Синдром Альстрема - глухота, дегенерация сетчатки, ожирение, сахарный диабет

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 20.12.2024

Alström syndrome - генетическая патология человека, относящаяся к группе цилиопатий. Характеризуется пигментной дегенерацией сетчатки, ожирением, прогрессирующей нейросенсорной глухотой, дилятационной кардиомиопатией, сахарным диабетом и нефропатией. Впервые описан в 1959 году шведским психиатром Карлом-Генри Альстрёмом.

Описано около 300 случаев синдрома Альстрёма. Частота синдрома Альстрёма наивысшая во французской популяции и среди некоторых других географических и этнических изолятов.

Синдром Альстрёма наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причиной развития синдрома являются мутации в гене ALMS1 (OMIM 606844), который кодирует белок с до сих пор неизвестной функцией. Предполагают, что белок участвует во внутриклеточном транспорте. Исследователи предполагают, что отсутствие нормально функционирующего ALMS1 белка в мозге может привести к перееданию. Потеря этого белка в поджелудочной железе может привести к резистентности к инсулину. Непонятно, как ALMS1 мутации вызывают другие признаки и симптомы синдрома Алстрема. Предполагают, что это состояние связано с нарушением функции ресничек во многих тканях и органах тела.

Ген ALMS1 локализуется на 2 хромосоме (локус 2p13) и состоит из 23 экзонов. Более 80 мутации в гене ALMS1 были выявлены у людей с синдромом Алстрема. Чаще всего мутации обнаруживают в 8, 10 и 16 экзонах. Наибольшее их количество находят в экзоне 16.

Клиническая картина

Характерна значительная вариабельность клинической картины даже среди сиблингов. Дети при рождении имеют нормальную массу тела, но на протяжении 1-го года жизни появляется ожирение . Индекс массы тела - больше 95 центилей.

Для детей с синдромом Альстрёма характерен быстрый тепм роста до пубертатного периода и опережение костного возраста . Раннее закрытие зон роста обусловливает низкий конечный рост (< 5 перцентиля) у 85 % пациентов. Формируется сколиоз или кифоз .

Офтальмологические симптомы, выявляемые практически с первых месяцев жизни

нистагм,
фотодисфория,
ретинит,
снижение центрального и периферического зрения
применение электроретинографии позволяет обнаружить прогрессирующее ухудшение функции палочек и колбочек.
пигментная дегенерация сетчатки

Возможно развитие полной слепоты уже в детском возрасте, умственное развитие не страдает.

Осмотр глазного дна в первые года может не выявить патологии, либо может выявить бледный диск зрительного нерва и сужение сосудов сетчатки. Позднее появляются прогрессирующая дистрофия нейроэпителия с атрофией и пигментной инфильтрацией внутренних пластов сетчатки, которые к 7-летнему возрасту могут привести к слепоте, катаракте.

Общесоматические симптомы

Нейросенсорная глухотав первом десятилетии у 70 % больных прогрессирует от умеренной до тяжелой (40—70 дБ). От 10 до 30 лет наблюдается значительное снижение слуха.
Дилятационная кардиомиопатияс манифестацией в детском или подростковом периоде наблюдается более чем у 60 % случаев. На некоторых этапах жизни приводит к возникновению сердечной недостаточности и смерти. Обычно клиника дилятационной кардиомиопатии, и её результата — сердечной недостаточности зависит от возраста их проявления. Около 80 % больных переносят дилятационную кардиомиопатию в молодом возрасте. Из них 10 % имеют рецидивы, которые прогрессируют в более позднем возрасте.
Сахарный диабет - это результат инсулинорезистентности. Как правило это диабет 2 типа.
Гипогонадотропный гипогонадизм, гирсутизм у девочек, поликистоз яичников, в более позднем возрасте эндометриоз. Наружные половые органы сформированы правильно. Но все пациенты с синдромом Альстрёма нефертильны.
Урологические/почечные нарушения встречаются у 50 % пациентов, характеризуются отсутствием координации деятельности мочевого пузыря: недержанием мочи, большими интервалами между мочеиспусканиями.
Печёночные дисфункции — в крови увеличиваются трансаминазы, чаще наблюдается жировая дистрофия, фиброз.
В некоторых случаях развивается резистентный к АДГ несахарный диабет, у мужчин — гипогонадотропный гипогонадизм (при биопсии яичек обнаруживают аплазию герминативных клеток, склероз семенных канальцев).

Синдром инсулинорезистентности диагностируют при наличии следующих критериев (не менее чем 3 из 4-х):

инсулинорезистентность (от гиперинсулинемии до непереносимости глюкозы);
дислипидемия (высокая концентрация общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и низкая концентрация ЛПВП);
повышенное артериальное давление;
ожирение преимущественно туловища;

Часто с инсулинорезистентностью связан чёрный акантоз (acanthosis nigricans).

Диагностика

Диагноз синдрома Альстрёма в значительной мере базируется на наличии кардинальных клинических признаков, которые могут проявиться на протяжении всей жизни:

пигментная дегенерация сетчатки с нистагмом и фотодисфорией;
ожирение;
прогрессирующее поражение слуха;
дилатационная кардиомиопатия;
синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром).
лабораторные данные: гиперурикемия, гипертриглицеридемия и аминоацидурия.
ДНК-диагностика - поиск мутаций в "горячих" участках гена ALMS1

Основные диагностические критерии

0-2 года

Для постановки диагноза нужно как минимум 2 больших критерия или 1 большой и 2 малых критерия.

Большие критерии:

Мутация в гене MLSA1 в одном аллеле и/или случаи синдрома Альстрема в семье.
Патология зрения (нистагм, фотофобия)

Малые критерии:

Ожирение
Дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью.

3-14 лет

Для постановки диагноза нужно 2 больших критерия или 1 большой и 3 малых критерия.

Большие критерии:

Мутация в гене MLSA1 в одном аллеле и/или случаи синдрома Альстрема в семье.
Патология зрения (нистагм, фотофобия, снижение остроты зрения)

Малые критерии:

Ожирение и/или инсулинорезистентность и/или Сахарный Диабет 2 типа
Дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью
Потеря слуха
Печенночная дисфункция
Почечная недостаточность
Быстрый костный рост

15 лет-взрослый возраст

Для постановки диагноза нужно 2 больших критерия и 2 малых или 1 большой и 4 малых критерия

Большие критерии:

Мутация в гене MLSA1 в одном аллеле и/или случаи синдрома Альстрема в семье.
Патология зрения (случаи нистагма в детстве, слепота, палочко-колбочковая дистрофии на ЭРГ)

Малые критерии:

Ожирение и/или инсулинорезистентность и/или Сахарный Диабет 2 типа
Дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью
Потеря слуха
Печенночная дисфункция
Почечная недостаточность
Низкий рост
Мужчины: гипогонадизм; женщины: нерегулярные месячные и/или гиперандрогения

Дифференциальный диагноз

Проводят с синдромом Барде-Бидля. Главное отличие - в дебюте заболевания. Синдром Альстрёма начинается около 2-х лет, а синдром Барде-Бидля - около 8 летнего возраста. Но также есть и иные отличия.

Также проводят дифдиагностику с вродженным амаврозом Лебера (LCA), ранней дилатационной кардиомиопатией, наследственными митохондриальными болезнями.

Синдром Альстрема

Синдро́м Альстре́ма (синдром Альстрема-Хальгрена, Alström-Hallgrens syndrom) — характеризуется пигментной дегенерацией сетчатки, ожирением, прогрессирующей нейросенсорной глухотой, дилятационной кардиомиопатией, сахарным диабетом и нефропатией, описанный в 1959 г. шведским офтальмологом С. Alstrom.

Содержание

Частота

Описано около 300 случаев синдрома Альстрема. Частота синдрома Альстрема наивысшая во французской популяции и среди некоторых других географических и этнических изолятов.

Этиология и патогенез

Единственный ген, известный на сегодня, связанный с синдромом Альстрема — это ALMS1. Подтверждается мутация молекулярным методом у 20—45% пациентов. Ген картирован 2рр.13.

Клиническая картина

Характерна значительная вариабельность клинической картины даже среди сибсов. Дети при рождении имеют нормальную массу тела, но на протяжении 1-го года жизни появляется ожирение. Индекс массы тела больше 95 центилей. Для детей с синдромом Альстрема характерен быстрый тепм роста до пубертатного периода и опережение костного возраста. Раннее закрытие зон роста обусловливает низкий конечный рост (< 5 перцентиля) у 85% пациентов. Формируется сколиоз или кифоз.

Практически с первых месяцев жизни наблюдаются нистагм, фотодисфория, ретинит, снижение центрального и периферического зрения [1] . Применение электроретинографии позволяет обнаружить прогрессирующее ухудшение функции палочек и колбочек. Также диагностируется пигментная дегенерация сетчатки. Возможно развитие полной слепоты уже в детском возрасте, умственное развитие не страдает [1] .

Нейросенсорная глухота в первом десятилетии у 70% больных прогрессирует от умеренной до тяжелой (40—70 дБ). От 10 до 30 лет наблюдается значительное снижение слуха.

Дилятационная кардиомиопатия с манифестацией в детском или подростковом периоде наблюдается более чем у 60% случаев. На некоторых этапах жизни приводит к возникновению сердечной недостаточности и смерти. Обычно клиника дилятационной кардиомиопатии, и её результата — сердечной недостаточности зависит от возраста их проявления. Около 80% больных переносят дилятационную кардиомиопатию в молодом возрасте. Из них 10% имеют рецидивы, которые прогрессируют в более позднем возрасте.

Синдром инсулинорезистентности диагностируют при наличии следующих критериев (не менее чем 3 из 4-х):

инсулинорезистентность (от гиперинсулинемии до непереносимости глюкозы); (высокая концентрация общего холестенина, ЛПНП, триглицеридов и низкая концентрация ЛПВП);
повышенное артериальное давление; преимущественно туловища;

Часто с инсулинорезистентностью связан чёрный акантоз (acanthosis nigricans).

Задержка умственного развития описана у некоторых пациентов, хотя как правило не достигает глубокой степени. Эти дети имеют трудности в обучении, восприятии и речевом развитии, задержку формирования моторных навыков.

Сахарный диабет — это результат инсулинорезистентности. Как правило это диабет 2 типа.

Гипогонадотропный гипогонадизм, гирсутизм у девочек, поликистоз яичников, в более позднем возрасте эндометриоз. Наружные половые органы сформированы правильно. Но все пациенты с синдромом Альстрема нефертильны.

Урологические/почечные нарушения встречаются у 50% пациентов, характеризуются отсутствием координации деятельности мочевого пузыря: недержанием мочи, большими интервалами между мочеиспусканиями.

Печёночные дисфункции — в крови увеличиваются трансаминазы, чаще наблюдается жировая дистрофия, фиброз.

В некоторых случаях развивается резистентный к АДГ несахарный диабет, у мужчин гипогонадотропный гипогонадизм (при биопсии яичек обнаруживают аплазию герминативных клеток, склероз семенных канальцев) [1] .

Основные диагностические критерии

Диагноз синдрома Альстрема в значительной мере базируется на наличии кардинальных клинических признаков, которые могут проявиться на протяжении всей жизни:

пигментная дегенерация сетчатки с нистагмом и фотодисфорией; ;
прогрессирующее поражение слуха; ;
синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром).

Лабораторные данные: гиперурикемия, гипертриглицеридемия и аминоацидурия [1] .

Дифференциальный диагноз

Проводят с синдромом Барде-Бидля — главное отличие в дебюте заболевания. Синдром Альстрема начинается около 2-х лет, а синдром Барде-Бидля около 8 летнего возраста. Но также есть и иные отличия. Также проводят дифдиагностику с вродженным амаврозом Лебера (LCA), ранней дилятационной кардиомиопатией, наследственными митохондриальными болезнями.

Лечение

Специфического лечения нет. При фотодисфории — использование цветных линз, при ожирении — лечебное питание по общепринятым методикам, регулярные физические нагрузки, при нейросенсорной глухоте — хирургическая коррекция у пациентов с экссудативным отитом, цифровые слуховые аппараты, при дилятационной кардиомиопатии — ингибиторы АПФ, мочегонные, при развитии сердечной недостаточности — сердечные гликозиды, адреноблокаторы, при сахарном диабете — лечение по принятой схеме, при гипертриглицеридемии — высокие дозы статинов, никотиновая кислота, и другая симптоматическая терапия.

Синдром Альстрема - глухота, дегенерация сетчатки, ожирение, сахарный диабет

Alstrom, Hallgren, Nilsson и Asander обнаружили в шведской семье синдром, характеризующийся преходящим ранним ожирением, утратой центрального зрения вследствие атипичной дегенерации сетчатки, сахарным диабетом у взрослых и прогрессирующей нейросенсорной глухотой. Другие случаи были описаны Klein и Amman, Weinstein, Kliman и Scully (1969), Lista, Podesta и Mazzei, Goldstein и Fialkow, а также Edwards, Sethe и Seoma. Один из больных, описанных Klein и Ammann, был ранее отмечен Graf. Менее похожие примеры были описаны Boenheim у мальчиков сибсов.

Клинические данные. Данные осмотра. У всех больных детей в возрасте от 2 до 10 лет было обнаружено легкое или умеренное ожирение туловища, по это состояние обычно исчезало с возрастом. Никто из взрослых мужчин не был ростом выше 165 см и ни одна из женщин не была ростом выше 160 см.

Орган зрения. У всех больных в течение первых 2 лет жизни появлялся нистагм и выявлялась прогрессирующая потеря зрения. Зрение ухудшалось медленно, но во втором десятилетии жизни наступала почти полная слепота, развившаяся в связи с диффузной дегенерацией сетчатки, охватывающей как центр, так и периферию. В течение второго десятилетия жизни обычно выявлялись также задние кортикальные катаракты легкой или умеренной степени. Вторичные изменения включали атрофию зрительного нерва, изменения пигментации, вывих хрусталика и глаукому (Goldstein, Fialkow).
Нервная система. Неврологические исследования не выявили патологии, кроме того, что касалось глаз или ушей. Интеллектуальное развитие у всех больных было нормальным.

Кожные покровы. Почти во всех случаях отмечалось преждевременное облысение у мужчин и скудное оволосение или гнездное облысение у женщин. В подмышечных областях у всех обследованных больных был обнаружен черный акаптоз.

Мочеполовая система. По-видимому, наиболее непостоянной чертой синдрома является хроническое заболевание почек. Оно может проявляться легко, только в виде нарушения функции клубочкоь или канальцев, манифестирующегося аминоацидурией и неспособностью концентрировать воду, или в виде тяжелого поражения почек, приводящего к смерти. Почечные проблемы впервые становятся очевидными в третьем десятилетии жизни (Goldstein, Fialkow).

У мужчин наблюдаются маленькие яички, но нормальное оволосение на лобке и подбородке. У женщин отмечаются нарушения менструального цикла (олигоменорея, дисменорея, гиперменорся, метроменоррагия), а также редкие волосы в подмышечных впадинах и на лобке. Признаков гипогонадизма не имеется.

Орган слуха. Пенросенсорные нарушения слуха впервые отмечают в возрасте около 7 лет. Они прогрессируют и достигают тяжелой степени во втором и третьем десятилетии жизни. Исследование но методу Бекеши (Bekesy) и SISI-тест позволяют предположить поражение улитки (Goldstein, Fialkow3).
Вестибулярная система. О вестибулярной патологии не упоминается.

Лабораторные данные. Рентгенографическое исследование выявило сколиоз и внутренний гиперостоз лобной кости (Klein, Ammann, Goldstein, Failkow).

В третьей декаде жизни впервые выявляется непереносимость углеводов, наблюдающаяся в 8 из 10 случаев. У 3 больных натощак была выявлена гипергликемия, у 4 непереносимость углеводов была обнаружена при нагрузке глюкозой, несмотря на нормальное содержание сахара в крови натощак, и у одного больного был установлен сахарный диабет, но это состояние не было документировано (Weinstein et al.).
Поражение почек проявлялось альбуминурией, повышением уровня мочевого азота в крови, аминоацидурией, гинеруриксмией и в некоторых случаях нефрогенным несахарным диабетом.

У 3 из 4 обследованных больных была обнаружена гипертриглицеридемия с увеличением фракции пребеталииопротеина.
Уровень 17-кетостероидов в моче был снижен, а уровень гонадотропина в моче был повышен у мужчин. Уровень тестостерона в плазме крови был низким (Weinstein et al., Klein, Ammann).

Синдром Альстрема у подростков (первое описание в России)

Синдром Альстрема впервые был описан в 1959 г. Основными симптомами этого прогрессирующего аутосомно-рецессивного расстройства являются врожденная дегенерация сетчатки, ведущая к слепоте, детское ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2). Заболевание встречается среди различных рас и этнических групп. Известны ядерные семьи (2?3 пораженных ребенка). Частота синдрома в популяции остается неизвестной. Полиморфизм клинической картины синдрома Альстрема, сходной с многими другими генетическими синдромами, затрудняет диагностику. Однако молекуляно-генетические исследования способствуют раннему выявлению данного синдрома.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Синдром Альстрема впервые был описан в 1959 г. [1]. Основными симптомами этого прогрессирующего аутосомно-рецессивного расстройства являются врожденная дегенерация сетчатки, ведущая к слепоте, детское ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2). Заболевание встречается среди различных рас и этнических групп. Известны ядерные семьи (2–3 пораженных ребенка). Частота синдрома в популяции остается неизвестной.

Самый обширный материал по фенотипическим особенностям пациентов с синдромом Альстрема представлен в публикации [3]. На основании клинического обследования, стандартизированных опросников, бесед с врачами и родителями получены клинические данные о 182 пациентах в возрасте от 1 года до 48 лет и патологоанатомические описания 5 случаев [3].

При исследовании 2 популяций ген синдрома Альстрема, ALSM1, идентифицирован на коротком плече 2-й хромосомы. В 1999 г. были исследованы 12 неродственных семей с синдромом Альстрема из 6 стран, не являющихся между собой родственниками, и подтверждена локализация гена ALMS1 на хромосоме 2р13 [4]. Всего в гене ALSM1 было обнаружено 15 мутаций, которые при гомозиготном носительстве приводят к развитию синдрома Альстрема.

Наиболее часто встречаются следующие мутации этого гена: 2141delCT, 6571delTCAC, 7132insA, C10483T, 10775delC и G10992A.

Ген ALMS1 кодирует белок, расположенный в основании ворсинок [3]. Его функция пока неизвестна, но предполагается, что он участвует во внутриклеточном транспорте. У сибсов-гомозигот по одной и той же мутации гена ALMS1 клиническая картина может быть различной [6].

Одним из центральных симптомов заболевания является раннее ожирение, которое встречается у 98% больных. Масса тела при рождении ребенка может быть в пределах нормы, однако последующие 2 года отмечается ее интенсивное нарастание [3]. Длина тела при рождении не отличается от нормы, в дальнейшем дети быстро растут, и дифференцировка скелета обычно на 1–3 года опережает хронологический возраст. Однако конечный рост пациентов ниже 3-го процентиля. Исследование уровня IGF-1 и IGF-ВР-3 не выявило нарушений, что позволяет предполагать влияние гиперинсулинемии на рост и костное созревание в раннем детстве [2]. К фенотипическим особенностям следует отнести нарушение осанки (грудной и поясничный сколиоз, кифоз, лордоз), широкие ступни и кисти, короткие пальцы на ногах и руках, глубокопосаженные глаза, аномалии зубов верхней челюсти, аллопецию.

С первых месяцев жизни (5–15 мес.) у ребенка отмечается нистагм и светобоязнь [8]. При офтальмологическом обследовании выявляется пигментная дегенерация сетчатки, менее чем за 10 лет приводящая к слепоте. При электронной микроскопии находят пигментную атрофию эпителия сетчатки, преретинальный фиброз, атрофию диска зрительного нерва, отсутствие палочек и колбочек. У 89% больных развивается тугоухость (средний возраст ее диагностики 5 лет).

Инсулиновая резистентность развивается между 18 мес и 4 годами жизни. Появляющийся аcanthosis nigricans подтверждает этот симптом. Сахарный диабет 2 типа обычно диагностируется во II–III декаде жизни. Однако описаны случаи раннего начала СД2 типа в возрасте 5 лет [9]. Возможно острое развитие гипергликемии с кетоацидозом, требующем неотложной инсулинотерапии. У большинства пациентов отмечается повышенный уровень триглицеридов с нормальным уровнем холестерина в сыворотке. Среди других эндокринных расстройств отмечают гипотиреоз (до 17%), гипер- и гипогонадотропный гипогонадизм, крипторхизм, гирсутизм у девочек с патологическим развитием молочных желез, поликистоз яичников, нерегулярные менструации или аменорею. Пубертат часто задерживается.

Особое место среди симптомов занимает дилатационная кардиомиопатия. Некоторые авторы считают, что в отсутствие патологии сердца диагноз синдрома маловероятен. По мнению других, дилатационная кардиомиопатия может развиться в любом возрасте, иногда до появления основных симптомов заболевания, и часто спонтанно исчезает.

У больных с синдромом Альстрема описаны легочные и мочеполовые расстройства, медленно прогрессирующая хроническая нефропатия. У ряда больных наряду с проявлениями синдрома Альстрема имелись симптомы, характерные для метаболического синдрома, включая артериальную гипертонию.

Патогномоничными для синдрома Альстрема являются нейросенсорная тугоухость, дегенерация сетчатки, ведущая к слепоте, нефропатия, а также СД2. Полидактилия, синдактилия и брахидактилия являются патогномоничными для синдромов Лоренса-Муна-Барде-Бидла, Барде-Бидла, а для синдрома Прадера-Вилли – акромикрия. Поражения глаз также характерны для синдромов Лоренса-Муна-Барде-Бидла и Барде-Бидла. Для синдрома Прадера-Вилли характерна мышечная гипотония новорожденных. При синдромах Прадера-Вили, Лоренса-Муна-Барде-Бидла, Барде-Бидла рост в норме, выше или ниже ее границ. СД2 типа отмечен при синдроме Прадера-Вили. При синдромах Прадера-Вили, Лоренса-Муна-Барде-Бидла, Барде-Бидла выявлено сильное отставание в умственном развитии, тогда как у больных с синдромом Альстрема достаточно часто отмечается нормальный интеллект. При синдромах Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Барде-Бидла не отмечалось патологии почек, а при синдроме Барде-Бидла выявлены аномалии развития почек.

Дифференциальный диагноз рассматриваемых синдромов представлен в табл. 1.

В доступной литературе нам не встретилось описаний синдрома Альстрема в Российской Федерации. Приводим два собственных наблюдения (см. рисунок).

Пациент К.К., 16 лет, поступил в ЭНЦ с жалобами на слепоту, головные боли, избыточный вес, сонливость, нестабильную гликемию, подъем АД до 140/90 мм рт. ст., баланопостит, фимоз.

Ребенок от 2-й беременности, вторых родов. Первая беременность закончилась родами. Родился мальчик с массой тела 3600 г, длиной 54 см., умер в 3,5-месячном возрасте от острой сердечной недостаточности. Вторая беременность протекала с токсикозом в I половине и нефропатией во II половине. Роды на 42-й нед. Родился мальчик с массой тела 3500 г, длиной 53 см. К груди приложен в первые сутки. На грудном вскармливании до 5 мес., докорм с 3 мес. В 6 мес при плановом осмотре выявлен врожденный нистагм, гипертензионно-гидроцефальный синдром. В 7 мес при обследовании в связи с судорожным синдромом диагностирована перинатальная энцефалопатия, задержка психомоторного развития. В 11 мес родители отметили снижение остроты зрения (рассматривал игрушки на близком расстоянии). К году установили наличие избыточной массы тела. В 3-летнем возрасте окулистом установлена врожденная патология обоих глаз: сходящееся косоглазие, колбочковая дисфункция, дистрофия сетчатки.

В 4 года проконсультирован генетиком. На основании таких симптомом, как ожирение, задержка психомоторного развития, дистрофия сетчатки, диагностирован синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла.

В 6 лет стали беспокоить боли в области печени; при обследовании выявлено увеличение печени при отрицательных результатах определения маркеров вирусных гепатитов в крови. В возрасте 8 лет диагностирована тугоухость III ст. В 12-летнем возрасте выявлена гипергликемия натощак (9,0 ммоль/л) и через 2 ч после пищевой нагрузки (14 ммоль/л). Диагностировано нарушение толерантности к глюкозе. В 14 лет диагностирован СД2. В течение 2 лет получал лечение метформином, затем глюренормом.

При обследовании в ЭНЦ длина тела 153 см, масса тела – 67 кг, ИМТ=28,6. Кожные покровы бледные сухие с выраженной потливостью ладоней и подмышечных областей; угревая сыпь на спине, лице; acanthosis nigricans на шее. Подкожный жировой слой развит избыточно с перераспределением жира в области туловища. Костных деформаций нет.

Тоны сердца приглушены, ЧСС – 92 в мин. АД 160/110 мм рт. ст. Печень увеличена (+12 см по L. Medioclavricularis dextra), плотная. Пальпируется край селезенки. Щитовидная железа не пальпируется.

Половое развитие: Таннер 2 (Ах 3, Р 3, яички 6-8 мл). Половой член – состояние после circumcizio, размеры соответствуют возрасту. Дифференцировка скелета соответствует половозрелому субъекту. Зоны роста закрыты.

При УЗИ сердца данных за дилатационную кардиомиопатию нет. Отмечен диффузный гипокинез стенок левого желудочка (ЛЖ), снижение систолической функции ЛЖ, нарушение диастолической функции ЛЖ по 2 типу.

Осмотр окулиста: Vis OD = 0,005 Vis OS = 0,005. OU – спокоен, роговицы прозрачные, в хрусталике начальное помутнения в задней капсуле; на глазном дне: диск зрительного нерва бледный однотонный; границы нечеткие. Резкое сужение сосудов, артерии облитерированы, дегенерация сетчатки с отложением пигмента от центра до периферии сетчатки.

При УЗИ брюшной полости отмечено увеличение печени, селезенки, почек. Повышение эхогенности печени. Протеинурия 1,525 г/л.

Результаты гормональных и биохимических исследований представлены в табл. 2.

Анамнез, клиническая картина, лабораторные данные позволили диагностировать синдром Альстрема. Из неописанных ранее симптомов мы отметили множественный папилломатоз, себорейный дерматит.

В семье пациента были обследованы оба родителя и пробанд. У матери обнаружена мутация 2141delCT. Других мутаций из изученных локусов гена ALMS1 в этой семье обнаружено не было.

Пациент М.А., 17 лет. Ребенок от 11-й беременности, протекавшей на фоне нефропатии, пятых срочных родов в головном предлежании. Первая беременность закончилась рождением живого мальчика, который умер в 2 мес от сердечной недостаточности; 2-я беременность – роды девочкой, 3–4-я беременности – медицинские аборты, 5-я беременность – роды двойней, 6-я беременность – роды двойней, 8–10-я беременности - медицинские аборты. Мать страдала ожирением, гипертонической болезнью, хроническим пиелонефритом; умерла в возрасте 55 лет от сердечно-легочной недостаточности; 2 сестры и 3 брата здоровы.

Масса тела больного при рождении 4350 г, длина 53 см. С рождения – на искусственном вскармливании. С первых месяцев жизни отмечено быстрое увеличение массы тела. В возрасте 1 г 8 мес имел массу тела 17,8 кг, рост 85 см, ИМТ – 25,4 кг/см2.

В 6 мес выявлены нистагм, гипоплазия диска зрительного нерва, в 1 год – светобоязнь. В 13 лет обнаружена глюкозурия и протеинурия (ортостатическая, по предположению уролога). В 15 лет выявлены аcanthosis nigricans, гипергликемия натощак 8–10 ммоль/л ; через 2 ч после нагрузки глюкозой – 12,9–14,9 ммоль/л. Диагностирован СД2. Уровень С-пептида 6,8 нг/мл; ИРИ- 66,2 мЕд/л. Лечился Сиофором по 500 мл 2 раз в день, нерегулярно. Гликемия в течение суток снизилась до 4-8 ммоль/л.

При обследовании в ФГУ ЭНЦ: рост – 157 см, масса тела 91 кг, ИМТ – 35 кг/м2. Гиперстеническое телосложение. Кожа сухая, аcanthosis nigricans на шее, множественные папилломы в подмышечной области на фоне гиперпигментации. Равномерное ожирение. Череп башенной формы, сглаженный затылок, короткая шея, низкий рост волос на лбу. Пальцы на руках и ногах короткие. Широкая грудная клетка.

Тоны сердца ритмичные, приглушены, ЧСС – 90 в мин, АД 150/100 мм рт. ст. Отеков нет. Живот вздут. Печень не пальпируется из-за метеоризма. Запоров нет. Щитовидная железа не увеличена. Клинически эутиреоз. Половое развитие: Таннер 2-3.

На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 86-104 в мин. Отклонение электрической оси сердца влево. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса и передней ветви левой ножки пучка Гиса. Изменения предсердного компонента.

УЗИ сердца: камеры сердца не расширены, миокард желудочков не утолщен. Уплотнение стенки кольца аортального клапана. Уплотнение стенок митрального клапана. Заключение: крепление хорд митрального клапана к базальному сегменту межжелудочковой перегородки. Турбулентный трансаортальный ток. Максимальная скорость 1,0 м/с. Перикард без особенностей. Признаки дилатационной кардиомиопатии отсутствуют.

УЗИ брюшной полости: гепатомегалия, жировой гепатоз, диффузные изменения почек, липоматоз поджелудочной железы.

Заключение окулиста: Vis OD, Vis OS на уровне светоощущения. Роговицы прозрачны. Радужки структурны. Хрусталик с помутнениями в ядре. Глазное дно: диск зрительного бледно-розовый, монотонный, границы нечеткие. Артерии сужены. Сетчатка с фиброзными включениями, «пестрая». Протеинурия 5,3 г/л.

Результаты гормональных и биохимических исследований представлены в табл. 2.

Молекулярно-генетическое обследование: оба родителя гетерозиготные носители мутации 2141delCT гена ALMS1, а ребенок унаследовал мутантные аллели от обоих родителей и является гомозиготным носителем этой мутации.

Таким образом, в обоих случаях первые беременности у матерей закончились рождением живых мальчиков, которые погибли на 2–3-м мес жизни от острой сердечно-сосудистой недостаточности. Можно предположить, что новорожденные погибли от дилатационной кардиомиопатии, которая развилась раньше классических симптомов синдрома Альстрема. Наблюдаемые подростки не имели указанной патологии, возможно, вследствие ее транзиторности.

Фенотипически больные мало отличаются друг от друга, но при молекулярно-генетическом исследовании были выявлены различные мутации. Как отмечалось ранее, даже у сибсов при фенотипическом сходстве выявляются разные мутации гена ALMS1. Наличие у родителей одних мутаций не исключает появления у детей других. Поэтому отсутствие у отца и ребенка (К.К.) выявленной у матери мутации 2141delCT требует дальнейших молекулярно-генетических исследований.

Полиморфизм клинической картины синдрома Альстрема, сходной с многими другими генетическими синдромами, затрудняет диагностику. Однако молекуляно-генетические исследования способствуют раннему выявлению данного синдрома.

Выражаем благодарность московскому представительству фирмы «Ново Нордиск» за спонсирование молекулярно-генетических исследований.

Синдром Альстрёма - лечение в Италии

Alstrom syndrome - генетическая патология человека, относящаяся к группе цилиопатий. Характеризуется пигментной дегенерацией сетчатки, ожирением, прогрессирующей нейросенсорной глухотой, дилятационной кардиомиопатией, сахарным диабетом и нефропатией. Впервые описан в 1959 году шведским психиатром Карлом-Генри Альстрёмом.

Непонятно, как ALMS1 мутации вызывают другие признаки и симптомы синдрома Алстрема. Предполагают, что это состояние связано с нарушением функции ресничек во многих тканях и органах тела.

Офтальмологические симптомы, выявляемые практически с первых месяцев жизни

нистагм,
фотодисфория,
ретинит,
снижение центрального и периферического зрения
применение электроретинографии позволяет обнаружить прогрессирующее ухудшение функции палочек и колбочек.
пигментная дегенерация сетчатки
возможно развитие полной слепоты уже в детском возрасте, умственное развитие не страдает.

Общесоматические симптомы

Нейросенсорная глухота в первом десятилетии у 70 % больных прогрессирует от умеренной до тяжелой (40—70 дБ). От 10 до 30 лет наблюдается значительное снижение слуха.
Дилятационная кардиомиопатия с манифестацией в детском или подростковом периоде наблюдается более чем у 60 % случаев. На некоторых этапах жизни приводит к возникновению сердечной недостаточности и смерти. Обычно клиника дилятационной кардиомиопатии, и её результата — сердечной недостаточности зависит от возраста их проявления. Около 80 % больных переносят дилятационную кардиомиопатию в молодом возрасте. Из них 10 % имеют рецидивы, которые прогрессируют в более позднем возрасте.
Сахарный диабет - это результат инсулинорезистентности. Как правило это диабет 2 типа.
Гипогонадотропный гипогонадизм, гирсутизм у девочек, поликистоз яичников, в более позднем возрасте эндометриоз. Наружные половые органы сформированы правильно. Но все пациенты с синдромом Альстрёма нефертильны.
Урологические/почечные нарушения встречаются у 50 % пациентов, характеризуются отсутствием координации деятельности мочевого пузыря: недержанием мочи, большими интервалами между мочеиспусканиями.
Печёночные дисфункции — в крови увеличиваются трансаминазы, чаще наблюдается жировая дистрофия, фиброз.
В некоторых случаях развивается резистентный к АДГ несахарный диабет, у мужчин — гипогонадотропный гипогонадизм (при биопсии яичек обнаруживают аплазию герминативных клеток, склероз семенных канальцев).

Синдром инсулинорезистентности диагностируют при наличии следующих критериев (не менее чем 3 из 4-х):

инсулинорезистентность (от гиперинсулинемии до непереносимости глюкозы);
дислипидемия (высокая концентрация общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и низкая концентрация ЛПВП);
повышенное артериальное давление;
ожирение преимущественно туловища;

Часто с инсулинорезистентностью связан чёрный акантоз (acanthosis nigricans).

Специфиского лечения нет.

при фотодисфории - использование цветных линз
ожирении - лечебное питание по общепринятым методикам, регулярные физические нагрузки
нейросенсорной глухоте - хирургическая коррекция у пациентов с экссудативным отитом, цифровые слуховые аппараты
дилятационной кардиомиопатии - ингибиторы АПФ, мочегонные
развитии сердечной недостаточности - сердечные гликозиды, адреноблокаторы
сахарном диабете - лечение по принятой схеме, при гипертриглицеридемии - высокие дозы статинов, никотиновая кислота, и другая симптоматическая терапия

! Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.

Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.

Читайте также: