Роль эндотелия легочных сосудов при воспалении.

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 06.11.2024

2 Учебный военный центр при ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава России»

Проведен анализ взаимосвязи маркеров эндогенной интоксикации (ЭИ) с показателями эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и градиента давления в легочной артерии у больных внебольничной пневмонией. Выявлено, что при II степени ЭИ показатель ЭЗВД значительно снижался на 54,1% (p *

Гематологический показатель интоксикации (ГПИ), усл.ед.

Ядерный индекс интоксикации (ЯИИ), усл.ед.

Для оценки вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с ВП при разных степенях ЭИ определяли показатели ЭЗВД (табл. 2).

Таблица 2

Показатели вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных ВП с различной степенью тяжести ЭИ (M±m)

Степень эндогенной интоксикации

Пиковая скорость кровотока (ПСК), мм/с

Полученные в нашей работе данные свидетельствуют об инициирующем эффекте ЭИ на развитие эндотелиальной дисфункции при ВП, которая ассоциируется с ингибированием способности эндотелиоцитов вырабатывать вазоактивные факторы, регулирующие тонус артериол и участвующие в поддержании уровня артериального давления, что является триггером нарушения циркуляторного гомеостаза.

Состояние гемодинамики малого круга кровообращения у больных с ВП с различной степенью тяжести ЭИ оценивали по показатели систолического и диастолического градиента давления легочной артерии (СГДЛА и ДГДЛА соответственно). Полученные результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3

Показатели градиента давления легочной артерии у больных ВП с различной степенью тяжести ЭИ (M±m)

При выполнении корреляционного анализа показатели гемодинамики малого круга кровообращения показали сильную прямую связь с гематологическими показателями выраженности ЭИ (СГДЛА и ДГДЛА с ЛИИ r=0,6 и 0,7, ГИИ r=0,7 и 0,7 и ЯИИ r=0,5 и 0,5 во всех случаях р<0,05) и обратную связь с величиной ЭЗВД (СГДЛА r=-0,6 и ДГДЛА r=-0,7, р<0,05).

Итак, у большинства больных ВП при III степени ЭИ формируется легочная гипертензия, характеризующаяся повышением сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения на фоне снижения эффективности местных механизмов регуляции циркуляторного гомеостаза. Результирующим клиническим проявлением данной патологии является выраженное нарушение функции внешнего дыхания по рестриктивному типу.

Согласно данным литературы нейрогуморальные нарушения в механизмах местной регуляции периферического кровообращения у больных ВП могут быть инициированы ЭИ, что подтверждается манифестирующими проявлениями при максимальной степени эндотоксикоза [4]. По нашему мнению, это связано с повреждающим воздействием эндотоксинов (продуктов перекисного окисления липидов, молекул средней массы) на стенки сосудов, что приводит к возникновению резистентности миоцитов к стимулирующему воздействию эндотелийзависимых факторов вазодилатации и в конечном счете - к парадоксальной вазоконстрикторной реакции на экспрессию оксида азота. Последствиями этого процесса может являться каскад патогенетических реакций, ассоциирующихся с тяжелым течением ВП: повышение проницаемости артериальных сосудов, экстравазация внутрисосудистой жидкости, возрастание гематокрита, сгущение крови и застой как в малом, так и в большом круге кровообращения [5]. При этом нарастание воспалительного инфильтрата в легком и, как следствие, усиление механической компрессии на легочные артериолы способно вызывать повышение артериального давления в легочной артерии. Таким способом замыкается порочный круг, в основе которого лежит эндотелиальная дисфункция, а результирующим эффектом являются развитие острой дыхательной недостаточности, нарушение вентиляционно-перфузионных отношений, гипотензия и гипоксия, что в значительной мере усугубляет течение заболевания [5, 7].

Выводы

1. У больных внебольничной пневмонией с III степенью эндогенной интоксикации индуцируются эндотелиальная дисфункция и снижение скорости кровотока в артериальном русле, что ассоциируется с ингибированием местных механизмов регуляции кровообращения.

2. Уровень артериального давления в легочной артерии у больных внебольничной пневмонией при нарастании эндогенной интоксикации прогрессивно увеличивается, достигая легочной гипертензии при III степени эндотоксикоза.

3. Патогенетическая терапия внебольничной пневмонии в значительной мере нивелирует нарушения циркуляторного гомеостаза, инициированные эндогенной интоксикацией, корректируя в равной степени эндотелиальную дисфункцию и легочную гипертензию.

Рецензенты:

Невзорова В.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии ФПК и ППС, Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток;

Калинский П.П., д.м.н., доцент, профессор кафедры психиатрии, неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток.

Роль эндотелия легочных сосудов при воспалении.

Эндотелий сосудов легких. Бактериурия и вирусурия

Наряду с задерживающей деятельностью эндотелия легочных капилляров также и послекапиллярные области, то есть эндотелии вен, проявляют такую же способность в отношении бактерий и других инородных частиц или белков. Вокруг задержанных образований останавливаются отдельные моноцитарные элементы или их скапливается большое количество, а на них выделяются фибринозные волокна.

Моноцитарные элементы фагоцитируют задержанные образования. Эти картины приводили к суждениям о фагоцитарной деятельности эндотелия. На такие моноцитарные и фибринозные тромбы быстро откладывается пролиферирующий эндотелий и покрывает их. Таким образом эти образования становятся интрамуральными, постепенно перерабатываются и организуются; правда, при наличии бактериальных тромбов это зависит от патогенности и количества бактерий.

Если бактерии не уничтожаются полностью, возникает настоящий эндофлебитический процесс. При достаточном иммунитете процесс выздоровления протекает быстро (Oeller 1922, 1925, Siegmund 1922, 1926, Petroff 1923, Aschoff 1925 и др.).

Наряду с избавлением от болезнетворных микробов при виремиях и бактериемиях при помощи легких, печени, селезенки и другими способами организм старается выделять их также через почки. Бактериурия и вирусурия — параллельные явления, при которых задерживающие процессы происходят в главных задерживающих органах. Сравнительно хорошо изучена туберкулезная бациллурия при наличии совершенно неповрежденных или не туберкулезно измененных почек при внепочечном туберкулезе (Breu 1952).

Точно также хорошо известны колибациллурия, тифобациллурия, вирусурия гепатитическая, гриппозная и другие. Бактериурия известна уже в грудном возрасте (Kleinschmidt 1921). Заслуживают внимания также бактериемии при ангинах, после которых в легких могут возникать изменения различной степени (Fraenkel 1925) после поражения легких лимфогематогенным путем (Amell — Sans 1947, Rusznyak 1955). Точно также изменения, возникающие в легких, можно установить при целом ряде болезней, как будет описано в дальнейших статьях.

После вышеописанных фактов следует задуматься над тем, что при экспериментальных условиях и условиях напряжения (stress) фагоцитоз заметно повышен в легких, но не в печени (Timiras и Selye 1949, Timiras 1953). После внутривенного введения малых доз туши фагоцитоз больше выражен в печени и в селезенке. С повышением дозы фагоцитоз в этих органах быстро достигает верхней границы и потом быстро повышается фагоцитоз в легких.

При малых дозах туши клиренс крови значительно медленнее, чем при больших дозах (Biozzi 1950, Halpern 1950, sec. Timiras 1953). На основании упомянутых различий результатов экспериментально вызванного фагоцитоза в легких можно прийти к заключению, что задерживающая функция легких не всегда проявляется (Granel 1930). Как уже было отмечено в предыдущем анализе, после сенсибилизации сывороткой, кровяными тельцами или бактериями можно наблюдать повышение адсорбирующей деятельности эндотелия легочных капилляров. Очевидно, упомянутое стимулирование эндотелия легочных капилляров при задерживающей функции легких имеет особое значение.

Капиллярное русло легких под stress'oм с патологическим обменом веществ и с патологическими процессами ферментации проявляет повышенную задерживающую и адсорбирующую деятельность. Правда, фагоцитарная деятельность клеток тесно связана с функциональным состоянием, периодом деятельности. После предыдущей деятельности фагоцитарная деятельность выше (Siegmund 1923, Дергачев 1937).

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Механизмы инфекционного воспаления бронхов.

В бронхиальных смывах у больных хроническим бронхитом, острым и хроническим абсцессом легких часто обнаруживается повышенный цитоз, превышающий нормальный в 5-6 раз, абсолютное преобладание нейтрофилов, встречаются клетки измененного эпителия бронхов, при этом гистологическое исследование показывает метаплазию цилиарного эпителия, который замещается плоскоклеточным.

Нейтрофильное воспаление при гнойном бронхите сопровождается не только повышенным содержанием нейтрофилов в лаважной жидкости, но также снижением количества макрофагов и лимфоцитов, и в этих клетках также снижена активность ряда ферментов, что нарушает их фагоцитирующую способность. Значительный нейтрофилез в бронхоальвеолярных смывах говорит о прогрессировании воспаления и о его распространении в респираторные отделы легких. Типичным признаком обострения хронического воспаления является резкое полнокровие с миграцией лейкоцитов в строму и последующая пролиферация кровеносных капилляров, поэтому понятно преобладание нейтрофилов в бронхиальных смывах больных с инфекционным воспалением бронхов. У больных хроническим бронхитом наблюдается перестройка микроциркуляторного русла, причем редукция микроциркуляторного русла развивается синхронно с метаплазией эпителия. На первых этапах развития хронического воспаления, наряду с повреждением цилиарного эпителия, происходит гиперплазия бокаловидных клеток, а позже ресничный эпителий полностью разрушается и возникает дегенерация бокаловидных клеток, поэтому в бронхиальных смывах увеличенное количество ресничных и бокаловидных клеток может смениться преобладанием значительно дистрофически изменененных эпителиоцитов, а по мере нарастания воспалительных проявлений при хроническом бронхите происходит перестройка покровного эпителия: либо атрофический процесс с формированием одно-двурядного эпителиального пласта, либо усиление пролиферации с развитием метаплазии в многослойный плоский эпителий.

Развитие хронического инфекционного воспаления тесно связано с нарушением местной защиты бронхов. Известно, что сурфактантные протеины А и Д играют решающую роль в местных защитных реакциях, стимулируя микробное узнавание, фагоцитоз и киллерную активность альвеолярных макрофагов, а у здоровых курящих субъектов при отсутствии макрофагального дефицита и даже повышенном содержании макрофагов в лаважной жидкости найдено снижение этих сурфактантных протеинов, что играет важную роль в развитии обструктивной болезни легких.

Различия между клеточным составом лаважной жидкости и биоптата может быть связаны с быстрой миграцией через слизистую исключительно нейтрофилов, которые привлекаются туда компонентом комплемента С5а, лейкотриеном В4, интерлейкином 8 и хемотаксинами, выделяемыми бактериями.

Хронический бронхит - гетерогенная группа болезней, состоящая по крайней мере из трех нозологических форм: простой хронический бронхит, хронический гнойный бронхит и хронический обструктивный бронхит, которые могут отличаться по механизмам патогенеза воспаления.

Так, у больных хроническим обструктивным бронхитом обнаружена экспрессия Е-селектина и молекул адгезии ICAM-1 на базальных клетках эпителия, которые вызывают начало воспаления даже в отсутствии клинических проявлений болезни.

Размножение бактерий стимулирует воспаление, которое становится хроническим, если организму не удается освободиться от инфекционых агентов в нижних дыхательных путях. В очаг воспаления привлекаются нейтрофилы, их продвижение через слизистую и фагоцитоз бактерий приводит к выделению протеиназ и АФК, повреждающих эпителий и способствующих прогрессированию воспаления, поскольку повреждение эпителия приводит к появлению новых мест для адгезии бактерий. Эпителий бронхов находится в прямом контакте с бактерией, что приводит к повышенному выделению под влиянием низкомолекулярного бактериального продукта ИЛ-8 эпителием и способствует развитию нейтрофильного воспаления. ИЛ-8 - важный нейтрофильный аттрактант также у больных хроническим бронхитом и бронхоэктазами, причем обнаружена разница в содержании ИЛ-8 и фактора некроза опухолей а в лаважной жидкости больных хронической обструктивной болезнью легких (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) и больных БА: возможно, фактор некроза опухолей а стимулирует выделение ИЛ-8 из клеток эпителия и нейтрофилов больных COPD. Удивительно, что несмотря на отсутствие повышенного количества эозинофилов у этих больных, в их индуцированной мокроте обнаружено повышенное содержание эозинофильного катионного протеина и эозинофильнои пероксидазы: не исключено, что эозинофилы гибнут в дыхательных путях, освобождая большое количество протеинов из своих гранул. Имеются данные о более значительном повышении уровня фактора некроза опухолей а у больных COPD с потерей веса по сравнению с больными COPD без потери веса. Гиперкатаболизм у некоторых больных COPD может быть связан с системным действием цитокинов, выделяемых клетками воспаления бронхов, в частности, показана роль фактора некроза опухолей а в протеолизе.

- Вернуться в оглавление раздела "Пульмонология."

Существенную роль в патогенезе многих заболеваний легких могут играть сосудистые нарушения в микроциркуляторном русле бронхов и легочной паренхимы. Эндотелий легочных сосудов инактивирует серотонин, норадреналин, простагландины, брадикинин, некоторые гормоны и лекарственные вещества и синтезирует ряд факторов свертывающей и антисвертывающей систем.

Многие БАВ усугубляют нарушения микроциркуляции, в частности, метаболиты арахидоновой кислоты, а также серотонин и катехоламины стимулируют агрегацию тромбоцитов, замыкая тем самым порочный круг: повышение концентрации БАВ из-за их гиперпродукции и снижения инактивации в результате патологии эндотелия и нарушений микроциркуляции приводит к еще большим микроциркуляторным расстройствам. Эндотелий сосудов - основное место синтеза антитромбина III, при дефиците которого наблюдается гиперкоагуляция. При патологии эндотелия легочных микрососудов возможно локальное снижение синтеза антитромбина III и нарушения легочной микроциркуляции.

В сосудах микроциркуляторного русла в норме на оптимальном уровне происходит взаимодействие вазодидатирующих и вазоспастических веществ: наряду с тромбоксаном, катехоламинами, антиотензином II, гистамином, вазоконстрикторное действие оказывает эндотелии, выделяющийся эндотелием сосудов, с другой стороны, эндотелий выделяет эндотелийзависимый фактор расслабления, вызывающий вазодилатацию. Баланс между сосудорасширяющими факторами эндотелия (эндотелийзависимый релаксирующий фактор и простациклин, которые также обладают мощным антиагрегантным действием) и сосудосуживающими веществами, выделяемыми эндотелием (эндотелины и ангиотензин), обеспечивает регуляцию органного кровотока. Показано вазоконстрикторное действие серотонина и усиление констрикторных реакций на вазопрессин, норадреналин в условиях повреждения эндотелия и дефицита эндотелий-зависимого фактора расслабления - окиси азота, синтезируемой эндотелием.

Cases E. et al показали, что у больных с неспецифической гиперреактивностью бронхов усиливается констрикторный эффект эндотелина за счет снижения активности расслабляющего фактора в отличие от лиц с нормальной бронхиальной реактивностью, что свидетельствует о связи синдрома бронхиальной гиперреактивности и повреждения эндотелия легочных микрососудов. Одним из результатов этих нарушений является усиление экссудации и выход форменных элементов из сосудистого русла.

Нейтрофилы.

Нейтрофилы - первая линия защиты от микроорганизмов, и они контролируют экспансию микробов в дыхательных путях, поэтому мобилизация нейтрофилов из микрососудов в дыхательную трубку - решающий фактор для эффективной защитной реакции. С другой стороны, при неэффективности ограничивающих воспаление механизмов нейтрофилы могут вызвать тканевое повреждение и способствовать хронизации воспаления.

Ранним признаком острого воспаления является прилипание нейтрофилов к эндотелию сосудов с последующим формированием эмбола, блоком микроциркуляции, выделением токсических форм кислородных радикалов 02-, синглетного кислорода, перекиси водорода, а также протеаз, что приводит к резкой активации окислительных процессов, повреждению эндотелия, повышению сосудистой проницаемости и проницаемости мембран клеток, что в свою очередь, приводит к выделению клетками БАВ, активации калликреинкининовой кистемы (ККС), системы комплемента, свертывающей и фибриполитической систем. Нейтрофил-клетка - эффектор в системе каскадных реакций взаимодействия с лимфоцитами, макрофагами, тромбоцитами. Показано, что при инфекционном воспалении нейтрофилы, наряду с эозинофилами и макрофагами, начинают продуцировать ФАТ, в свою очередь привлекающий эозинофилы.

В активированных лейкоцитах происходит освобождение арахидоновой кислоты, ее высокоактивных метаболитов, протеаз, компонентов комплемента и свободных радикалов, что влияет, в частности, на функциональную активность тромбоцитов и вызывает их агрегацию. ИЛ-8 играет важную роль в привлечении нейтрофилов в дыхательные пути, в развитии дискринии мокроты и ее гиперсекреции с формированием "слизистой пробки", а также в других повреждающих эффектах нейтрофильного воспаления. Различные ирританты, включая поллютанты, сигаретный дым, а также бактерии и вирусы, усиливают продукцию ИЛ-8 эпителиальными клетками, а привлеченные нейтрофилы выделяют протеазы, стимулирующие секрецию желез под слизистой оболочки и бокаловидных клеток (особенно важную роль в этом играет нейтрофильная эластаза), кроме того, нейтрофильная ДНК, присутствуя в повышенном количестве в секрете, увеличивает вязкость мокроты. Нейтрофилы активно участвуют в аллергическом воспалении бронхов, в частности, при БА, что более подробно описано в разделе "роль нейтрофилов в воспалении".

Дисфункция эндотелия у пациентов с дисплазиями соединительной ткани

Изучение механизмов ранних сосудистых изменений артерий при дисплазии соединительной ткани необходимо для выявления оптимальных способов терапии и улучшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с данной патологией.

Study of mechanisms of early arterial vascular changes in connective tissue dysplasia is critical to reveal optimal ways of the therapy and improve cardiovascular forecast in patients suffering from this type of pathology.

По данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO) сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности населения большинства стран мира, в том числе и Российской Федерации [1]. Смертность в России от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с другими развитыми европейскими странами выше в 3 раза. При этом около 40% умерших — лица трудоспособного молодого возраста [2]. За 2007 год экономический ущерб от кардиоваскулярной патологии в Российской Федерации составил 791,8 млрд рублей и к 2009 году возрос до 846,5 млрд руб., это уже 2,1% внутреннего валового продукта страны. Прогнозируют увеличение ущерба в будущем [3]. В Российской Федерации показатель ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ) по сравнению с развитыми странами Европейского Союза на 10–14 лет ниже. Повышение преждевременной смертности резко снижает ОПЖ населения нашей страны [4].

Так как сердечно-сосудистые заболевания имеют многофакторную этиологию, а также прочную связь и взаимопотенцирующее действие различных факторов между собой, целесообразно рассматривать их совместное влияние на здоровье.

В соответствии с современной концепцией суммарного кардиоваскулярного риска [5] основные профилактические мероприятия должны быть направлены на выявление факторов, оценку уровня суммарного кардиоваскулярного риска, снижение его среди населения, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В ранней диагностике патологического процесса используют классические неблагоприятные факторы — курение, ожирение, нарушение углеводного обмена, малоподвижный образ жизни и т. д. [6]. Однако известно, что наряду с традиционными условиями риска генетические также влияют на формирование патологических нарушений сердечно-сосудистой системы [7]. К генетически обусловленным факторам относят дисплазии соединительной ткани, при которых классические факторы риска развития острого инфаркта миокарда имели меньшее значение по сравнению с острым инфарктом миокарда без дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [8].

Характерное для ДСТ нарушение структуры коллагена, эластина и компонентов основного вещества определяет морфофункциональные особенности сердечно-сосудистой системы. Жесткость сосудистой стенки — это интегральный показатель, определяемый структурными элементами сосудистой стенки, давлением крови, регуляторными механизмами [9]. Показатели жесткости артерий являются независимыми предвестниками неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза (коронарных событий, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности) как при отдельных нозологиях, так и в общей популяции [10]. Повышенная жесткость артерий является более значительным предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений, чем возраст, гипертрофия левого желудочка, уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности [11].

В патогенезе формирования жесткости артерий можно выделить структурную и функциональную составляющую. Показатель жесткости, безусловно, зависит от особенности строения сосудистой стенки артерий и обусловленных этим механических свойств (эластичности, растяжимости, жесткости), которые основаны на взаимодействии клеточных и внеклеточных элементов. Внеклеточные элементы представлены компонентами экстрацеллюлярного матрикса (эластические, коллагеновые волокна, гликозаминогликаны). Клеточные элементы включают в себя: гладкомышечные, эндотелиальные, иммунные клетки. Основными структурными элементами, обусловливающими эластические свойства артерий, являются коллагеновые, эластические волокна и гладкомышечные клетки. Гладкомышечные клетки соединены друг с другом эластическими и коллагеновыми волокнами посредством соединительных молекул (десмин, коннексины, фибронектин), которые также влияют на эластические свойства артерий [9].

Помимо структурного компонента, имеется функциональная составляющая жесткости артерий (артериальное давление и тонус гладкомышечных клеток) [12]. Уровень давления преимущественно влияет на жесткость крупных артерий, тогда как тонус гладкомышечных клеток — периферических. Артериальное давление (АД) растягивает сосудистую стенку. При небольших значениях АД сопротивление растягивающему давлению оказывают преимущественно податливые эластические волокна, при высоком — неэластичные коллагеновые волокна, что ведет к повышению жесткости сосудистой стенки [6]. Изменение тонуса гладкомышечных клеток прямо пропорционально связано с жесткостью сосудистой стенки. Тонус гладкомышечных клеток регулируется системно нейрогуморальными механизмами (активность вегетативной нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы) и локально эндотелиальными клетками (простагландины, окись азота, эндотелин и др.). Имеются исследования, демонстрирующие связь между повышенной симпатической активностью и жесткостью сосудистой стенки, которая не зависит от возраста, массы тела, окружности талии, соотношения талии и бедер, частоты сердечных сокращений, частоты пульса и артериального давления [9]. Другие данные свидетельствуют о большей значимости низкой активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в повышении жесткости артерий или дисбаланса между симпатическими или парасимпатическими влияниями [13]. На сегодняшний день не вызывает сомнения роль эндотелия в регуляции жесткости артерий [9].

Генетические факторы могут непосредственно (нарушение строения и количественного соотношения структурных компонентов сосудистой стенки) или косвенно (через возраст, кровяное давление, уровни холестерина, глюкозы и другие классические факторы риска) влиять на структуру или на функцию (активность нейрогуморальных систем, эндотелиальная функция) артериальной стенки, в конечном счете приводя к увеличению артериальной жесткости [9–11, 13].

Несомненно, большой вклад в формирование сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ вносит полиорганный характер поражения внутренних органов и систем. Показатель общей летальности у пациентов с ДСТ — 5,83 на 1000 чел./год [14]. Важно отметить, что при многообразии проявлений дисплазий соединительной ткани патология сердечно-сосудистой системы сокращает жизнь пациентов примерно в 2 раза [15].

У лиц с дисплазией соединительной ткани обнаруживается множество дефектных генов, влияющих на синтез белка, а также деградацию эластина, коллагена, компонентов межклеточного вещества, что не может не сказаться на здоровье и продолжительности жизни населения.

В последнее время многочисленные факты свидетельствуют о том, что лица, имеющие признаки ДСТ, как правило, умирают преждевременно, нередко в молодом, трудоспособном возрасте вследствие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: фибрилляции желудочков, тромбоэмболии легочной артерии, геморрагического шока вследствие разрыва аневризмы аорты, кровоизлияния в мозг в результате разрывов артерий головного мозга, профузных кровотечений, обусловленных разрывом мелких артерий внутренних органов — маточных, носовых, пищеводных [14, 16, 17].

При внезапной смерти выявляются дистрофические изменения нервного аппарата сердца в виде поражения адренергической (адаптационно-трофической) эфферентной иннервации миокарда и кровеносных сосудов. Нейрогистохимическое изучение сердца лиц, умерших внезапной смертью, показывает количественные показатели очагового поражения адренергических нервных сплетений миокарда, непосредственно снабжающих кардиомиоциты, в виде истощения или потери медиаторов катехоламинов, в то время как холинергические сплетения отличаются высокой активностью ацетилхолинэстеразы. Эти явления сочетаются со значительными нарушениями микроциркуляции в виде избыточного кровенаполнения и стаза в капиллярах миокарда. Авторы полагают, что региональные нарушения микроциркуляции, очевидно, связаны с гипоксическими и нейрорегуляторными метаболическими расстройствами [18].

Дополнительные исследования показали, что уменьшение содержания медиаторов в симпатических сплетениях миокарда сопровождается увеличением чувствительности миокардиоцитов к катехоламинам, циркулирующим в крови [19]. Это выражается в интенсифицирующем влиянии на хронотропные, инотропные свойства и возбудимость миокарда желудочков [19, 20]. Тем самым создаются условия, повышающие склонность миокарда к фибрилляции желудочков.

Структуру внезапной смерти лиц с признаками ДСТ, обусловленную экстракардиальными факторами, обычно определяют сосудистые катастрофы, характеризующиеся поражением сосудов различных локализаций (аорта, легочная артерия, артерии мозга и др.) и развитием острой недостаточности кровообращения [16, 17].

Патология сосудов микроциркуляторного русла различных локализаций в сочетании с тромбоцитопатиями у больных с ДСТ нередко обусловливает профузные кровотечения (пищеводные, носовые, посттравматические, пост- и интраоперационные), что является причиной внезапной смерти этих лиц [14, 16, 17, 21, 22]. Образующиеся тромбы в варикозно измененных венах нередко являются источником эмболии ствола легочной артерии, ее крупных и мелких ветвей [19].

Таким образом, внезапная смерть лиц с ДСТ обусловлена патологическими изменениями сердечно-сосудистой системы, которые формируются прогредиентно в течение длительного времени [14, 16, 17, 21, 22]. Эта угрожающая патология долгое время находится как бы в дремлющем состоянии. Присоединение провоцирующих факторов (физическая нагрузка, психоэмоциональный стресс, инфекции, интоксикации, травмы, оперативные вмешательства, боль) может послужить причиной манифестации грозных осложнений, являющихся причиной внезапной смерти.

Проведенные патоморфологические исследования лиц молодого возраста (до 39 лет) с дисплазией соединительной ткани погибших внезапной смертью выявили изменение поперечных размеров аорты, удлинение и извитость сосудистого русла сердца, поражения сосудов эластического типа с неравномерным истончением стенок сосудов и формированием мешотчатых аневризм [23]. При микроскопическом исследовании — разрыхление эндотелиального слоя со значительной деформацией коллагеновых волокон в адвентиции, разрежение и фрагментация эластических волокон, уменьшение числа гладкомышечных клеток, расщепление средней оболочки, обедненной коллагеновыми волокнами в стенке аневризмы, разрастание коллагеновых волокон вокруг vasa vasorum [17, 24, 22].

Таким образом, по данным морфологических исследований у лиц с дисплазиями соединительной ткани выявляются изменения эластических структур и основного вещества соединительной ткани адвентиции и медии артерий эластического и мышечного типов.

Однако кроме адвентиции (наружного слоя) и медии (среднего слоя) в артериях имеется эндотелий. Эндотелий — это один слой клеток, являющийся главным барьером между кровью и сосудами. Эндотелий — «гигантский орган», пронизывающий все части человеческого тела и выполняющий множество функций. Одна из важнейших функций эндотелия — продукция оксида азота (NO). Оксид азота расслабляет гладкомышечные клетки, обеспечивает вазодилатацию, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, тормозит ремоделирование сосудов, ингибирует адгезию и миграцию моноцитов, обладает антиатерогенным, противовоспалительным эффектами, осуществляет антиоксидантное действие [25].

Существует два уровня секреции NО. Первый — это базальная секреция, в физиологических условиях поддерживающая тонус сосудов в покое и обеспечивающая неадгезивность эндотелия к форменным элементам крови. Второй уровень секреции NO — это стимулированный, в котором стимулами могут быть ацетилхолин, катехоламины, брадикинин, гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига [26].

При различных заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, в то время как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается. При функциональной недостаточности эндотелия способность артерий к вазоспастическим реакциям резко увеличивается [27].

Обнаружение факта участия эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунных процессов, в поддержании функций многих органов привело к принципиально новому пониманию патогенеза и методов лечения ряда сердечно-сосудистых, почечных, легочных и прочих заболеваний. Уже в конце прошлого столетия появились сведения о важной роли эндотелия в развитии атеросклероза, гипертонии, инсультов, инфарктов, хронической недостаточности почек, различных форм нарушения обмена веществ и других патологических процессов [10, 27, 28].

Именно анатомическим положением эндотелия, его структурными особенностями обусловлено его противодействие повреждающим факторам (гиперлипидемия, высокое гидростатическое давление и др.) на сердечно-сосудистую систему. Несостоятельность структуры эндотелия и длительность действия факторов риска приводят к дисфункции эндотелия (ДЭ) [20, 29–31]. ДЭ предлагают рассматривать как предиктор сердечно-сосудистых осложнений [9, 29–32].

В своем развитии эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [33]:

1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов — фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;

2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) — сдвиг в системе продукции и инактивации. Усложнения взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, с повышением его проницаемости для моноцитов, провоспалительных цитокинов и др.;

3) структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации.

Дисфункция эндотелия на ранних стадиях обычно проявляется нарушением его вазорегулирующей функции, последняя обычно обеспечивается выработкой и поддержкой баланса сосудорасширяющих (оксид азота — NO, простациклин — Pg 12 и др.) и сосудосуживающих факторов (эндотелин-1, простагландин F₂, тромбоксан А₂ и др.) эндотелиальными клетками [28, 32].

Любое синтезирующееся эндотелием вещество может быть рассмотрено как показатель функции эндотелия. На сегодняшний день с этой целью чаще исследуют количественное определение в крови или моче NO и его метаболитов, фактора Виллебранда, эндотелина-1, растворимых молекул адгезии, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора и др. [34].

Дефицит NO является одним из факторов активации первичного гемостаза [25].

Нарушение эндотелиальной функции сопровождается дисбалансом между продукцией простациклина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов и адгезию, и индуктором агрегации тромбоцитов — тромбоксаном А₂ [34].

Локальный вазоспазм и увеличение агрегации тромбоцитов провоцируются изменением их функциональных свойств и выделением вазоактивных медиаторов (аденозиндифосфат, серотонин, адреналин), сопровождается повышением профибротической активности, увеличением содержания интерлейкинов и хемокинов в сыворотке крови [11, 13, 35–37].

При дисплазиях соединительной ткани повышается проницаемость эндотелия [16, 21]. Происходит замещение сосудистых слоев соединительной тканью, образуется фиброз [17]. При этом у больных артериальной гипертензией в сочетании с ДСТ отмечают более низкие показатели реакции микроциркуляторного русла на ацетилхолин, чем у пациентов с артериальной гипертензией без ДСТ [38]. Увеличение жесткости артерий стимулирует формирование и прогрессирование структурной патологии артерий разного калибра [9, 10]. Эндотелиальный эффект может отчасти реализовываться за счет влияния метаболических нарушений на сосудистую стенку.

По литературным данным риск развития сердечно-сосудистых осложнений при кардиоваскулярной патологии связан с показателем воспаления (интерлейкины ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), растворимые молекулы адгезии и др.) [39]. Для прогноза риска в кардиологической практике используют показатели матриксных металлопротеиназ-2 и 9 [40].

Однако на сегодняшний день до конца не ясно, какова диагностическая ценность разных маркеров ДЭ для ранней диагностики и прогнозирования течения сердечно-сосудистой патологии, а у пациентов с ДСТ подобные исследования вообще не проводились. Видится перспективным детальное исследование функций эндотелия для определения групп риска неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза у лиц с дисплазиями соединительной ткани. Изучение механизмов ранних сосудистых изменений артерий при ДСТ необходимо для выявления оптимальных способов терапии и улучшения сердечно-сосудистого прогноза пациентов с данной патологией.

Литература

А. И. Мартынов*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
В. А. Гудилин** , 1
О. В. Дрокина**, кандидат медицинских наук
И. Ю. Калинина***
Г. И. Нечаева**, доктор медицинских наук, профессор
Ю. С. Цикунова**

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск
*** БУЗОО ГК БСМП 1, Омск

Читайте также: