Прокинетики при рефлюксной болезни - ГЭРБ. Цизаприд при изжоге

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Аркадий Александрович Шептулин, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы переходим к следующему докладу. Я коснусь вопроса, связанного с применением прокинетиков. Я начну с того, что потребность в применении прокинетиков очень велика, и связано это с широким распространением заболеваний, при которых отмечается нарушение двигательной функции желудка. Эти заболевания можно разделить на две группы. Прежде всего, это заболевания с первичным нарушением двигательной функции желудка – там, где эти нарушения лежат в основе развития заболевания. К ним относится, в частности, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Мы традиционно считаем, что это кислотозависимое заболевание, что соляная кислота является конечным виновником воспаления слизистой оболочки пищевода. Но три патогенетических фактора из четырех обусловлены нарушением моторики: это снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и, как следствие, увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и увеличение числа эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса. Это повышение внутрижелудочного давления, чаще всего обусловленное нарушением эвакуаторной функции желудка, что тоже провоцирует рефлюкс, и это нарушение пищеводного клиренса, нарушение способности пищевода быстро удалять обратно попавшее в него содержимое. Все эти три фактора в конечном счете способствуют удлинению времени контакта слизистой оболочки пищевода с соляной кислотой.

К заболеваниям с первичным нарушением двигательной функции желудка относятся функциональная диспепсия, в частности, ее дискинетический вариант, то есть вариант, который сопровождается возникновением ощущения тяжести и переполнения в подложечной области после еды, и раннее насыщение также обусловлено нарушением, замедлением моторики желудка.

Ну и, наконец, такое очень сложное заболевание, как идиопатический гастропарез, по последним данным это даже не столько гастроэнтерологическое, сколько психиатрическое заболевание. Но тем не менее конечным проявлением его является нарушение эвакуаторной функции желудка.

Ну и, наконец, вы видите, очень многочисленной является группа заболеваний с вторичным нарушением двигательной функции желудка. В частности, это диабетический гастропарез. Наверное, около 60% больных сахарным диабетом – в конце концов, из-за явления диабетической нейропатии желудочно-кишечного тракта у них замедляется опорожнение желудка, хотя клинически нарушения эвакуаторной функции проявляются далеко не всегда. Это поражение желудка при системных заболеваниях: при системной склеродермии и при дерматомиозите, когда изменяется структура стенки желудка, идет замещение мышечных волокон соединительной тканью. Это язвенная болезнь, это постваготомические расстройства, которые возникают и проявляются нарушением эвакуаторной функции желудка после пересечения веточек блуждающего нерва. Это амилоидоз с поражением желудка. Ну и это снижение функции щитовидной железы. Таким образом, это подтверждает, насколько большая потребность в препаратах, которые нормализуют, усиливают тонус, усиливают перистальтику желудка.

У нас достаточно много классов прокинетиков, то есть препаратов, усиливающих моторику желудочно-кишечного тракта, но далеко не все они применяются в реальной клинической практике. В любом учебнике по фармакологии, я помню, 40 лет назад эти препараты – Карбахолин, Физостигмин, Прозерин – я спрашиваю сейчас своих студентов третьего курса, и сейчас они остались в учебниках фармакологии. Но в реальной жизни ни Карбахолин, ни Физостигмин, и очень редко – Прозерин (только в хирургической практике), не применяются из-за системности холинергического действия.

Агонисты мотилиновых рецепторов – это интересные препараты. В частности, все антибиотики-макролиды, особенно Эритромицин, оказывают очень сильное стимулирующее действие на моторику желудка. Насколько оно сильное? Я могу такой клинический пример привести: у нас находилась девушка с инфекционным эндокардитом, мы ее готовили для перевода в институт Бакулева для хирургического лечения, но пока ждали место для перевода, проводили ей курс антибиотикотерапии. И вот, я уже не помню на каком антибиотике, мы получили нейтропенический эффект: упало содержание лейкоцитов. И мы советовались с гематологами, на какой антибиотик лучше перейти. Они посоветовали нам Эритромицин, и мы стали вводить девушке Эритромицин капельно. И после первой же капельницы с Эритромицином возникли сильнейшие боли в подложечной области: настолько сильные, что мы даже испугались, нет ли прободения язвы, повели больную на рентген, делали рентгеноскопию, нет ли свободного газа. К счастью, ничего не было, это был стимулирующий эффект Эритромицина на моторику желудка. В настоящее время Эритромицин редко применяется, только в виде коротких курсов для борьбы с послеоперационным парезом желудка и кишечника. Для длительного применения он не годится с учетом его антибактериального эффекта.

Препараты этой же группы – алемцинал, митемцинал, атилмотин, грелин, которые не обладают антибактериальным эффектом, но и их прокинетическое действие оказывается также слабее.

Еще одна группа – это агонисты опиоидных рецепторов. Известны чистые агонисты μ-опиоидных рецепторов. В частности, в литературе описан такой препарат как Алвимопан, который эффективен у больных с парезом кишечника и применяется иногда хирургами и гинекологами после операций гистерэктомии и колэктомии. Препарат, который широко применяется в нашей стране – это Тримебутин, он обладает очень интересным механизмом действия. Одновременно являясь агонистом μ- и κ-опиоидных рецепторов, он может влиять и как прокинетик за счет влияния на μ-опиоидные рецепторы, и в то же время он может действовать как спазмолитик за счет влияния на κ-опиоидные рецепторы. Он эффективен при послеоперационном парезе кишечника, а также может применяться при СРК, вариант с преобладанием боли и запоров.

Очень большие надежды возлагались на агонистов 5-HT4-серотониновых рецепторов. Это Цизаприд, Тегасерод и Прукалоприд, о котором говорила в своей лекции Елена Александровна. Врачи со стажем помнят, что у нас в конце девяностых годов был такой препарат как Координакс – это аналог Цизаприда. Он показал очень высокую эффективность при лечении СРК с запорами, при лечении функциональной диспепсии, но за счет серьезных побочных эффектов (удлинение интервала Q-T), он еще в 2000 году был изъят из обращения, хотя в любых статьях, в любых обзорах он по-прежнему фигурирует как прокинетик.

Прукалоприд, о котором говорила Елена Александровна. В настоящее время, вы видите, опубликованы мета-анализы двойных слепых исследований (более 5000 больных), которые свидетельствовали об эффективности и безопасности применения прукалоприда, и он разрешен в Европе, одобрен в Европе для лечения хронических запоров у женщин, у которых слабительные оказываются недостаточно эффективными.

Еще одна группа препаратов, которая, пожалуй, наиболее широкое применение нашла в нашей стране – это антагонисты допаминовых рецепторов. Они разделяются на препараты с центральным и периферическим механизмом действия одновременным. Это Метоклопрамид или Церукал, чаще всего в нашей стране применяется. И антагонисты допаминовых рецепторов с преимущественно периферическим действием, это Домперидон или аналог, наиболее известный в России – это Мотилиум. Вообще Метоклопрамид – один из наиболее старых прокинетиков, ему даже был в Соединенных Штатах Америки присвоен титул «рабочая лошадка прокинетиков», потому что очень большой опыт его применения. Но вы видите, насколько серьезны и насколько часто возникают побочные эффекты. Это прежде всего гормональный эффект – наши коллеги гинекологи шутят: «Мы очень любим ваш Церукал. Мы его даем беременным 2 раза: сначала в ранний триместр для борьбы с явлением токсикоза, а потом после родов для стимуляции лактации». Но еще более серьезным являются экстрапирамидные нарушения, возникновение судорог, мышечного гипертонуса и других двигательных нарушений. Наконец, просто когда мы стали применять, апробировали в семидесятых годах, я помню, когда только появился Метоклопрамид, он вызывал у больных какое-то немотивированное ощущение внутреннего беспокойства. Больные начинали ходить бесцельно. Поэтому надо быть очень осторожными все-таки с применением этого препарата, хотя он, конечно, остался в клинической практике.

Заслуживает внимание применение препарата с комбинированным механизмом действия, это ингибитор допаминовых рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы. Это такой препарат как Итоприда гидрохлорид, и в частности его аналог, который появился в нашей стране – это Итомед. Итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка, ускоряет эвакуацию из желудка, препарат обладает противорвотным действием и не влияет на уровень сывороточного гастрина и, соответственно, не влияет на кислотность. Итоприд не проникает через гематоэнцефалический барьер, он метаболизируется флавин-зависимой монооксигеназой и не взаимодействует с системой цитохрома Р450 – это очень важно при одновременном приеме препаратов, которые могут конкурировать за коферментную систему.

Вот показания к применению Итоприда. Это функциональная диспепсия – в нашей стране диагноз «функциональная диспепсия» ставится не так часто, основной диагноз в таких случаях, который мы ставим – это гастрит с симптомами диспепсии. Вообще, всего две страны в мире, которые ставят клинический диагноз хронического гастрита – это Россия и Япония. Понятно, почему Япония не ставит диагноз «функциональная диспепсия», а ставит диагноз гастрита – в Японии самая высокая частота рака желудка и там не могут как бы вычеркнуть гастрит из списка клинических диагнозов, но обязательно, если есть клинические симптомы, там добавляют тот или иной вариант диспепсии. Интересно, когда я буквально несколько дней назад просматривал одну из последних работ по применению прокинетиков японскую, там формулировка диагноза была буквально следующей, дословно цитирую: «клинически манифестная форма хронического гастрита, соответствующая римским критериям функциональной диспепсии». Вот такая вот сложная абракадабра была. Японцы упорно, как и мы в России, держатся за клинический диагноз «хронический гастрит», хотя включают туда функциональную диспепсию, потому что гастрит – это морфологический диагноз и определяет риск развития у больного рака желудка, а функциональная диспепсия показывает, какими лекарственными препаратами мы можем снять у больного те или иные клинические симптомы. Это диабетический гастропарез, о котором я говорил и который встречается достаточно часто при сахарном диабете, и это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, которая тоже относится к заболеваниям, связанным с нарушением моторики.

Было проведено одно очень красивое исследование применения Итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии. Почему оно так привлекло внимание? Во-первых, очень большое количество больных, 554 человека, в проведении исследования участвовало 78 врачей, исследование проводилось под эгидой университетского госпиталя города Эссена. Это исследование курировали, то есть руководили им, два, наверное, самых видных специалиста по функциональной диспепсии – это Ник Тэлли (N. Talley) из Автстралии и Джерард Хольтманн (G. Holtmann) из Германии. Итоприд назначался в течение 8 недель, причем в трех различных дозах – 50 миллиграмм три раза в сутки, 100 миллиграмм и 200 миллиграмм три раза в сутки. И вы видите, во всех трех группах частота купирования диспепсических расстройств была достоверно выше, чем применение плацебо. И вывод, который был сделан в этом исследовании – применение Итоприда при функциональной диспепсии или, пользуясь нашим языком, при хроническом гастрите с клиническими симптомами, оправдано.

Пожалуй, набольший опыт применения Итоприда гидрохлорида в Японии. И серия больших исследований, которая была проведена в Японии, показала, что эффективность курсового применения Итоприда при лечении хронического гастрита с симптомами диспепсии достигает почти 80%. Вот буквально недавно я раскопал результаты мета-анализа, они были в прошлом году опубликованы, результаты мета-анализа эффективности применения Итоприда, это World Journal of Gastroenterology. Этот мета-анализ включал в себя 9 рандомизированных контролированных исследований более 2600 больных с функциональной диспепсией, 1200 больных, которые получали плацебо или другие прокинетические препараты. Этот мета-анализ показал, что Итоприд обладает достоверно большей эффективностью в отношении улучшения общего состояния, уменьшения чувства тяжести после еды, раннего насыщения, и частота побочных эффектов оказалась абсолютно одинаковой в обеих группах. Здесь видно – первые три значка обозначают большую эффективность Итоприда. Только боль в эпигастрии – здесь различий между Итопридом и плацебо не было. Это понятно, потому что боль при функциональной диспепсии обусловлена в основном кислотно-пептическим фактором, а не нарушениями эвакуаторной функции желудка, поэтому, естественно, не влияя уровень секреции, Итоприд не влияет и на динамику боли.

Есть работы по применению Итоприда при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В частности, было показано, что применение стандартной дозы (50 миллиграмм 3 раза в сутки в течение 8 недель) приводило к улучшению клинической картины, к исчезновению изжоги у значительного числа больных и к улучшению эндоскопической картины. Кроме того, за счет снижения эпизодов рефлюкса Итоприд в итоге не только способствовал клиническому улучшению, но и уменьшал продолжительность времени снижения рН в пищеводе.

В нашей стране Олег Николаевич Минушкин применял Итоприд в течение длительного времени, 4-8 недель, и в качестве курсового лечения, и в качестве поддерживающей терапии в течение 6-9 месяцев, и тоже получил хороший эффект.

Ян Так (J. Tack) – это, наверное, лидер западноевропейской гастроэнтерологии в области изучения препаратов, влияющих на моторику, дал нам обоснование для применения Итоприда при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Он провел двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у здоровых добровольцев по влиянию Итоприда гидрохлорида на эпизоды спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера – важного патогенетического фактора ГЭРБ и показал, что Итоприд гидрохлорид предупреждает возникновение эпизодов этих спонтанных расслаблений. Это может служить объяснением его высокого эффекта при лечении ГЭРБ.

Если говорить о побочных эффектах, то вы видите, они не выражены – диарея, головная боль, все это меньше 1%. Поскольку все-таки там содержится антагонист допаминовых рецепторов, гиперпролактинемия возможна, но вы видите – она возникает у 3 из 1000 человек и, как правило, клинического значения не имеет. И, что очень важно, что результаты применения Итоприда более чем у 10 миллионов больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T.

Я здесь хотел высказать мнение двух ведущих ученых о перспективах применения Итоприда. Гастроэнтеролог Джерард Хольтман (G. Holtmann) из Германии, это его вывод на основании собственного большого опыта: «Итоприда гидрохлорид выгодно отличается от остальных прокинетиков, с одной стороны, наличием двойного механизма прокинетического действия, с другой стороны, отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других прокинетиков. Это дает основание рассматривать его как препарат выбора в лечении двигательных нарушений желудка». И Ян Так (J. Tack), это был специальный симпозиум по функциональной диспепсии в Монреале в ходе Всемирного конгресса гастроэнтерологов, он выступал с докладом по этому препарату и тоже сделал вывод, что «Итоприда гидрохлорид – это высокоэффективный и безопасный представитель нового класса прокинетиков, который в будущем, возможно, займет важное место в лечении других гастроэнтерологических заболеваний, протекающих с нарушением двигательной функции желудка».

Какие же возможности есть и еще в будущем могут появиться для применения Итоприда? Это гипомоторная дискинезия желчевыводящих путей, поскольку показаны возможности прокинетического влияния на двигательную функцию желчного пузыря. Это нарушение двигательной функции кишечника, функциональные запоры, диабетическая нейропатия, потому что есть экспериментальные данные о стимулирующем влиянии Итоприда на моторику кишечника.

Если говорить в перспективе о новых прокинетиках, то здесь пока большого продвижения нет. Есть агонист гамма-амино-оксимасляной кислоты рецепторов, это Баклофен. Я встречаю в журналах и в докладах этот препарат, наверное, на протяжении 7-8 лет. Да, и уже есть мета-анализ пяти рандомизированных контролируемых исследований, он уменьшает число спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Но, во-первых, клинический эффект Баклофена при ГЭРБ не был доказан. И, кроме того, вряд ли этот препарат имеет серьезное будущее, потому что основное его показание – это лечение панических атак. И я думаю, что нам нет смысла препараты с таким сильным психотропным действием применять при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Два новых препарата – Арбаклофен и лезагаберан – они пока еще тоже находятся в стадии клинических исследований. Еще препарат, очень сложно его название, так называемый негативный аллостерический модулятор метаботропного рецептора глутамата-5. Он даже еще не имеет названия, он имеет пока только численную аббревиатуру. Проведены первые плацебо-контролируемые исследования, которые подтвердили фармакодинамический эффект этого препарата, но пока еще он тоже не прошел все необходимые стадии.

Таким образом, в заключение я могу еще раз сказать, что заболевания с первичным или вторичным нарушением двигательной функции желудка встречаются часто; что многие препараты, применявшиеся раньше и применяемые сейчас для их лечения (Цизаприд, Метоклопрамид), обладают серьезными побочными эффектами; и в настоящее время наиболее перспективным, наверное, следует считать применение достаточно эффективного и безопасного препарата с двойным механизмом действия – Итоприда гидрохлорида.

Прокинетики при рефлюксной болезни - ГЭРБ. Цизаприд при изжоге

Благодаря разработке мощных и безопасных современных средств подавления кислотности, значение прокинетиков в лечении ГЭРБ у взрослых является, вероятно, менее важным, чем в прошлом. В будущем, разработка новых агентов (например, ССК- антагонисты или GABA - агонисты), которые способны ингибировать TLOSRs, представит существенный прогресс в сфере активного фармакологического поиска.

В прошлом при лечении ГЭРБ применялись несколько прокинетических средств. Например, холинергическое средство бетанехол, продемонстрировавшее эффективность в уменьшении симптомов при эзофагите у взрослых и у детей. Однако этот препарат вызывает ряд побочных эффектов. Подобным образом, метоклопрамид (антагонист 5НТ3) эффективен при лечении симптомов рефлюкса в относительно высоких дозах (как минимум, 40 мг/день).

Однако препарат часто вызывает такие побочные эффекты как сонливость, нарушения со стороны кишечника, головокружение или даже тяжелые экстрапирамидные расстройства. Домперидон это антагонист допамина, его действие на сократительную способность пищевода и желудка аналогично действию метоклопрамида. Домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер и редко вызывает экстрапирамидные расстройства, препарат может уменьшать симптомы, связанные с гиперпролактинемией (галакторея, или аменорея).

При применении домперидона при ГЭРБ ожидаются результаты, сопоставимые с применением метоклопрамида, но исследователи отмечают, что домперидон лучше переносится. Несмотря на то, что метоклопрамид и домперидон все еще применяются в лечении диспепсии и других нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, эти препараты фактически не используются в лечении ГЭРБ в связи с появлением цизаприда.

Цизаприд — это прокинетик, не обладающий антидопаминэргическим действием. Препарат является агонистом 5-НТ4 рецепторов и высвобождает ацетилхолин в межмышечном сплетении кишечника. Цизаприд увеличивает амплитуду сокращений пищевода, увеличивает давление в нижнем сфинктере пищевода (особенно у пациентов с исходным низким тонусом) и ускоряет эвакуацию желудочного содержимого. Однако цизаприд не изменяет скорость транзисторного расслабления нижнего сфинктера пищевода (transient LOS relaxations — TLOSRs).

Хотя цизаприд имеет непрямое холиномиметическое действие, препарат не влияет на секрецию кислоты желудком. Исследования, проведенные Kamiya К. И соавт. на здоровых добровольцах, показали, что применение цизаприда (10 или 20 мг четыре раза в день) увеличивает солива-цию. Этот эффект способствует очищению пищевода и может быть использован при лечении пациентов с ГЭРБ.

Эффективность цизаприда доказана у взрослых и у детей. В краткосрочной перспективе цизаприд (10 мг четыре раза в день или 20 мг два раза в день) более эффективен по сравнению с плацебо и его эффективность равняется таковой антагонистов Н2-рецепторов в отношении ослабления симптомов и заживления эзофагита. Результаты масштабных плацебо-контролируемых исследований показали, что поддерживающая терапия цизапридом (10 или 20 мг дважды в день или 20 мг на ночь) существенно уменьшала частоту рецидива эзофагита через 6 и 12 месяцев.
Терапевтическая цель, однако, ограничена преимущественно пациентами с эзофагитом легкой или средней степени тяжести.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев, А.А. Самсонов, А.Н. Одинцова, Е.В. Белявцева, М.Г. Задорова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Обсуждаются проблема развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и тактика ее лечения с учетом основных патогенетических механизмов. На сегодняшний день ведущим направлением в лечении ГЭРБ является кислотосупрессивная терапия, в частности, с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако с учетом того, что даже самые эффективные ИПП не влияют на первопричину болезни – нарушение двигательной функции пищеварительного тракта, при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование лекарственных средств, обладающих прокинетическим эффектом на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Препаратом нового поколения прокинетиков является итоприда гидрохлорид (Ганатон) – антагонист дофаминовых D₂-рецепторов и блокатор ацетилхолинестеразы. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики Ганатона позволяют применять его у больных ГЭРБ в режиме длительной противорецидивной терапии как в комбинации с ИПП, так и в виде монотерапии.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нижний пищеводный сфинктер, дуодено-гастральный рефлюкс, прокинетики, итоприда гидрохлорид, ингибиторы протонной помпы

В развитии многих распространенных гастроэнтерологических заболеваний, в первую очередь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), важную роль играют нарушения двигательной функции пищеварительного тракта. В основе развития ГЭРБ лежит нарушение моторно-эвакуаторной функции органов эзофагогастродуоденальной зоны, приводящее к систематическим, длительным забросам в пищевод желудочного и дуоденального содержимого, являющегося повреждающим агрессивным агентом для слизистой оболочки пищевода.

Патогенетические механизмы развития ГЭРБ

Считается, что ГЭРБ развивается как результат дисбаланса между агрессивным воздействием забрасываемых компонентов и трехступенчатой системой защиты пищевода, включающей противорефлюксные барьеры, механизмы очищения от кислоты и тканевую резистентность [1–3]. Компоненты, определяющие повреждающие свойства забрасываемых веществ, представлены соляной кислотой, пепсином, солями желчных кислот (связанными и свободными) и панкреатическими ферментами. Повреждение пищевода определяется значением рН желудочного содержимого. Если значение рН нейтральное или щелочное, как у пациентов после гастрэктомии или с атрофическим гастритом, повреждающими агентами являются свободные соли желчных кислот и ферменты поджелудочной железы. Вместе с тем ионы водорода являются основным повреждающим агентом рефлюктата, причем их способность оказывать повреждающее действие зависит и от времени воздействия, и от концентрации, т. е. от рН [2, 4].

Антирефлюксные барьеры, представляющие первую ступень трехступенчатой защиты пищевода, включают нижний пищеводный сфинктер (НПС), интраабдоминальный сегмент пищевода, диафрагмальные ножки, диафрагмально-пищеводную связку, розетку слизистой оболочки и острый угол Гиса [5]. Большое значение придается снижению базального давления в области НПС [6]. НПС и диафрагма – главные структуры, ответственные за создание высокого давления (от 10 до 30 мм рт. ст.) в желудочно-пищеводном переходе. Эта зона предотвращает рефлюкс, поскольку отделяет две смежные зоны низкого давления: в полости желудка (на 5 мм рт. ст.выше атмосферного давления) и в полости пищевода (на 5 мм рт. ст. ниже атмосферного давления). Тоническое давление, создаваемое гладкой циркулярной мышцей НПС, усиливается при сокращении ножек диафрагмы во время вдоха и выдоха и в моменты, когда повышается внутрижелудочное давление, например при чихании, кашле, наклоне туловища [5]. В покое тоническое сокращение НПС поддерживается кроме внутренностного тонуса его мышцы холинергическими возбуждающими нейронами. Краткое расслабление НПС при проглатывании пищи сопровождается перистальтической волной, которая закрывает и очищает просвет пищевода.

Как у здоровых людей, так и при ГЭРБ наблюдается такое явление, как преходящее, транзиторное расслабление НПС [7, 8], которое вызывается чаще всего растяжением стенок желудка при приеме пищи для уменьшения внутрижелудочного давления путем сброса воздуха из газового пузыря желудка (отрыжка воздухом). При этом кроме отрыжки воздухом (часто при расслаблении НПС) возникновение рефлюкса желудочного содержимого объясняется тем, что преходящие расслабления НПС сохраняются в зоне высокого давления так же длительно (около 20 секунд), как и расслабления НПС, инициированные глотанием, но при этом не возникает очищающей просвет пищевода перистальтической волны [9]. У больных ГЭРБ описанные явления отмечаются часто, длительно [10] и являются причиной появления симптомов заболевания (изжоги, отрыжки, срыгивания).

В целом при ГЭРБ описаны три основные ситуации, когда возникает патологический рефлюкс: при преходящем расслаблении НПС, недостаточной функции НПС и вследствие повышенного внутрибрюшного давления.

Причина частого преходящего расслабления НПС при ГЭРБ остается неясной. Вместе с тем все большее число исследователей склоняются к мнению о взаимосвязи патологии запирательного механизма НПС при ГЭРБ с нарушенной моторной активностью желудка, его замедленным опорожнением, приводящим к растяжению стенок органа, или с повышенной чувствительностью к нормальному растяжению желудка, в т. ч. на фоне воспалительного процесса в стенке желудка [11–14]. По мнению Трухманова А.С., с патофизиологической точки зрения ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [11]. Более того, ряд авторов утверждают, что нарушение моторной функции желудка может быть важным, если не главным, фактором возникновения и развития ГЭРБ [13, 15–17]. Особое внимание уделяется таким нарушениям моторики желудка и 12-перстной кишки, как желудочные дисритмии, сопровождающиеся замедленной эвакуацией из проксимальных отделов желудка, нарушения антродуоденальной координации и дуодено-гастральный рефлюкс (ДГР) [18–21]. Примечательно, что для антродуоденальной дискоординации характерными симптомами являются изжога, отрыжка кислым, горьким, срыгивание пищи, т. е. характерные симптомы ГЭРБ.

При изучении нами моторной активности желудка и 12-перстной кишки методом динамической гастросцинтиграфии у 204 пациентов с ГЭРБ выявлено значительное преобладание (68,6%) случаев замедленной желудочной эвакуации (рис. 1). Причем при III степени ГЭРБ по классификации Savary–Miller данный тип дисмоторики наблюдался в 100% случаев.

Рис. 1. Частота выявления нарушений эвакуаторной
функции желудка у больных ГЭРБ
(данные динамической гастросцинтиграфики) (%)

Периферическая компьютерная электрогастроэнтерография (ПКЭГЭГ) в 76% случаев выявила изменения по типу функциональной дискоординации моторики желудка и 12-перстной кишки. Причем до приема пищи 23,2% пациентов демонстрировали сниженную электрическую активность желудка при нормальных показателях моторной активности 12-перстной кишки с последующей нормализацией моторики желудка после приема пищи. У 45,8% больных натощак обнаружена повышенная электрическая активность 12-перстной кишки с нормализацией моторной активности после пищевой стимуляции при неизмененных показателях электрической активности желудка, т. е. транзиторная гиперкинезия 12-перстной кишки. В 31% случаев были выявлены пониженные показатели электрической активности 12-перстной кишки натощак, которые нормализовались после пищевой стимуляции с одновременным отсутствием каких-либо изменений электрической активности на частотах желудка. Характерно, что во всех трех случаях, но с разной частотой, наблюдался ДГР, который значительно чаще (93%) регистрировался у пациентов со вторым вариантом дисмоторики.

В целом частота выявления ДГР у всех больных ГЭРБ методом ПКЭГЭГ составила 82,4%, возрастая прямо пропорционально степени тяжести болезни (рис. 2). Это подтверждает данные о том, что с ростом степени тяжести ГЭРБ растет и число смешанных рефлюксов (содержимое желудка + содержимое 12-перстной кишки). Такая закономерность не может не учитываться, т. к. именно смешанные рефлюксы в большом числе случаев приводят к такому грозному осложнению ГЭРБ, как пищевод Барретта (появление в пищеводе цилиндроклеточной метаплазии плоского эпителия с угрозой развития в дальнейшем аденокарциномы).

Рис. 2. Частота выявления ДГР
у пациентов ГЭРБ методом ПКЭГЭГ

Также важную роль в патогенезе ГЭРБ играет нарушение моторики самого пищевода, включающее изменение силы и продолжительности перистальтических сокращений, повышение или снижение тонуса его сфинктеров. В патогенезе ГЭРБ имеют значение ослабление перистальтики пищевода, которое приводит к замедлению его опорожнения и снижению сократительной способности стенок пищевода при рефлюксе; снижение давления НПС; избыточная релаксация и деструктуризация его антирефлюксной функции [2].

Немаловажная роль в возникновении моторных нарушений пищевода и желудка, лежащих в основе развития ГЭРБ, отводится дисбалансу парасимпатического и симпатического звеньев нервной регуляции органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и как следствие его – нарушению перистальтической активности. Вегетативная регуляция моторно-эвакуаторной активности органов эзофагогастродуоденальной зоны осуществляется с участием основных рецепторов (холинергических, адренергических, дофаминергических, серотониновых, мотилиновых, холецистокининовых) и важнейших мессенджеров, включая гастроинтестинальные гормоны, стимулирующие (ацетилхолин, мотилин, гастрин, серотонин, инсулин, субстанция Р) и тормозящие, угнетающие моторную активность (дофамин, секретин, холецистокинин, оксид азота, глюкагон, соматостатин, энкефалины, вазоактивный интестинальный пептид). Одним из важнейших мессенджеров, оказывающих угнетающее влияние на гладкомышечные элементы желудка, является дофамин, секретируемый в отдельных участках желудочной стенки и действующий через специализированные, здесь же расположенные дофаминовые рецепторы. Дисбаланс координирующего действия стимуляторов и ингибиторов моторики органов пищеварительного тракта, выражающийся, к примеру, в избыточной дофаминовой активности, приводит к гипомоторной дискинезии пищевода, желудка, 12-перстной кишки вплоть до появления некоординированных сокращений, антордуоденальной дискоординации, функциональному гастро- и дуоденостазу. При этом часто наблюдается параллельное снижение давления в НПС, развиваются недостаточность кардии и патологический гастроэзофагеальный рефлюкс.

Определенное значение в развитии моторных нарушений, лежащих в основе патогенеза ГЭРБ, имеют влияние на моторику некоторых компонентов пищи (жиров, шоколада, цитрусовых, томатов, кофе, алкоголя и др.), а также прием медикаментозных средств (холинолитиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и доноров оксида азота – нитратов) и курение.

К органическим причинам, приводящим к развитию ГЭРБ, относят рефлюкс при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, связанный с исчезновением угла Гиса – важного анатомического элемента запирательного механизма кардии [2].

Все вышесказанное указывает на то, что нарушение моторной активности верхних отделов ЖКТ в патогенезе ГЭРБ является определяющим фактором, который создает условия для контакта агрессивного содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода, возникновения морфологических изменений и клинических проявлений болезни.

Тактика лечения ГЭРБ

Вместе с тем на сегодняшний день ведущим направлением в лечении ГЭРБ является устранение закисления в пищеводе путем блокады кислотной продукции, осуществляемой обкладочными железами желудка с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП); связывания агрессивных компонентов желудочного содержимого; создания препятствия для контакта последних со слизистой оболочкой пищевода (путем применения антацидов, альгинатов).

Следует сказать, что данный подход к лечению ГЭРБ продиктован, с одной стороны, реальными успехами в купировании не только клинических, но и морфологических проявлений болезни, предотвращением осложнений, а при длительной поддерживающей кислотосупрессивной терапии – и стабилизацией состояния на нормальных показателях закисления пищевода. С другой стороны, до последнего времени в арсенале терапевта, гастроэнтеролога отсутствовали эффективные и безопасные средства для коррекции моторных расстройств у больных ГЭРБ, которые бы позволяли осуществлять достаточно длительный контроль моторики, не вызывая побочных эффектов, свойственных имеющимся на фармакологическом рынке прокинетикам.

В связи с этим на сегодняшний день препаратами выбора в лечении ГЭРБ, эффективно подавляющими кислотную секрецию в желудке, являются ИПП, особенно последнего поколения (пантопразол, рабепразол). При эрозивных формах болезни они становятся обязательным компонентом.

Однако следует иметь в виду, что даже самые эффективные на сегодняшний день ИПП не влияют на первопричину болезни – нарушенную функцию запирательного механизма кардии, моторику желудка и 12-перстной кишки, поэтому после прекращения их приема у большей части больных сравнительно быстро возникает рецидив заболевания. В ряде случаев ИПП не устраняют некоторые симптомы, чаще всего ассоциируемые с нарушением моторики пищевода и желудка, гиперчувствительностью желудка к растяжению. В подобных случаях при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование прокинетиков.

Разбирая особенности средств, обладающих прокинетическим эффектом на верхние отделы ЖКТ, необходимо отдельно остановиться на следующих препаратах:

Бетанехол – холинергический агонист, достоверно повышает базальное давление НПС, усиливает сокращения пищевода, секрецию слюны, уменьшает явления гастроэзофагеального рефлюкса, но не ускоряет замедленную желудочную эвакуацию [22]. Вместе с тем клиническое применение данного препарата резко ограничено из-за выраженных побочных эффектов, в первую очередь повышения секреции соляной кислоты, дизурических расстройств, появления спастических болей в животе, развития бронхоспазма и др. [23].
Метоклопрамид (Церукал) – неселективный блокатор дофаминовых рецепторов; местом действия являются хеморецепторная триггерная зона головного мозга и верхние отделы ЖКТ. Препарат оказывает нормализующее действие на двигательную активность желудка, увеличивает амплитуду антральных сокращений, координирует гастродуоденальную моторику, ускоряет желудочную эвакуацию, расслабляет 12-перстную кишку, уменьшает выраженность ДГР. Однако, проникая через гематоэнцефалический барьер, препарат нередко вызывает выраженные побочные эффекты в виде экстрапирамидных реакций, сонливости, заторможенности и др., особенно при длительном применении.
Домперидон (Мотилиум) – по механизму действия также является антагонистом периферических и центральных дофаминовых рецепторов. Место действия – хеморецепторная триггерная зона головного мозга и верхние отделы ЖКТ. Препарат усиливает перистальтику желудка, нормализует его опорожнение, увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрума и 12-перстной кишки, устраняет дискоординацию пилоробульбарной зоны, уменьшает ДГР, а также повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Препарат слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и практически не вызывает экстрапирамидных расстройств, но при длительном применении наблюдаются повышение уровня пролактина в плазме крови и соответствующие побочные эффекты.
Цизаприд (Координакс) – агонист серотонина, один из наиболее эффективных препаратов группы прокинетиков. Механизм его действия связан с высвобождением ацетилхолина из миоэнтерального сплетения, активацией серотониновых рецепторов. Кроме того, цизаприд оказывает прямой контрактильный эффект на гладкую мускулатуру ЖКТ и в отличие от других прокинетических средств способен стимулировать моторику всех отделов ЖКТ. Однако из-за серьезных побочных эффектов – удлинения интервала Q-T и появления желудочковых аритмий – применение цизаприда резко ограничено.
Макролиды (эритромицин и его дериваты) взаимодействуют с рецепторами мотилина, имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса. Эритромицин способен вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные таковым мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твердой пищи, однако широкого применения при лечении пациентов с ГЭРБ эритромицин не нашел, поскольку его эффект на моторику пищевода практически отсутствует. Кроме того, обнаружено значительное снижение эффективности действия эритромицина на фоне атонии желудка при длительном его применении,что создает препятствия для использования данного препарата при ГЭРБ [24].

Опыт применения перечисленных прокинетиков при ГЭРБ, особенно таких препаратов, как метоклопрамид, домперидон и цизаприд, как в нашей стране, так и за рубежом достаточно велик, однако из-за большого спектра побочных эффектов, вызываемых препаратами прежних поколений, и кратковременности их действия целесообразность применения последних нередко ставилась под сомнение [25, 26].

Ганатон в лечении ГЭРБ

Открытые клинические исследования итоприда гидрохлорида в США, Японии, Германии, Индии и других странах показали высокую клиническую эффективность препарата у больных функциональной диспепсией, хроническим гастритом, диабетическим гастропарезом и ГЭРБ. Препарат отличает хорошая переносимость и отсутствие значимых побочных эффектов. У пациентов с функциональной диспепсией и диабетическим гастропарезом итоприд эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет антродуоденальную дискоординацию [27–29].

При использовании итоприда гидрохлорида в составе комбинированной терапии с ИПП у пациентов с ГЭРБ обнаружено, что данный прокинетик достоверно усиливает сократительную активность НПС, что подтверждается увеличением давления в его области, а также усиливает моторную активность желудка, ускоряет желудочную эвакуацию и нормализует нарушенную гастродуоденальную координацию [30]. Важной положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность его длительного применения без развития каких-либо значимых побочных эффектов. Так, Inoue K. и соавт. (1999), применяя итоприд по 50 мг 3 раза в сутки в течение 7 недель у больных хроническим гастритом с явлениями рефлюкс-эзофагита, получили хороший клинический эффект: исчезновение жалоб у 67% пациентов с изжогой в отсутствие побочных эффектов [31].

Таким образом, с появлением на отечественном рынке эффективного и безопасного прокинетика итоприда гидрохлорида (Ганатона) открываются новые возможности проведения полноценной патогенетической терапии ГЭРБ, включая коррекцию моторных расстройств пищевода, желудка и 12-перстной кишки, восстановление их нормальной миоэлектрической активности и взаимной координации.

Применение Ганатона у больных ГЭРБ возможно как в режиме монотерапии при легких формах болезни, так и в составе комбинированного с ИПП лечения.

По-видимому, с учетом особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата Ганатон возможно его применение у больных ГЭРБ в режиме длительной противорецидивной терапии и в комбинации с ИПП, и в режиме монотерапии. При этом не исключена коррекция стандартных доз обеих составляющих в сторону уменьшения.

Прокинетики

Прокинетики — лекарственные препараты — стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта.

Группа прокинетиков

Распространенный ранее прокинетик метоклопрамид (церукал, реглан и др.) считается устаревшим из-за большого числа побочных эффектов. Близкий по фармацевтическим свойствам к метоклопрамиду бромоприд (бимарал) по тем же причинам уже несколько лет в РФ не продается (в США запрещён). Считавшийся ранее перспективным цизаприд (координакс и др.) в 2000 году запрещен и в США, и в РФ.

Другие группы препаратов: агонисты 5-НТ1-рецепторов (буспирон, суматриптан), улучшающие аккомодацию желудка после приёма пищи, мотилиноподобный пептид грелин (агонист грелиновых рецепторов), аналог гонадотропин-рилизинг гормона леупролид, агонисты каппа-рецепторов (федотоцин, азимадолин), снижающие висцеральную чувствительность, и другие находятся на стадии клинического изучения (Ивашкин В.Т. и др.), агонист 5-HT₁ и 5-HT₄ и антагонист 5-HT₂ рецепторов цинитаприд, имеющий регистрацию в Испании, но не имеющий в России и США.

антагонист мускариновых М1 и М2 рецепторов, а также ингибитор ацетилхолинэстеразы акотиамид (Маев И.В. и др.)
агонисты ГАМК_B-рецепторов (англ. GABA_BR) арбаклофен и лезогаберан (Шептулин А.А.)
антагонист метаботропного рецептора глутамата-5 (mGluR₅) мавоглурант (Шептулин А.А.)
антагонист рецепторов холецистокинина (CCK-A-рецепторов) локсиглумид (Шептулин А.А. и др., Титгат Г.).

Торговые наименования прокинетиков

лекарства с действующим веществом домперидон (код АТХ A03FA03): дамелиум, домет, домперидон, домперидон гексал, домстал, мотилак, мотилиум, мотинорм, мотониум, пассажикс
лекарства с действующим веществом итоприда гидрохлорид: ганатон и итомед (на фармрынке Украины — праймер и итомед)
лекарства с действующим веществом метоклопрамид (код АТХ A03FA01): апо-метоклоп, метамол, метоклопрамид, метоклопрамид 0,01 г, метоклопрамид-акри, метоклопрамид-промед, метоклопрамида гидрохлорид, метоклопрамида таблетки 0,01 г, перинорм, реглан, церуглан, церукал
лекарства с действующим веществом цизаприд (код АТХ A03FA02): координакс, перистил, препульсид, цисап
лекарство с действующим веществом бромоприд (код АТХ A03FA04): бимарал
лекарства с действующим веществом бетанехол, продающиеся в США: Duvoid и Urecholin
лекарство с действующим веществом мозаприд, впервые появившееся в Японии под торговым наименованием Gasmotin в 1999 году, продается в Беларусии и Казахстане под торговой маркой мозакс, на Украине — мосид МТ
нейролептики с эффектом прокинетика — действующее вещество сульпирид (код АТХ N05AL01); продаётся в России под торговыми наименованиями просульпин и эглонил.

Прокинетики — антагонисты дофаминовых рецепторов

Антагонисты дофаминовых рецепторов, блокируют D₂–дофаминовые рецепторы и, тем самым, оказывают стимулирующее моторную функцию желудка и противорвотное действия.

К антагонистам D₂–дофаминовых рецепторов относятся: метоклопрамид, бромоприд, домперидон, диметпрамид. Также антагонистом D₂–дофаминовых рецепторов является итоприд, но он, кроме того, является ингибитором ацелинхолина и, поэтому, часто в группе антагонистов дофаминовых рецепторов не рассматривается.

Широко известные прокинетики церукал и реглан (активное вещество метоклопрамид), менее известный бимарал (бромоприд) относятся к прокинетикам первого поколения.

Домперидон является прокинетиком II поколения и он, в отличие от метоклопрамида (и бромоприда), не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает свойственных метоклопрамиду экстрапирамидальных расстройств: спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус и т.п. Также, в отличие от метоклопрамида, домперидон не является причиной паркинсонизма: гиперкинеза, мышечной ригидности. При приёме домперидона встречаются реже и в меньшей степени выражены такие побочные эффекты метоклопрамида, как сонливость, утомляемость, усталость, слабость, головные боли, повышенная тревожность, растерянность, шум в ушах. Поэтому домперидон является более предпочтительным прокинетиком, чем метоклопрамид.

Прокинетики — антагонисты дофаминовых рецепторов применяются при терапии ГЭРБ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, ахалазии пищевода, диабетического гастропареза, послеоперационных парезах кишечника, дискенизии желчевыводящих путей и метеоризме.

Прокинетики из этой группы также применяют при тошноте и рвоте по причине нарушения диеты, инфекционных заболеваний, раннего токсикоза беременных, болезней почек и печени, инфаркта миокарда, черепно-мозговой травмы, наркоза, лучевой терапии, в качестве профилактики рвоты перед эндоскопией и рентгеноконтрастными исследованиями. Антагонисты дофаминовых рецепторов не действуют на рвоту по причинам вестибулярного характера. По фармакологическому указателю прокинетики–антагонисты дофаминовых рецепторов относятся к группе «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства». По АТХ — к группе A03FA «Стимуляторы моторики ЖКТ».

Нейролептики — антагонисты дофаминовых D2-рецепторов со свойствами прокинетиков

Некоторые нейролептики, в частности, сульпирид и левосульпирид, оказывают прокинетическое действие на органы пищеварительной системы, поэтому при рассмотрении гастроэнтерологических проблем их относят к прокинетикам, обладающим противорвотным эффектом, активирующим проксимальные отделы кишечника (Саблин О.А., Riezzo G. et al.). Сульпирид в течение длительного времени широко используется в гастроэнтерологии в связи с выраженной прокинетической активностью, реализуемой за счет «регулирующего» влияния на центральную нервную систему. Являясь селективным антагонистом дофаминовых рецепторов, он обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании с некоторым стимулирующим и антидепрессивным действием (Маев И.В. и др.). По фармакологическому указателю сульпирид и левосульпирид относятся к группе «Нейролептики», по АТХ — к подгуппе «N05AL Бензамиды» группы «N05A Антипсихотические препараты».

Агонисты ацетилхолина — стимуляторы перистальтики кишечника

К этой группе также относятся: М-холиномиметик отечественной разработки ацеклидин (был разрешён к применению в СССР), обратимые ингибиторы холинэстеразы (физиостигмин, дистигмина бромид, галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид), тегасерод и прукалоприд.

Тегасерод и прукалоприд, являющиеся энтерокинетиками (прокинетиками, селективно воздействующими на кишечник), недавно в рамках АТХ перенесены из раздела «A03 Препараты для лечения функциональных расстройств ЖКТ» в раздел «A06 Слабительные».

Прокинетики — агонисты мотилиновых рецепторов

Гормон мотилин вырабатывается в желудке и двенадцатиперстной кишке, способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтики антральной части желудка, стимулируя его опорожнение. Эритромицин (а также другие макролиды: азитромицин, кларитромицин, атилмотин), взаимодействуют с рецепторами мотилина, имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса. Эритромицин может вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные таковым мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твердой пищи, эритромицин увеличивает скорость эвакуации из желудка при ряде патологических состояний, в частности при гастропарезе у диабетиков и больных с прогрессирующей системной склеродермией, сокращает время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки. Однако на моторику пищевода он практически не влияет и, поэтому, не применяется при лечении ГЭРБ (Маев И.В. и др.). Однако эритромицин при приеме в течение месяца и больше в два раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости и, поэтому, не рассматривается, как перспективный прокинетик.

Алемцинал, митемцинал и атилмотин упоминаются как перспективные, находящиеся на стадии клинического изучения препараты для лечения функциональной диспепсии в Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии и 2011 (Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. и др.), и 2017 гг. (Ивашкин В.Т., Маев И.В. и др.). Они, также как и эритромицин, являются макролидами, но не обладают антибактериальным эффектом и их прокинетическое действие слабее.

В таблице ниже приведены сводные характеристики основных прокинетиков

Действующее вещество	Торговые марки	Механизм действия	Прокинетическое действие	Противорвотное действие	Удлинение интервала Q-T	Экстра-пирамидные эффекты	Примечание
метоклопрамид	церукал, реглан и др.	D₂–антагонист, 5-НТ₄–агонист	выраженное	выраженное	не вызывает	часто	устаревшее средство (не запрещен)
бромоприд	бимарал	D₂–антагонист, 5-НТ₄–агонист	выраженное	выраженное	не вызывает	часто	в РФ и США не разрешен
домперидон	мотилиум, мотилак и др.	D₂–антагонист	выраженное	умеренное	не вызывает	редко	в США не разрешен, в Канаде, Великобритании, многих странах ЕС и в РФ разрешен и самый часто применяемый прокинетик
итоприд	ганатон, итомед	D₂–антагонист, ингибитор ацетилхолина	выраженное	умеренное	не вызывает	редко	новый, перспективный прокинетик, в США и Великобритании не разрешен
цизаприд	координакс и др.	5-НТ₄–агонист	выраженное	отсутствует	вызывает	не часто	запрещен* в США и РФ
мозаприд	gasmotin, мозакс, мосид МП и др.	5-НТ₄–агонист	выраженное	отсутствует	не вызывает	редко	в РФ и США не разрешен, разрешен в Беларуси, Казахстане, Украине
тегасерод	зелмак, фрактал, zelnorm	частичный 5-НТ₄–агонист	применялся для лечения синдрома раздраженной кишки с запором				запрещен в РФ и США
прукалоприд	резолор	5-НТ₄–агонист	применяется для лечения хронических запоров				разрешён в РФ, ЕС, Канаде, не разрешён в США

*) формулировка «запрещен» означает, что регулирующий орган первоначально допустил препарат к применению, а затем, в период действия разрешения, выпустил директиву об изъятии данного лекарства из обращения.

Влияние препаратов на электрическую активность верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Различные виды нарушений моторики желудочно-кишечного тракта требуют применения различных препаратов. Было проведено сравнительное исследование влияния «классического» прокинетика Мотилиума, нейролептика Эглонила и миотропного спазмолитика Дюспаталина на электрическую активность верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Для этих целей был использован гастроэнтеромонитор «Гастроскан-ГЭМ». Полученные результаты приведены в таблице ниже:

Применение прокинетиков при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Возможности применения прокинетиков при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) обусловливаются их способностью влиять на важные звенья патогенеза заболевания. Они способствуют восстановлению нормального физиологического состояния пищевода, уменьшая количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), улучшая пищеводный клиренс за счет стимуляции двигательной функции нижележащих отделов пищеварительного тракта. Прокинетики повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС )и ускоряют эвакуацию из желудка. Наибольший эффект они оказывают при сочетании ГЭРБ и функциональной диспепсии (ФД).

Прокинетики могут применяться в составе комплексной терапии ГЭРБ вместе с ИПП.

Важную роль в патогенезе ГЭРБ играют нарушения моторики пищевода и желудка: увеличение числа преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, снижение пищеводного клиренса, повышение внутрижелудочного давления. Эти факторы, а также наблюдающийся в ряде случаев некислотный характер рефлюктата, оправдывают применение прокинетиков в лечении данного заболевания. Прокинетический препарат итоприда гидрохлорид 50 мг 3 раза в день относится к средствам патогенетического лечения ГЭРБ, поскольку нормализует двигательную функцию верхних отделов пищеварительного тракта, уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. При использовании итоприда в составе комбинированной терапии с ингибиторами протонной помпы (ИПП) при ГЭРБ обнаружено, что он достоверно усиливает сократительную активность НПС и моторику желудка, ускоряет желудочную эвакуацию, восстанавливает гастродуоденальную координацию и оказывает достоверное влияние на купирование изжоги. Итоприд в комбинации с рабепразолом доказано улучшает клиническое течение хронического кашля, обусловленного ГЭРБ (Рекомендации РГА по лечению ГЭРБ, 2020).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения прокинетиков при лечении заболеваний ЖКТ:

Видео для врачей

Кадр из видео Минушкин О.Н. Прокинетики в гастроэнтерологической практике

Видео для студентов медицинского университета

Кадр «Классификация прокинетических средств» из видеолекции для студентов 3-го курса лечебного факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова: Мельников К.Н. Средства, влияющие на ЖКТ

Читайте также: