое мнение, что причиной этой патологии является герпесвирусная инфекция [Duke-Elder S.]. Клинические формы герпесвирусных поражений глаз подробно рассмотрены нами в монографии по вирусным заболеваниям глаз [Майчук Ю. Ф.], поэтому нет необходимости вновь останавливаться на них.

Кровоизлияния в сетчатку при малярии

Следует лишь подчеркнуть, что гернесвирусные кератиты при малярии обычно возникают вскоре после Мало что известно о других формах герпесвирусных поражений глаз при малярии, особенно внутренних оболочек, по всей вероятности, их просматривают на фоне тяжелого течения общего заболевания, требующего срочной диагностики и лечения.

Ириты и иридоциклиты при малярии встречаются редко, протекают легко, но склонны к рецидивам; хотя возбудители малярии — плазмодии — были обнаружены в хориоидальных сосудах, их патологическая роль не совсем ясна. I. Falcone у 3 больных с иридоциклитом при малярии наблюдал выраженный терапевтический эффект на фоне антималярийной терапии, но считал, что поражение глаз было, по-видимому, аллергического характера в связи с сенсибилизацией к продуктам распада малярийных паразитов. Предполагают, что в сосудах хориоидеи могут быть такие же эмболы, как и в сосудах других органов.
Именно с этим связывают возникновение отека, особенно вокруг диска зрительного нерва, и обнаружение на глазном дне желтовато-белых очагов со скоплениями пигмента.

Ретинальные кровоизлияния — частые находки при офтальмоскопии, проводимой у больных малярией, обычно их связывают с прогрессирующей анемией [Holler С. et al., Kayembe D. et al., Diallo S. J.]. Именно при наиболее выраженной анемии в случаях тропической малярии встречаются и более тяжелые поражения глаз. Некоторые исследователи высказывают мнение, что связь большинства поражений глаз с малярией является случайной [Wilcocks A., Manson- Bahr P. H.].

Хлорохиновая ретинопатия

Хлорохин и гидроксихлорохин (ГХ) – препараты, получившие применение при лечении ревматологических и кожных заболеваний еще в начале 50-х годов XX века. Хлорохин с момента получения в 1934 г. широко известен как противомалярийный препарат. ГХ синтезирован в 1946 г. и в настоящее время активно используется в виде нескольких химических производных.

В России наиболее известна такая торговая марка препарата гидроксихлорохина сульфата, как ГХ. В настоящее время ГХ относится к числу так называемых «малых» иммунодепрессантов и используется в лечении многих ревматических заболеваний, а также входит в схемы лечения саркоидоза. Точный терапевтический механизм действия препарата до конца не ясен. Предполагается, что ГХ ингибирует эндосомальный толлподобный рецептор, в связи с чем нарушает активацию В-клеток и клеток, отвечающих за фагоцитоз, в частности дендритных.

Внимание офтальмологов препараты данной группы привлекли еще 1957 г., когда Cambiaggy впервые описал случай возникновения одного из проявлений токсичности препарата – хлорохиновой ретинопатии (ХР), а в 1967 г. Shearer и Dubois впервые в медицинской литературе сообщили о ретинопатии, вызванной ГХ. В исследованиях на животных оказалось, что ГХ почти на 60% менее токсичен хлорохина, что и обусловливает доминирующее применение в медицине первого.

Токсические эффекты препаратов на глаз очень разнообразны и включают ретинопатию, кератопатию, нарушение функции цилиарного тела, помутнение хрусталика.

Фармакокинетика гидроксихлорохина

Препарат хорошо распределяется в организме, накапливаясь в тканях с высоким уровнем обмена – в печени, почках, легких, селезенке, где концентрация может превышать плазменную в 200-700 раз, а также в центральной нервной системе, эритроцитах, лейкоцитах и в тканях, богатых меланином, таких как пигментный эпителий, хороидея, в том числе радужная оболочка и цилиарное тело, а также в роговице, обусловливая возникновение побочных эффектов.

В печени ГХ частично превращается в активные этилированные метаболиты и выводится в основном почками, а также с желчью. Из организма препарат выводится крайне медленно – период полуэлиминации составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). Учитывая такой низкий клиренс из организма, симптомы токсичности могут возникать еще спустя 3-6 мес. после отмены препарата.

Глазные проявления токсичности ГХ

Проявления токсичности препарата зависят от ряда факторов: ежедневная и кумулятивная доза, продолжительность лечения, состояние печени и почек, возраст пациента, предшествующие заболевания сетчатки, а также некоторые наследственные факторы (например, мутация в гене ABCA4).

Рекомендованная ежедневная доза препарата должна составлять не более 6,5 мг/кг массы тела с учетом наличия у пациента ожирения. Поскольку препарат не накапливается в жировой ткани, расчет его дозы у полных людей может приводить к значительному превышению ежедневной дозы. Одним из самых ранних проявлений токсичности хлорохина и его производных является кератопатия, основе которой – отложение солей препарата в эпителии роговицы и/или соединение солей препарата с нуклеопротеинами клеток стромы роговицы, которые могут появляться спустя 2-3 нед. после начала приема лекарственного средства. Как правило, наличие кератопатии не является причиной отмены препарата. Отложения носят весьма разнообразный характер – от диффузных точечных помутнений до радиальных изогнутых линий, концентрирующихся вблизи центральной части роговицы, так называемая вортекс-кератопатия (воронкообразная или мутовчатая кератопатия).

Частота кератопатии, по данным Easterbrook, не превышает 5% у пациентов, получающих ГХ в ежедневной дозе 400 мг/кг. Как правило, изменения роговицы редко приводят к снижению зрения и полностью обратимы при отмене препарата. Однако у некоторых пациентов наблюдается фотофобия и эффект halo при взгляде на источники света.

Нарушение функции цилиарной мышцы очень редко возникает при приеме ГХ и является полностью обратимым. Более развернутых данных о дисфункции цилиарного тела в литературе нет.

Наиболее изученной и более актуальной является проблема поражения сетчатки при приеме ГХ, так называемая хлорохиновая ретинопатия (проявления идентичны при приеме хлорохина), которая, как правило, ограничена только макулярной зоной – хлорохиновая макулопатия (ХМ) или может приводить к поражению всей площади сетчатки – пигментная ХР.

Easterbrook дал четкое определение понятия ХМ как двустороннего стойкого, как минимум двухкратно воспроизводимого дефекта полей зрения. Пациенты могут предъявлять жалобы на снижение и искажение зрения, трудности при чтении, нарушение цветового зрения, световые вспышки, фотофобию, появление дефектов в центральном поле зрения.

Офтальмоскопически поражение макулы на ранних стадиях представляет собой исчезновение фовеального рефлекса, что, однако, по мнению многих авторов, является изменением обратимым. Впоследствии развивается нарушение пигментации по типу колец в зоне фовеа, часто с сохранением фовеолы, с классическим проявлением так называемой макулопатии по типу «бычий глаз» – кольцо депигментации, окруженное, в свою очередь, кольцом гипер- и депигментации.

При тяжелых формах макулопатии возникает выраженная атрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в макуле с «обнажением» крупных хориоидальных сосудов. В более поздних стадиях поражения характерно отложение пигмента на периферии сетчатки и сужение ретинальных сосудов. При таких формах ретинопатии острота зрения, как правило, не превышает 0,1.

Механизм ретинотоксичности

Механизм ретинотоксичности ГХ интенсивно изучался, однако однозначного мнения до настоящего времени не сформировано. В исследованиях на животных выявлено, что патологические изменения в сетчатке возникают задолго до видимых офтальмоскопических признаков ретинотоксичности. Одними из самых обсуждаемых гипотез ретинотоксичности препарата являются:

его связывание с пигментом ПЭС, что приводит к повышению концентрации препарата в клетке
влияние на фагоцитоз клеток ПЭС, вероятно, связанное с основным механизмом действия препарата на толлподобный рецептор, а также влияние на ганглиозные клетки и далее на фоторецепторы в перифовеальной зоне, что подтверждается гистологическими находками.

По-видимому, все эти события имеют место быть, и концепция механизма токсичности препарата может выглядеть так:

Скопление солей ГХ в клетках ПЭС и их связывание с гранулами меланина.
Нарушение функции фагоцитоза клеток ПЭС и «сбрасывание» наружных сегментов фоторецепторов вследствие лизосомотропного действия производных хлорохина
Внутриклеточное образование миелиновых телец, которые нарушают метаболизм в клетках ПЭС.
Деструкция палочек и колбочек как результат дефицита функции клеток ПЭС.

В качестве дополнительных механизмов токсичности препарата выступают повышение уровня внутриклеточного pH, что приводит к нарушениям процесса рецепции на клеточной поверхности, снижение активности ферментных систем и снижение продукции простагландинов.

Методы диагностики

Основными и значимыми методами диагностики лекарственного поражения глаз являются рутинные исследования – исследование остроты зрения, биомикроскопия переднего отрезка глаза и офтальмоскопия. Среди дополнительных методов диагностики в случае хлорохиновой токсичности выступают тест Амслера, периметрия, исследование цветовой и контрастной чувствительности, электроретинография, электроокулография, фоторегистрация глазного дна, оптическая когерентная томография (ОКТ), ангиография сетчатки, аутофлюоресценция сетчатки, исследование темновой адаптации, чувствительность и специфичность которых вариабельна, по мнению разных авторов.

Тест Амслера является наиболее доступным, воспроизводимым, простым для самостоятельного использования пациентом, достаточно чувствительным и дешевым методом скрининга пациентов с предполагаемым диагнозом хлорохиновая ретинотоксичность. С целью повышения чувствительности предпочтительнее использование цветовой – красной сетки Амслера.

Исследование поля зрения является основным дополнительным методом диагностики поражения глаза при приеме ГХ, и результат проведенного дважды и воспроизводимого исследования лежит в основе определения ХМ. При исследовании выявляются относительные или абсолютные парацентральные скотомы. Предпочтительно использование программы 10-2 на анализаторе поля зрения Хамфри, а также с целью повышения чувствительности исследования возможно использование сине-желтого паттерна.

Исследование цветовой чувствительности общепринятыми методами, разработанными для определения врожденной патологии (методы упорядочивания цветовых оттенков, изохроматические таблицы), по-видимому, нецелесообразно в связи с небольшими размерами приобретенных дефектов. Крупные оптотипы в тестах на исследование врожденных цветоаномалий проецируются на диагностическую зону макулярной области, что вызывает пространственную суммацию и ответ, который не отражает истинного цветоощущения и топографического распределения нарушений. Очевидно, что такие методы оказываются малочувствительными для обнаружения как локального нарушения цветовосприятия сетчатки, так и в случае начальных стадий приобретенной патологии цветового зрения. С помощью этих методов можно выявить нарушение цветовосприятия только при довольно грубой патологии, которую можно выявить и при офтальмоскопии. Тем не менее, некоторые авторы прибегают к исследованию цветового зрения при ХР общепринятыми способами и получают результаты в виде снижения красно-зеленого паттерна цветового зрения.

Окулография как метод выявления ранних изменений при ХР, по данным Moschos и соавторов, менее чувствителен, чем мультифокальная ЭРГ, к тому же специфичность метода, по данным разных авторов, является неоднозначной. Исследование темновой адаптации и макулярное время восстановления в современных исследованиях по ретинотоксичности практически не применяются, в том числе и из-за низкой специфичности этих методов при данной патологии. Изменения на ганцфельд ЭРГ зафиксированы от супернормальных значений до субнормальной, негативной и даже отсутствующей ЭРГ и в основном встречались при диффузной патологии сетчатки.

Частота патологической ЭРГ имела линейную корреляцию с продолжительностью лечения препаратом – от 9% (1-2 года лечения) до 22% (3-8 лет лечения). Чаще всего среди электроретинографических методов авторы используют мфЭРГ, которая, по прогнозам некоторых авторов, может претендовать на альтернативу исследованию поля зрения. Так, типичное снижение амплитуд ЭРГ-кривой в парацентральной области зафиксировано у пациентов, принимающих ГХ, с нормальным полем зрения и при отсутствии изменений на глазном дне.

При ФАГ отмечается удлинение времени задержки красителя в пораженных зонах сетчатке еще до проявления ретинотоксичности.

Скрининг

Вопрос офтальмологического скрининга пациентов, получающих ГХ, и целесообразности его проведения остается вопросом очень дискутабельным.

Протокол (рекомендация Американской академии офтальмологии) (2002) по скринингу пациентов, получающих производные хлорохина:

Отсутствие скрининга в первые 5 лет терапии, при соблюдении следующих условий:
- Нормальные показатели офтальмологических исследований перед началом терапии.
- Доза препарата менее чем 6,5 мг/кг в день.
Ежегодный скрининг в первые 5 лет после начала лечения рекомендуется для пациентов с высоким или неизвестным риском из-за высоких или неизвестных доз препарата или других осложняющих факторов:
- Другие факторы риска могут включать почечную и печеночную недостаточность.
- Пациенты старше 60 лет, пациенты с макулодистрофией и пациенты с дистрофией сетчатки могут иметь высокий риск развития токсичности.
- Ожирение может также быть фактором риска, являясь причиной неправильного дозирования препарата.
- Предшествующий прием хлорохина или ГХ может увеличивать кумулятивную дозу препарата.

Первое исследование должно проводиться в течение первого года от начала терапии и включать следующие методы:

Полное офтальмологическое обследование, включая максимально корригируемую остроту зрения, исследование сетчатки и роговицы.
Исследование с использованием теста Амслера или поля зрения на анализаторе Хамфри программы 10-2.
Исследование цветового зрения является необязательным.
Фоторегистрация глазного дна является необязательным.
Флюоресцеиновая ангиография и мультифокальная ЭРГ не относится к обязательным исследованиям, но обоснована у пациентов с уже имеющейся макулопатией или же при наличии необычных факторов риска.

Возраст / Частота: 20-29 лет — как минимум 1 раз за период, 30-39 лет — как минимум 2 раза за период, 40-64 года — каждые 2-4 года, 65 лет и старше -каждые 1-2 года.

При отсутствии факторов риска частота производимых исследований в течение первых пяти лет терапии составляет: у пациентов с изначально низким риском исследование должно быть проведено ранее запланированного при условии повышения дозы препарата, увеличения массы тела, развития нарушения функции печени или почек. Пациенты с высоким риском в течение первых пяти лет лечения и все пациенты, получающие препарат более 5 лет, должны ежегодно обследоваться с включением дополнительных методов исследования. У пациентов с высоким риском исследование на анализаторе Хамфри 10-2 может быть дополнено использованием сетки Амслера. Периодическое фотографирование глазного дна может использоваться, особенно у пациентов с возрастными изменениями сетчатки или другой патологией, с целью дифференциальной диагностики между гидроксихлорохиновой токсичностью и другой патологией.

Прогноз

Прогноз для зрения при своевременно зафиксированных осложнениях терапии ГХ достаточно благоприятный, особенно в отношении роговицы и цилиарного тела. Изменения роговицы полностью обратимы спустя 68 нед. после отмены препарата. Изменения сетчатки при ранних стадиях поражения также могут быть обратимы. Тем не менее, в некоторых случаях, особенно на развитых стадиях патологического процесса, поражения сетчатки могут прогрессировать и даже после отмены препарата в течение 3-6 мес.

Читайте также: