Тромболитические средства. Тромболитики

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 21.12.2024

Для цитирования: Бокарев И.Н., Довголис С.А. ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА. РМЖ. 1998;3:3.

В статье обобщен мировой опыт использования тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда, приведены данные о сравнительной эффетивности различных препаратов для тромболитической терапии. Основной акцент сделан на раннее начало лечения. Даны рекомендации для корригирования осложнений тромболитической терапии.

The paper summarizes worldwide experience in using thrombolytics in the treatment of acute myocardial infarction, provides evidence for comparative efficacy of different drugs for thrombolytic therapy. Great emphasis is laid on early treatment. Recommendations are given for correction of complications due to thrombolytic

И.Н. Бокарев, С.А. Довголис. Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
I.N. Bokarev, S.A. Dovgolis I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

И нфаркт миокарда (ИМ) – самое частое и грозное патологическое состояние, требующее неотложного медицинского вмешательства. Еще в начале 60-х годов оно приводило к быстрой смерти 30-50% заболевших. Создание палат интенсивной терапии, оборудованных аппаратурой для мониторного наблюдения за нарушениями ритма, в сочетании с внедрением электроимпульсной терапии и новых противоаритмических препаратов снизило смертность от ИМ почти наполовину. Тромболитические препараты, которые на сегодня являются главными в лечении ИМ, позволили в ведущих клиниках мира снизить смертность от этого заболевания до 7% и даже до 5%.
Тромболитические препараты были впервые применены в клинической практике благодаря стараниям В. Тиллета и С. Шерри еще в 1949 г. а в 1958 г. тот же С. Шерри вместе с А. Флетчером и Н. Алкерсиг уже доложили об успешном применении стрептокиназы (СК) для лечения больных ИМ. Однако необходимость тромболитических препаратов при этой патологии была всеми признана лишь после 1989 г. Несомненные заслуги отечественных ученых в области практического применения тромболитической терапии хорошо известны в мире. В 1961 г. отечественный фибринолизин, созданный Г.В. Андреенко под руководством Б.А. Кудряшова, был впервые применен в клинике А.Л. Мясникова Е.И. Чазовым. Е.И. Чазову принадлежит мировой приоритет внутрикоронарного введения тромболитика больному ИМ в 1976 г.
Как обстоит дело с тромболитической терапией ИМ сегодня, и что должен знать об этом каждый практический врач?
Тромбоз лежит в основе ИМ почти в 95% случаев. Обычно он развивается после разрыва атеросклеротической бляшки. Бляшки с большой липидной "сердцевиной" и инфильтрацией макрофагами фиброзной поверхности особенно подвержены разрыву.
Гибель клеток миокарда происходит в направлении от субэндокарда к эпикарду.

Основными факторами, определяющими конечный размер ИМ, являются время до реперфузии миокарда и развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику, цель которой – достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзированного сосуда, результатом чего будут сохранение миокарда, уменьшение распространения ИМ и снижение электрической нестабильности миокарда. Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка (ЛЖ), уменьшению смертности, осложнений ИМ и улучшению выживаемости.
Реперфузия может ограничить распространение ИМ несколькими путями. Она уменьшает величину, до которой расширяется зона ИМ, и величину, до которой удлиняется перинфарктная зона. Даже при отсутствии уменьшения размера ИМ сохранение слоя эпикарда может способствовать тому, что пораженная зона будет меньше растягиваться.
Путь заживления инфарцированного миокарда может быть настолько же важным, как и первоначальное уменьшение размера ИМ. Поздняя реперфузия ишемизированного инфаркта миокарда также вызывает уменьшение некроза мышечных пучков и сохранение сократительной функции миокарда.
Наконец, реперфузия может уменьшить риск электрической нестабильности. Ранняя смерть при ИМ наступает внезапно в результате фибрилляции желудочков. Больные, у которых произошла реперфузия, по данным электрофизиологического исследования, в меньшей степени страдают желудочковыми аритмиями, и у них реже наблюдается нарушение поздней реполяризации на ЭКГ.
Известно, что влияние реперфузии на уменьшение размера ИМ улучшает выживаемость, однако на отклонение от линейной зависимости между ранней реперфузией и смертностью, видимо, влияют несколько факторов. Чтобы реперфузия была максимально полезна, она должна быть не очень ранней, но длительной. Реокклюзия сопровождается удвоением риска смерти. Различия между отдельными тромболитическими препаратами в уровне реокклюзии трудно установить, для этого нужны большие исследования.
Было изучено несколько путей введения троболитических препаратов от внутрикоронарного тромболизиса до внутривенного введения как в стационарах, так и на дому. Большие клинические исследования ясно показали, что внутривенный тромболизис связан с более низким уровнем смертности у больных с острой болью в грудной клетке и подъемом ST в первые 12 ч от появления симптомов.

Доказательства эффективности.

Вопрос о зависимости эффективности тромболитической терапии от локализации ИМ представлялся важным, так как почти всегда можно точно определить локализацию ИМ: переднюю, боковую, нижнюю или циркулярную в зависимости от локализации подъема ST на первой ЭКГ. Гораздо труднее выявить наличие истинного нижнего Q-инфаркта у больных, поступивших с депрессией ST в передней стенке. В исследовании GISSI-I и других выявлено, что при переднем ИМ уровень смертности более высокий и поэтому больные с передним ИМ получают наибольшую пользу от тромболитической терапии. Эффективность тромболитической терапии у больных с нижним ИМ менее очевидна в исследовании GISSI-1, но была показана польза от применения СК и аспирина в ISIS-2. У больных с передним ИМ, получавших тромболитическую терапию, выявлено уменьшение смертности на 30% по сравнению с 15% у больных с нижним ИМ. В то же время многие клиницисты считают, что тромболитическая терапия показана больным с гипотензией, кардиогенным шоком, особенно больным с нижним ИМ и вовлечением правого желудочка.
Анализ эффективности тромболитической терапии в зависимости от возраста показал следующее. У больных моложе 55 лет риск для жизни без тромболитической терапии не очень высок. Абсолютная польза лечения увеличивается с возрастом пациентов.
Почти 50% всех смертей больных, госпитализированных по поводу ОИМ, приходится на возрастную группу старше 75 лет. В исследованиях тромболитической терапии, кроме ISIS-2 и GISSI-1, исключали больных старше 70 лет (AIMS) или 75 лет (ASSET, Eur. Coop. Study).
В исследовании ISIS-2 показано снижение смертности при использовании СК на 16% за 5 нед (18,2 и 21,6%) в группе больных старше 70 лет, на 26% (10,6 и 14,4%) в группе больных 60-69 лет и на 28% (4,2 и 5,8%) в группе больных моложе 60 лет. В исследовании GISSI-1 сообщается об уменьшении смертности на 13% через 3 нед в группе больных старше 75 лет, на 8% в группе 65-75 лет и на 26% в группе не старше 65 лет. Здесь же показано, что риск кровотечений не зависит от возраста.
В настоящее время ведутся работы по объективизации эффективности старых и созданию более эффективных новых тромболитических препаратов. Чтобы доказать преимущества нового лекарства перед его предшественниками того же класса, требуется исследование с участием по крайней мере 20 000 пациентов.
Два больших исследования – GISSI-2 (20 891 больной) и ISIS-3 (41 229 больных) – были организованы для выявления преимуществ альтеплазы перед СК (GISSI-2) или альтеплазы и анистреплазы перед СК (ISIS-3). В обоих исследованиях была выявлена одинаковая летальность при лечении разными тромболитическими препаратами. Применение СК сопровождалось значительно меньшей частотой возникновения инсультов по сравнению с таковой при использовании анистреплазы и альтеплазы.

Частота (в %) побочных проявлений при проведении тромболитической терапии

Тромболитические средства. Тромболитики

В отличие от антикоагуляционной терапии, тромболитические средства активно растворяют тромбы за счет сериновых протеаз, ускоряющих процесс превращения плазминогена в плазмин и гидролиза фибриногена и фибрина, что приводит к растворению тромбов. Следовательно, только некоторые тромбоэмболические расстройства лечатся тромболитическими средствами. Однако тромболитические средства могут локально повышать концентрацию тромбина при растворении тромба, приводя к усилению агрегации тромбоцитов и тромбозу.

Предотвратить это может комбинированная терапия антитромбоцитар-ными препаратами, такими как аспирин, или антикоагулянтом гепарином.
Использование тромболитических агентов для растворения тромбов является стандартной терапией при остром инфаркте миокарда. Тромболитики полезны также в начальной стадии лечения острой периферической сосудистой окклюзии, тромбоза глубоких вен и массивной легочной эмболии. Некоторые пациенты с приступами острой ишемии могут получать рекомбинантный тканевый активатор плазминогена в течение 3 час после появления первых симптомов заболевания.

Геморрагии — основной побочный эффект тромболитиков, т.к. они не могут отличить фибрин в тромбе от фибрина гемостатической губки. Тромболитики противопоказаны пациентам с острыми перикардитами, внутренним кровотечением, заживающими ранами и метастазами рака. Одно из осложнений тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда — коронарная реокклюзия.

В настоящее время используют 5 тромболитических средств. Их действие, как прямое, так и непрямое, основано на усилении генерации плазмина из плазминогена:
• стрептокиназа выделяется (3-гемолитическими стрептококками группы А и очень антигенна. Она не имеет собственной ферментативной активности. После внутривенной инфузии она образует комплекс с плазминогеном в пропорции 1 : 1, что и активирует превращение плазминогена в плазмин. Этот комплекс растворяет сгустки фибрина, фибриноген и факторы свертывания V и VII;

• активатор плазминоген-стрептокиназного комплекса (АПСК) является предшественником молекулы плазминогена. Он также не имеет ферментативной активности, пока не деацетилизируется. Комплекс имеет в 4 раза больший период полувыведения, чем стрептокиназа; его применяют в виде сыворотки внутривенно. Обладает высокой антигенностью;

• урокиназа получена из клеток почек плода. Она напрямую воздействует на процесс превращения плазминогена в плазмин, отщепляя аргинино-валиновую связь в плазминогене, прямо расщепляя фибрин и фибриноген, при этом не вызывая антигенной стимуляции;

• алтеплаза — рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, связывающийся с фибрином сильнее, чем со свободным плазминогеном в сыворотке. Теоретически этот фермент должен уменьшать активность фибринолиза и сокращать риск кровотечения. Однако клинически он также увеличивает литическое состояние системы и тенденцию к кровотечениям; • ретеплаза — модифицированный рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, созданный, чтобы улучшить терапевтические свойства tPA без увеличения риска кровотечений. Это средство в сочетании с алтеплазой приводит к увеличению реперфузии.

Тромболизис

Тромболизис - вид фармакологической терапии направленный на восстановление кровотока в сосуде за счет растворения тромба внутри сосудистого русла.

После завершения тромболитической терапии возможны рецидивы тромбозов, т. к. эти препараты способны растворять тромб, но не препятствуют его повторному образованию. В связи с этим после завершения приема этих препаратов или параллельно с ними больным назначаются антикоагулянты и антиагреганты.

Показания

инфаркт миокарда;
инсульт;
тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);
периферические и центральные тромбозы артерий;
тромбозы почечных, печеночных и других вен, кроме вен ног;
тромбоз имплантированного трехстворчатого клапана;
тромбоз центральной вены сетчатки;
закупорка аортокоронарных и других вспомогательных шунтов;
закупорка периферической артерии.

Абсолютные противопоказания

наличие внутренних кровотечений, повреждений органов, хирургических вмешательств на момент назначения или в недавнем прошлом;
неподдающийся коррекции подъем артериального давления более 200/120 мм рт. ст.;
подозрение на перикардит;
риск расслоения аневризмы аорты;
перенесенный ранее геморрагический инсульт;
остаточные явления после перенесенного инсульта;
геморрагический диатез;
подозрение на острый панкреатит;
тромбоцитопения при показателях тромбоцитов менее 100 тыс. в 1 см3;
аллергические реакции на тромболитик.

Относительные противопоказания

заболевания, которые могут провоцировать кровотечение;
инфекционный эндокардит;
острый перикардит;
тяжелые патологии почек или печени;
беременность;
тяжелая артериальная гипертензия до 180/110 мм рт. ст. и выше;
патологии сосудов головного мозга;
диабетическая геморрагическая ретинопатия;
перенесенные в прошлом хирургические вмешательства или травмы, связанные с повреждением спинного или головного мозга;
кровотечения из пищеварительных органов и мочеполовой системы;
тромбозы глубоких вен ног;
переломы костей;
масштабные ожоги.

Показания к назначению тромболитиков могут рассматриваться только после исключения абсолютных противопоказаний к их применению.

Оценить эффективность тромболитических средств возможно при помощи выполнения анализа крови, ЭКГ или ангиографии.

Посмотреть расписание врача
Подготовиться к консультации
Найти нужного специалиста
Оставить отзыв о работе РОКБ
Узнать о процедуре или операции
Воспользоваться правом на ВМП
Подготовиться к исследованию
Подготовиться к госпитализации
Изучить больничные правила

При использовании материалов сайта активная ссылка на страницу обязательна

© 2015 Государственное бюджетное учреждение Ростовской области
«Ростовская областная клиническая больница» (ГБУ РО «РОКБ»)

Тромболитическая терапия

Окклюзия периферических сосудов, причиной которой является тромбоз, ведет к ряду серьезных патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, легочный эмболизм, тромбоз глубоких вен, цереброваскулярные нарушения и острые артериальные периферические окклюзии. Эти заболевания являются лидирующими по количеству осложнений и смертности пациентов. После того, как была выяснена патофизиология тромбообразования, были предприняты усилия по разработке лекарственных средств для тромболитической терапии. К настоящему времени создан ряд тромболитиков, но до сих пор не решен вопрос, применение какого препарата является оптимальным для лечения заболеваний, вызванных тромботической окклюзией.

Стрептокиназа, выделенная из культуры β-гемолитического стрептококка группы С, является первым фибринолитическим средством, одобренным FDA. Несмотря на эффективность стрептокиназы в лизировании тромбов, высокая частота побочных эффектов в результате ее применения заставила исследователей продолжить работу по поиску новых тромболитиков.

Изучая физиологию гомеостаза, исследователи открыли тканевой активатор плазминогена (ТАП) и урокиназный активатор плазминогена (УАП) – эндогенные сериновые протеазы, секретируемые сосудистым эндотелием. Эти ферменты препятствуют образованию фибриновых тромбов путем превращения профермента плазминогена в плазмин. Оба агента циркулируют в крови человека и присутствуют в связанном виде в составе тромба.

Урокиназный активатор плазминогена начал применяться в клинике в 1940-х годах для лечения ограниченного гематорокса. В 1957 году урокиназый активатор плазминогена удалось выделить из клеток почки человека и с 1978 года началось промышленное производство препарата урокиназы. Урокиназа стала первым фибринолитическим средством, использовавшимся в терапии тромботических нарушений в США. За 20 лет клинического применения препарата накоплено значительное количество исследований, доказавших его эффективность в лечении различных заболеваний.

В середине 1980-х, появление рекомбинантных технологий сделало возможным производство альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) и других продуктов генной инженерии, таких как ретеплаза и тенектеплаза. В то время как эти соединения являются более фибрин-специфическими, их клиническое применение выявило ряд побочных эффектов.

Механизм действия тромболитиков

Основная роль тромболитиков заключается в превращении плазминогена в плазмин. Активированный плазмин расщепляет фибрин, который вместе с тромбоцитами и другими гемостатическими элементами является основой патофизиологии острых окклюзионных нарушений. В результате, лизис тромба восстанавливает кровоток ишемизированных тканей, тем самым, уменьшая патологические последствия нарушения кровоснабжения. Тромболитики активируются в присутствии фибрина. Однако было показано, что стрептокиназа и урокиназа обладают иным, фибрин-неспецифическим действием, что тоже приводит к преимущественно геморрагическим побочным эффектам. Возникновение этих осложнений мотивировали фармацевтические компании разрабатывать более фибрин-специфические соединения, которые действовали бы только на
патологические тромбы, тем самым, теоретически, уменьшая количество гемморагических побочных эффектов.

Однако, клинический опыт показывает, что фибрин-специфические соединения также увеличивают вероятность кровотечений (1-3). Хотя фибрин-специфические тромболитики, такие как рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, были созданы для лизиса окклюзионных тромбов, они лизируют фибрин в доброкачественных гемостатических образованиях, которые являются естественным ответом организма на повреждения сосудов и именно этим могут быть обусловлены кровотечения при применении фибрин-специфических агентов. Особенно серьезные последствия возникают, когда лизис происходит в головном мозге, что может вызывать внутричерепную геморрагию и, как следствие, высокую смертность. По-видимому, высокая специфичность к фибрину может приводить к непреднамеренным побочным последствиям, поскольку системная активация плазминогена фибрин-специфическими тромболитическими агентами происходит более эффективно в присутствии таких продуктов деградации фибрина, как комплекс D-димер-Е (DDE). Появившись в системе циркуляции, DDE соединяется с фибрин-специфическими тромболитическим препаратом, существенно повышая способность активировать плазминоген. К тому же, DDE блокирует гомеостатическое ингибирование плазмина α-2-антиплазмином. Циркулирующий в системе плазмин расщепляет фибриноген с образованием фрагмента Х – продукт деградации фибриногена, обладающий тромбообразующим потенциалом. Фрагмент Х может встраиваться в образующийся гомеостатический блок, тем самым повышая его чувствительность к лизису (4). Таким образом, в течение продолжительной инфузии фибрин-специфических агентов, их литический эффект пролонгируется, даже несмотря на их короткое время полувыведения.

Высокая специфичность к фибрину и фрагменту Х, может вести к повышению побочных эффектов и смертности.

Также было доказано, что дозы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, сохраняющие специфичность к фибрину, относительно неэффективны и реканализация находится в зависимости от степени неспецифичности препарата (5). Исследования показали, что генетически модифицированные мыши, с отсутствием активности урокиназного активатора плазминогена, обладают существенно более коротким временем тромботической окклюзии, пониженной способностью к восстановлению, более тонкой оболочкой сосудов и более тяжелыми стенозами после повреждения сосудов, чем модифицированные мыши с отсутствием активности тканевого активатора плазминогена (6).

Эти данные подтверждают, что урокиназный активатор плазминогена, возможно в большей степени, чем тканевой активатор плазминогена, участвует в механизмах, отвечающих за состояние сосудов.

Инфаркт миокарда

Основной причиной смертности в США являются сердечно-сосудистые заболевания. Большая часть случаев инфаркта миокарда происходит вследствие острого коронарного тромбоза. Инфаркт миокарда является ведущим показанием для тромболитической терапии и за последние 30 лет накоплен существенный опыт в лечении этого заболевания. Достоверно доказано, что тромболитическая терапия существенно уменьшает смертность от инфаркта миокарда, в сравнении со стандартами терапии, не включающими тромболизис (7). Хотя Урокиназа с успехом использовалась в терапии ИМ на протяжении более чем 20 лет, в настоящее время фибрин-специфические агенты (а также стрептокиназа, которая используется редко) утверждены в терапии ИМ.

Исходя из клинической эффективности, решение об использовании фибрин-специфического агента вместо фибрин-неспецифического выглядит необоснованным. При клиническом применении нет разницы между фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими агентами.

Ангиография кровотока коронарной артерии (в исследовании TIMI III) доказала, что величина восстановления проходимости сосуда сходна у пациентов, получающих урокиназу или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (8). Также было доказано, что, хотя рекомбинантный тканевой активатор плазминогена действует быстрее при инфаркте миокарда, это не увеличивает число пациентов с восстановлением кровотока в поврежденных сосудах или число пациентов с улучшением функции левого желудочка (9). Несколько клинических исследований показали сравнимую эффективность тромболитических средств в терапии инфаркта миокарда. В исследовании GUSTO, общее число смертей или нефатальных инвалидизирующих инсультов составило 6,9% и 7,8% у пациентов, которым назначались рекомбинантный тканевой активатор плазминогена и стрептокиназа соответственно (р=0,006) (1). Однако, функция левого желудочка не различалась в группах после 90 минут и после 1 недели лечения, а альтеплаза обладала более высокой стоимостью ($32 678 за год спасенной жизни и $100 000/год среди пациентов меньше 40 лет), по сравнению со стрептокиназой (10).

В исследовании COBALT, которое проводилось позднее GUSTO, но включало те же критерии, был выявлен более высокий 30-дневный уровень смертности в группе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП), составивший 7,53%. Похожие данные были получены в исследовании GUSTO III, где 30-ти дневная смертность на фоне применения рекомбинантного ТАП составила 7,24% (14).

Учитывая результаты более ранних исследований, показавших отсутствие существенных различий в эффективности тромболитических препаратов, доказательная база большей эффективности фибрин-специфических агентов в сравнении с фибрин-неспецифическими выглядит сомнительной (11,12). К тому же, последние метаанализы отмечают отсутствие достоверной разницы в уменьшении смертности между различными тромболитическими агентами (13,14).

В то время как уменьшение смертности при инфаркте миокарда сходна у всех типов тромболитиков, они отличаются по оказываемым побочным эффектам. В исследовании GUSTO, пациентов, которым понадобились последующие ангиографические процедуры было на 0,5% больше в группе рекомбинантного ТАП, а пациентов, которым было проведено коронарное шунтирование, было на 0,8% больше, чем в группе стрептокиназы (15). В этом исследовании также было отмечено повышение числа геморрагических инсультов в группе рекомбинантного ТАП по сравнению с группой стрептокиназы (15). Метаанализ 15 исследований, оценивающих тромболитическую терапию при инфаркте миокарда (включая исследования II и III фазы), большинство из которых проводили с использованием фибрин-специфических агентов, показал статистически достоверное повышение внутричерепных геморрагий (р=0,01) (16).

Объединенная группа FTT проанализировала все доступные исследования, и нашла явное доказательство общей пользы применения фибринолитической терапии для группы пациентов с инфарктом миокарда, хотя на фоне тромболитической терапии наблюдалось 4 дополнительных инсульта на 1000 человек, из которых 2 были фатальными (7).

Высокая смертность и инвалидность усиливает потребность в эффективной терапии, которая в то же время вызывает меньшее количество внутричерепных геморрагий. Таким образом, риск внутричерепной геморрагии (ВЧГ) является определяющим фактором при выборе соответствующей терапии.

Пациенты, старше 65 лет с инфарктом миокарда обладают повышенным почти в 9 раз риском этого опасного осложнения (17). В то же время, пожилые пациенты имеют самый высокий риск заболеваемости ИМ и самый высокий риск развития внутричерепной геморрагии после использования фибрин-специфических тромболитиков.

Поскольку уменьшение смертности примерно равна при использовании различных тромболитиков, наиболее разумно при выборе терапии отдавать предпочтение препаратам с наиболее низким риском возникновения побочных эффектов.

В данное время исследователи изучают эффективность комбинации различных коагулянтов для повышения уровня реперфузии. Например, для изучения возможного уменьшения смертности изучали добавление половинной дозировки тромболитиков к ингибитору гликопротеина IIb/IIIa. Текущие клинические тенденции повысили потребность в эффективной тромболитической терапии с низким профилем побочных реакций.

Исследователи считают, что такие фибрин-неспецифические агенты, как урокиназа могут быть лучшим выбором в терапии инфаркта миокарда.

Тромболитики. Механизм действия

Механизм действия
стимулируют преобразование неактивного протеина плазминогена в активный
протеолитический фермент плазмин. Плазмин, в свою очередь, обеспечивает лизис
фибрина.
Тромболитики (фибринолитики) – это препараты, действие которых направлено на
разрушение тромбов. В отличие от антиагрегантов и антикоагулянтов, которые
понижают вязкость крови и предотвращают тромбообразование, тромболитики
способны растворять уже сформировавшиеся тромбы. Поэтому антиагреганты и
антикоагулянты – это профилактика тромбов, а тромболитики – их лечение.

В настоящее время насчитывается пять поколений лекарственных средств:
Первое поколение – это ферменты, которые есть в природе. Они меняют плазмин
крови и благоприятствуют ускорению синтеза плазминогена в плазмин. Активные
элементы выделяются из крови. Данные лекарственные средства изменяют
свертывание, тем самым вызывая сильные кровотечения. Эти компоненты выступают
для организма как чужеродные, вызывая при этом всевозможные аллергические
реакции. Данные препараты позволяют получить быстрый результат, но из-за
возможности сильных кровотечений используются нечасто.
Второе поколение – это фибриноспецифические средства, которые были произведены
искусственно с помощью бактерий кишечной палочки в результате селекционной и
генной инженерии. Они воздействуют непосредственно на тромбы, при этом
отсутствуют нежелательные побочные эффекты. Эти препараты хорошо изучены, их
производство разработано в больших масштабах. Отсутствие выраженных недостатков
делает их наиболее востребованными в настоящее время.
Третье поколение – это улучшенные рекомбинантные активаторы. Их преимущества
заключается в более продолжительном действии, а также в улучшении способности
находить тромб.
Четвертое поколение – это средства комбинированного действия, которые отличаются
быстротой и интенсивностью воздействия на тромбы, по сравнению с препаратами
предыдущих поколений. Однако они пока еще плохо изучены в настоящее время.
Пятое поколение – это совмещение натуральных и рекомбинантных активных
веществ.

Тромболитики могут обеспечивать растворение (лизис) тромба
двумя путями: доставляя в организм активированный плазмин или
активируя плазминоген, который усиливает образование плазмина
из плазминогена. В зависимости от механизма действия, их
разделяют на такие три группы:
• I (прямые) – препараты плазменного происхождения, которые
оказывают прямое протеолитическое и специфическое действие
на фибрин;
• II (непрямые) – препараты-агенты, которые активируют
образование плазмина путем воздействия на плазминоген
(например, Стрептокиназа);
• III (комбинированные) – препараты, совмещающие свойства
средств из I и II группы.

Препараты первого поколения дают быстрый эффект, но из-за большой
вероятности кровотечений применяются редко.
• Фибринолизин
Порошок для инъекций, естественный фермент выделен из плазмы донорской
крови. Разрушает фибриновые нити, способствует восстановлению
кровообращения.
Во время введения могут возникнуть аллергические реакции на белок: боль в
животе, повышение температуры, крапивница.
Препарат эффективен при раннем применении. Фибринолизин разрушает
факторы свертывания крови, в результате снижения фибриногена
увеличивается риск кровоизлияний.

• Стрептокиназа
Выпускается в форме порошка для приготовления раствора, применяется в
условиях стационара. Вещество растворяет сгустки крови, снижает
периферическое сопротивление сосудов, улучшает функционирование
левого желудочка сердца.
Основные побочные эффекты: тахикардия, аллергические высыпания,
снижение АД, головная боль, внутренние кровотечения, гематомы,
кровоизлияния в мозг. стрептокиназа выделяется из гемолитического
стрептококка, и может вызывать анафилактические реакции, как
чужеродный белок. Поэтому повторное введение зачастую невозможно.

Урокиназа – это тромболитик, являющийся прямым активатором плазмина,
который помогает внутреннему и наружному разрушению тромбаВозможны
кровоизлияния, а также кровотечения при передозировке. Неспецифический
тромболитик производится из культур клеток почек. После введения результаты
появляются через 3-6 часов.В местах введения могут возникнуть кровоизлияния,
массивные внутричерепные и внутренние кровотечения возникают при
передозировке.
Стрептодеказа – это препарат более длительного воздействия. Это лекарство
незначительно влияет на свертываемость крови. Вероятны: головокружения,
кожные аллергические реакции, повышение температуры тела.
Тромбофлюкс – это лекарственное средство используется в запущенных случаях
заболевания. Этот препарат способствуют резкому снижению фибриногена в
крови, что вызывает кровоизлияние в мозг. Возможны: сыпь, понижение
артериального давления, тахикардия, брадикардия. Может применяться на
поздних сроках после появления симптомов заболеваний. При инфаркте – до 24
часов, тромбозе вен нижних конечностей до 14 суток. Тромболизис наступает
через 45-60 минут после внутривенной инфузии. Тромбофлюкс вызывает резкое
снижение фибриногена в крови, в результате развиваются кровоизлияния в мозг,
наружную оболочку сердца, внутренние органы.
При быстром введении увеличивается вероятность возникновения
аллергической сыпи, снижения АД, нарушения ритма сердца, гипертермии.

Второе поколение
Самые распространенные и эффективные тромболитики второго
поколения.
• Алтеплаза
Разрушает тромб, не влияет на процесс гемостаза, отличается низким
риском развития кровотечений. Рекомбинантный активатор приводит к
быстрому разложению кровяного сгустка.
Использование препарата в течение первых трех часов после инсульта или
инфаркта снижает риск смертности и осложнений.
Внутренние и местные наружные кровотечения наблюдаются в редких
случаях.

• Актилизе
Применяется при остром тромбозе вен и артерий. Тромболитик эффективен при раннем начале
терапии после появления клинических признаков.
Высокая частота восстановления проходимости зафиксирована при применении препарата через
1-1,5 часа после возникновения первых симптомов инфаркта. Риск осложнений умеренный.
Действующее вещество — алтеплаза быстро выводится из крови.
• Проурокиназа
Фибрин специфический рекомбинантный тромболитик катализирует плазминоген, связанный с
фибрином, вызывает меньше кровотечений.
Восстановление кровотока может сопровождаться желудочковой тахикардией, аритмичными
сокращениями отдельных групп волокон желудочков, могут возникнуть слабовыраженные
аллергические реакции.
• .

• Гемаза
Отечественный препарат на основе рекомбинантной проурокиназы выпускается в виде
порошка и готового для введения раствора.
Лекарственное средство применяют в основном при инфаркте и в офтальмологии при
тромбозе вены сетчатки, после антиглаукоматозных операций, экстракции катаракты. При
локальном введении системные кровотечения не возникают
• Пуролаза
Тромболитическое средство эффективно в максимально ранние сроки после появления
симптомов инфаркта, тромбоза вен конечностей.
Введение препарата не сопровождается снижением АД и аллергическими реакциями,
могут возникнуть кровотечения различной тяжести.
• Метализе
Генетически модифицированный препарат отличается высокой избирательностью.
Частота серьезных кровотечений ниже, чем при использовании других тромболитиков
второго поколения. Из-за высокой стоимости применяется редко.

• Третье поколение
Препараты третьего поколения наиболее эффективны в течение 3-х часов после образования тромба.
При позднем введении (после 24 часов) остается меньше шансов на восстановление проходимости
сосудов и сохранения клапанного аппарата.
Ретеплаза
Применяется в основном для восстановления проходимости коронарных артерий. Средство, созданное
на основе алтеплазы, отличается длительным сроком действия и выраженной фибринспецифичностью.
В процессе исследований доказано, что лекарство вызывает меньше кровотечений, но клиническая
эффективность не выше, чем у алтеплазы.
Тенектеплаза
Биосинтетический препарат с улучшенными фармакологическими свойствами, имеет высокую
специфичность к фибрину, дает быстрый устойчивый эффект при сравнительно небольшом риске
кровотечений.
Ланотеплаза
Тромболитик, полученый путем генной инженерии. Усовершенствованная формула характеризуется
высокой тромболитической активностью и низкой частотой реоклюзии.
Ланотеплаза не провоцирует аллергию, в редких случаях возможны кровотечения и кровоизлияния
средней тяжести.
Антистреплаза
Комплекс плазминогена человека и неактивной формы стрептокиназы быстро воздействует на
кровяной сгусток, активируется на поверхности тромба. Исследования подтверждают высокую
тромболитическую активность.
Благодаря длительному полураспаду достаточно однократного введения лекарства. Тромб разрушается
примерно через 45 минут после применения. Антистрептолаза подавляет процесс склеивания
тромбоцитов и прикрепление сгустка к стенке сосуда.

• Четвертого поколения
Это модернизированные препараты быстрого воздействия плазминогена третьего
поколения (биосинтетические).
• Пятого поколения
Это средства, объединяющие в себе свойства препаратов предыдущих поколений (rt-PA
+ +конъюгат «урокиназа-плазминоген» и др.)
• в настоящее время «золотым стандартом» тромболитической терапии
являются препараты 2-го поколения. Они хорошо изучены, не имеют
выраженных недостатков, разработан механизм их производства в
промышленных масштабах. Поэтому однозначно считать, что
препараты 4 поколения лучшие – пока не следует. Да, по быстроте и
интенсивности лизиса тромба они опережают тромболитики прежних
поколений, но осложнения и борьба с ними изучены пока не так
хорошо

Показания
Инфаркт миокарда, спровоцированный тромбом.
Ишемический инсульт.
Тромбоэмболия легочной артерии.
Тромбоз любых крупных артерий или вен.
Внутрисердечные тромбы.
Медикаментозное лечение тромбоза целесообразно не позднее,
чем в течение 3 суток с момента образования тромба. А наиболее
эффективно оно в первые 6 часов.
• Тромбофлебит
• тромбоз центральной вены сетчатки
• закупорка аорто-коронарных и других вспомогательных шунтов

Назначение этих препаратов при инфаркте миокарда показано в следующих
случаях:
• типичный ангиозный приступ инфаркта миокарда, продолжающийся не
менее 30 минут и не поддающийся устранению приемом Нитроглицерина,
от начала которого прошло не более 11-12 часов;
• развившаяся в течении 12 часов после начала приступа инфаркта миокарда
блокада левой ножки пучка Гиса;
• у пациентов с зубцом Q, наблюдающемся на ЭКГ в первые 6 часов от начала
ишемии миокарда;
• у пациентов с инфарктом миокарда, сопровождающимся подъемом сегмента
ST на ЭКГ в двух и более отведениях, которые являются сопряженными или
расположены рядом;
• у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным кардиогенным шоком, в
первые 6 часов от начала приступа.

Абсолютные противопоказания
Наличие внутреннего кровотечения на момент назначения;
массивные кровотечения из органов мочеполовой или пищеварительной
системы, если с даты их возникновения прошло менее 10-14 дней;
травмы, которые сопровождались повреждением внутренних органов,
биопсии или масштабные операции, если с их даты прошло менее 10 дней;
хирургические вмешательства на спинном или головном мозге, если с их
даты прошло менее 2 месяцев;
неподдающийся коррекции подъем артериального давления более 200/120
мм рт. ст.;
подозрение на перикардит;
риск расслоения аневризмы аорты;
перенесенный ранее геморрагический инсульт;
остаточные явления после перенесенного инсульта;
геморрагический диатез;
подозрение на острый панкреатит;
тромбоцитопения при показателях тромбоцитов менее 100 тыс. в 1 см3;
аллергические реакции на тромболитик.

Относительные противопоказания
Заболевания, которые могут провоцировать кровотечение;
инфекционный эндокардит;
острый перикардит;
тяжелые патологии почек или печени;
беременность;
тяжелая артериальная гипертензия до 180/110 мм рт. ст. и выше;
патологии сосудов головного мозга;
диабетическая геморрагическая ретинопатия;
перенесенные в прошлом хирургические вмешательства или
травмы, связанные с повреждением спинного или головного мозга;
кровотечения из пищеварительных органов и мочеполовой системы;
тромбозы глубоких вен ног;
переломы костей;
масштабные ожоги;
проведенная тромболитическая терапия АПСАК или
Стрептокиназой (особенно если эти препараты применялись менее,
чем 4-9 месяцев назад), если требуется введение этих же препаратов
(другие тромболитики могут применяться).

Взаимодействие с другими лекарствами
Препараты для тромболитической терапии не вводят на фоне
приема пациентами антикоагулянтов (таких как Варфарин).
При одновременном применении со средствами, которые влияют
на уровень тромбоцитов (антибиотики группы цефалоспоринов,
нестероидные противовоспалительные средства,
кортикостероиды), увеличивается риск кровотечения.
У пациентов, принимавших на постоянной основе
антиагреганты, также повышается риск кровотечения. Врач
обязательно учитывает это при расчете дозировки
тромболитиков.
Если пациент незадолго до введения фибринолитика принимал
ингибиторы АПФ, повышается риск аллергической реакции.

Побочные эффекты
Основной побочный эффект всех тромболитиков – кровотечения:
• Наружные. Из недавно поврежденных сосудов, например, из которых
брали кровь на анализ. Из десен, носа.
• Кровоизлияния в кожу. В виде петехий (точек), синяков
• Внутренние. Из слизистых желудочно-кишечного тракта, органов
мочеполовой системы. Кровоизлияния в забрюшинное пространство. В
головной мозг (проявляются неврологическими симптомами:
судорогами, расстройствами речи, заторможенностью). Реже –
кровотечения из паренхиматозных органов (печени, надпочечников,
селезенки, поджелудочной, щитовидной и других желез, легких).

Режимы дозирования: (АКТИЛИЗЕ)
Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда
• в первые 6 ч после развития симптомов (90-минутный /ускоренный/ режим
дозирования), препарат назначают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии
в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения
максимальной дозы 100 мг
• в период от 6 до 12 ч после развития симптомов (3-часовой режим дозирования),
препарат назначают в дозе 10 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение
первого часа, с последующей в/в инфузией 10 мг в течение 30 мин до достижения в течение 3
ч максимальной дозы 100 мг. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе
снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта. Рекомендуемая максимальная
доза Актилизе при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся
нестабильной гемодинамикой. Диагноз должен быть, по возможности, подтвержден
объективно (например, ангиографией легочной артерии или неинвазивными методами,
например, томографией легких). Клинические исследования в отношении смертности и
отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводились.
Тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно
начинаться как можно раньше, в течение 4.5 ч после возникновения симптомов инсульта и
после исключения внутричерепного кровотечения, рекомендуемая доза составляет 0.9 мг/кг
(максимально 90 мг), в виде в/в инфузии в течение 60 мин после первоначального в/в
струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной
дозы.Эффект лечения зависит от времени его начала, то есть, более раннее лечение
увеличивает вероятность благоприятного результата.

• Гемаза
Только в/в, 100 мг Гемазы (20 мг болюсно и 80 мг
капельно в течение 60 мин) в 0.9% растворе NaCl.Для
приготовления инфузионного раствора Гемазы
содержимое флакона растворяют в 20 мл воды для
инъекций.Раствор готовится непосредственно перед
применением и не подлежит хранению.

Режим дозирования (Пуролаза)
• Препарат предназначен только для в/в введения!
• Препарат назначают в максимально ранние сроки от появления
клинической симптоматики в дозе 6 млн. МЕ (2 млн. ME болюсно +
4 млн. ME в виде инфузии в течение 60 мин).
• Препарат вводят по следущей схеме: содержимое одного флакона (2
млн. ME ) разводится в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида и
вводится болюсно. Для приготовления инфузионного раствора
содержимое двух флаконов (4 млн. ME ) разводится в 0.9% растворе
натрия хлорида (по 20 мл на каждый флакон), затем общий объем
раствора доводится до 100 мл и вводится в/в за 60 мин.
• Раствор готовится непосредственно перед применением и не
подлежит хранению

Читайте также: