Синдром синусоидальной обструкции печени

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ), в настоящее время чаще обозначаемая термином «синдром синусоидальной обструкции» (ССО), представляет собой симптомокомплекс, развивающийся на ранних сроках после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и некоторых режимов химиотерапии вследствие токсичности ряда применяемых препаратов и сопровождающийся следующими симптомами: гипербилирубинемия, задержка жидкости, прибавка массы тела и болезненная гепатомегалия. По данным разных источников, частота встречаемости ССО/ВОБ у пациентов онкогематологического профиля составляет от 3 до 15 %. Несмотря на частоту развития данного осложнения, в настоящее время до конца не определены стандартные схемы его профилактики и терапии. В статье представлен краткий обзор литературы, демонстрирующий международный опыт в изучении и лечении ССО/ВОБ.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Ирина Олеговна Костарева, врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, младший научный сотрудник отдела оптимизации лечения и профилактики осложнений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

115478, Москва, Каширское шоссе, 23,

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; РДКБ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, врач-гематолог отделения детской трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы РНИМУ им. Н.И. Пирогова

115478, Москва, Каширское шоссе, 23,

117997, Москва, Ленинский просп., 117

Заведующая отделением детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

115478, Москва, Каширское шоссе, 23

Кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии

115478, Москва, Каширское шоссе, 23

Список литературы

1. Fan C.Q., Crawford J.M. Sinusoidal Obstruction Syndrome (Hepatic Veno-Occlusive Disease). J Clin Exp Hepatol 2014;4(4):332–46. doi: 10.1016/j.jceh.2014.10.002.

2. Shulman H.M., Fisher L.B., Schoch H.G., Henne K.W., McDonald G.B. Venoocclusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms. Hepatology 1994;19(5):1171–81. PMID: 8175139.

3. Carreras E., Bertz H., Arcese W., Vernant J.P., Tomás J.F., Hagglund H., Bandini G., Esperou H., Russell J., de la Rubia J., Di Girolamo G., Demuynck H., Hartmann O., Clausen J., Ruutu T., Leblond V., Iriondo A., Bosi A., Ben-Bassat I., Koza V., Apperley J.F. Incidence and outcome of hepatic veno-occlusive disease after blood or marrow transplantation: a prospective cohort study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. European Group for Blood and Marrow Transplantation Chronic Leukemia Working Party. Blood

4. Ho V.T., Revta C., Richardson P.G. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: update on deﬁbrotide and other current investigational therapies. Bone Marrow Transplant 2007;41(3):229–37. doi: 10.1038/sj.bmt.1705899.

6. Carreras E., Diaz-Ricart M. The role of the endothelium in the shortterm complications of hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2011;46(12):1495–502. doi: 10.1038/bmt.2011.65.

7. Poisson J., Lemoinne S., Boulanger C., Durand F., Moreau R., Valla D., Rautou P.-E. Liver sinusoidal endothelial cells: Physiology and role in liver diseases. J Hepatol 2017;66(1):212–27.

8. Aird W.C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium: I. Structure, function, and mechanisms. Circ Res 2007;100(2):158–73. doi: 10.1161/01.RES.0000255691.76142.4a.

10. Jones R.J., Lee K.S., Beschorner W.E., Vogel V.G., Grochow L.B., Braine H.G., Vogelsang G.B., Sensenbrenner L.L., Santos G.W., Saral R. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation 1987;44(6):778–83. doi: 10.1097/00007890-198712000-00011.

12. Akil A., Zhang Q., Mumaw C.L., Raiker N., Yu J., Velez de Mendizabal N., Paczesny S. Biomarkers for Diagnosis and Prognosis of Sinusoidal Obstruction Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(10):1739–45. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.004.

13. Mohty M., Malard F., Abecassis M., Aerts E., Alaskar A.S., Aljurf M., Arat M., Bader P., Baron F., Bazarbachi A., Blaise D., Ciceri F., Corbacioglu S., Dalle J.H., Duarte R.F., Fukuda T., Huynh A., Masszi T., Michallet M., Nagler A., Carreras E. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2015;50(6):781–9. doi: 10.1038/bmt.2015.52.

15. Moscardó F., Urbano-Ispizua Á., Sanz G.F., Brunet S., Caballero D., Vallejo C., Sanz M.A. Positive selection for CD34+ reduces the incidence and severity of veno-occlusive disease of the liver after HLA-identical sibling allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Exp Hematol 2003;31(6):545–50. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00070-5.

16. Deeg H.J., Shulman H.M., Schmidt E., Yee G.C., Thomas E.D., Storb R. Marrow graft rejection and veno-occlusive disease of the liver in patients with aplastic anemia conditioned with cyclophosphamide and cyclosporine. Transplant 1986;42(5):497–501. doi: 10.1097/00007890-198611000-00011.

17. Ha E., Mun K.C. Eﬀects of cyclosporine on metalloproteinase in endothelial cells. Transplant Proc 2012;44(4):991–2. doi: 10.1016/j.transproceed.2012.03.015.

18. Gooley T.A., Chien J.W., Pergam S.A., Hingorani S., Sorror M.L., Boeckh M., Martin P.J., Sandmaier B.M., Marr K.A., Appelbaum F.R., Storb R., McDonald G.B. Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2010;363(22):2091–101. doi: 10.1056/NEJMoa1004383.

19. Chalandon Y., Roosnek E., Mermillod B., Newton A., Ozsahin H., Wacker P., Helg C., Chapuis B. Prevention of veno-occlusive disease with deﬁbrotide after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10(5):347–54. doi: 10.1016/j.bbmt.2004.01.002/

20. Dignan F., Gujral D., Ethell M., Evans S., Treleaven J., Morgan G., Potter M. Prophylactic deﬁbrotide in allogeneic stem cell transplantation: minimal morbidity and zero mortality from venoocclusive disease. Bone Marrow Transplant 2007;40(1):79–82. doi: 10.1038/sj.bmt.1705696.

22. Penack O., Socié G., van den Brink M.R. The importance of neovascularization and its inhibition for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2011;117(16):4181–9. doi: 10.1182/blood-2010-10-312934.

23. Dignan F.L., Wynn R.F., Hadzic N., Karani J., Quaglia A., Pagliuca A., Veys P., Potter M.N.; Haemato-oncology Task Force of British Committee for Standards in Haematology; British Society for Blood and Marrow Transplantation. BCSH/BSBMT guideline: diagnosis and management of veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) following haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2013;163(4):444–57. doi: 10.1111/bjh.12558.

24. Al Beihany A., Al Omar H., Sahovic E., Chaudhri N., Al Mohareb F., Al Sharif F., Al Zahrani H., Al Shanqeeti A., Seth P., Zaidi S., Morshed M., Al Anazi K., Mohamed G., Gyger M., Aljurf M. Successful treatment of hepatic veno-occlusive disease after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation by early administration of a short course of methylprednisolone. Bone Marrow Transplant 2008;41(3):287–91. doi: 10.1038/sj.bmt.1705896.

25. Palomo M., Diaz-Ricart M., Rovira M., Escolar G., Carreras E. Deﬁbrotide prevents the activation of macrovascular and microvascular endothelia caused by soluble factors released to blood by autologous hematopoietic stem cell transplantation. Biology Blood Marrow Transplant 2011;17(4):497–506. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.11.019.

26. Richardson P.G., Ho V.T., Cutler C., Glotzbecker B., Antin J.H., Soiﬀer R. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: novel insights to pathogenesis, current status of treatment, and future directions. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(1 Suppl):88–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.10.023.

27. Bonifazi F., Barbato F., Ravaioli F., Sessa M., Defrancesco I., Arpinati M., Cavo M., Colecchia A. Diagnosis and Treatment of VOD/SOS After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol 2020;11:489. doi: 10.3389/ﬁmmu.2020.00489.

28. Richardson P.G., Riches M.L., Kernan N.A., Brochstein J.A., Mineishi S., Termuhlen A.M., Arai S., Grupp S.A., Guinan E.C., Martin P.L., Steinbach G., Krishnan A., Nemecek E.R., Giralt S., Rodriguez T., Duerst R., Doyle J., Antin J.H., Smith A., Lehmann L., Champlin R., Gillio A., Bajwa R., D’Agostino R.B., Massaro J., Warren D., Miloslavsky M., Hume R.L., Iacobelli M., Nejadnik B., Hannah A.L., Soiﬀer R.J. Phase 3 trial of deﬁbrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood 2016;127(13):1656–65. doi: 10.1182/blood-2015-10-676924.

30. Haussmann U., Fischer J., Eber S., Scherer F., Seger R., Gungor T. Hepatic veno-occlusive disease in pediatric stem cell transplantation: impact of pre-emptive antithrombin III replacement and combined antithrombin III/deﬁbrotide therapy. Haematologica 2006;91(6):795– 800. PMID: 16769582.

31. Corbacioglu S., Kernan N., Lehmann L., Brochstein J., Revta C., Grupp S., Martin P., Richardson P.G. Deﬁbrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease in children after hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol 2012;5(3):291–302. doi: 10.1586/ehm.12.18.

32. Richardson P.G., Soiﬀer R.J., Antin J.H., Uno H., Jin Z., Kurtzberg J., Martin P.L., Steinbach G., Murray K.F., Vogelsang G.B., Chen A.R., Krishnan A., Kernan N.A., Avigan D.E., Spitzer T.R., Shulman H.M., Di Salvo D.N., Revta C., Warren D., Momtaz P., Bradwin G., Wei L.J., Iacobelli M., McDonald G.B., Guinan E.C. Deﬁbrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dose-ﬁnding trial. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16(7):1005–17. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.02.009.

33. Schlegel P.G., Haber H.P., Beck J., Krümpelmann S., Handgretinger R., Bader P., Klingebiel T. Hepatic veno-occlusive disease in pediatric stem cell recipients: successful treatment with continuous infusion of prostaglandin E1 and low-dose heparin. Ann Hematol 1998;76(1):37–41. doi: 10.1007/s002770050358.

34. Mohty M., Malard F., Abecassis M., Aerts E., Alaskar A.S., Aljurf M., Arat M., Bader P., Baron F., Bazarbachi A., Blaise D., Ciceri F., Corbacioglu S., Dalle J.H., Dignan F., Fukuda T., Huynh A., Masszi T., Michallet M., Nagler A., Carreras E. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classiﬁcation from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2016;51(7):906–12. doi: 10.1038/bmt.2016.130.

Веноокклюзионная болезнь печени

В формулировке рассматриваемого диагноза достаточно полно отражена его суть: сужение просвета и снижение проходимости кровеносных сосудов, обеспечивающих отток крови от печени. Следует заметить, что примерно то же самое означают диагнозы «синдром Бадда-Киари» и «болезнь Бадда-Киари», которые, однако, не идентичны ни между собой, ни с веноокклюзионной болезнью. В последнем случае окклюзия развивается не в магистральных венах большого калибра, как при синдроме/болезни Бадда-Киари, а в мелких венулах, что и обусловливает клинические особенности заболевания.

Веноокклюзионная болезнь печени (синдром синусоидальной обструкции) может возникнуть под влиянием различных факторов, но обычно ее рассматривают как одно из распространенных осложнений пересадки костного мозга. Впрочем, частота встречаемости разными источниками оценивается в настолько широком интервале, – от 5% до 60% больных с трансплантированным костным мозгом, – что даже приближенное усреднение до 30-35% не представляется достаточно надежной оценкой. От возраста вероятность веноокклюзионной болезни печени не зависит или зависит несущественно: страдают как взрослые, так и дети. Однако среди пациентов детского возраста в настоящее время сохраняется высокий уровень летальности после указанной трансплантации: даже без осложнений он составляет около 10%, а при осложняющей окклюзии печеночных венул в первые три месяца после операции достигает почти 40% (т.е. увеличивается вчетверо).

2. Причины

Главным патогенетическим фактором является побочное токсическое воздействие на венозные стенки, оказываемое противоопухолевыми алкилирующими препаратами. Факторами риска выступают ионизирующее излучение (строго говоря, противопоказанное при приеме препаратов алкилирующей группы) и взаимодействие с некоторыми цитостатиками. Кроме того, установлена связь между злоупотреблением некоторыми фитотерапевтическими средствами и риском развития окклюзии венул печени.

3. Симптомы и диагностика

Как правило, первые признаки осложняющей синусоидальной обструкции обнаруживаются в течение первых трех недель после пересадки костного мозга, однако примерно в 30% случаев веноокклюзионная болезнь печени манифестирует гораздо позже – через 12 и более месяцев, зачастую внезапно и остро.

Типичная клиническая картина включает гепатомегалию (увеличение печени в размерах), значительный набор массы тела, желтуху, асцит («водянка», скопление жидкости в брюшной полости), болевой синдром в правой подреберной области.

Дальнейшее усугубление обструкции венул может привести к выраженной печеночной, почечной, дыхательной недостаточности, нарушениям в работе нервной системы, тромбозу, геморрагиям и др. тяжелым последствиям, которые в случае летального исхода и становятся его причиной.

Диагноз устанавливается путем тщательного сопоставления клинической картины и анамнестических сведений, с учетом результатов развернутых биохимических анализов крови. Стандартом инструментальной диагностики в данном случае является ультрасонография печени и брюшной полости, дуплексное УЗ-сканирование в допплеровском режиме. Нередко целесообразным и информативным является гистологический анализ биоптата.

4. Лечение

Терапия венооклюзионной болезни печени носит паллиативный характер. Не существует также эффективной профилактической стратегии. Для лечения применяют препараты, стимулирующие расщепление фибрина (с осторожностью, т.к. высок риск кровотечений) и тормозящие, таким образом, дальнейшую окклюзию печеночных венул. В различных случаях назначают антиагреганты, тромболитики, противовоспалительные средства. Обязательно вносятся коррективы в схему приема поддерживающей терапии, связанной с основным заболеванием.

Прогноз зависит от степени тяжести обструкции венул, наличия коморбидных заболеваний печени (напр., гепатита), состава принимаемых противоопухолевых препаратов. Если при легкой степени летальность не превышает 3-5%, то в тяжелых случаях с почечной или полиорганной недостаточностью этот показатель достигает 98%, причем четвертая часть пациентов погибает уже в первый месяц от манифестации веноокклюзионной болезни.

Веноокклюзионная болезнь печени ( Синдром синусоидальной обструкции , Синдром Стюарта-Брасса , Ямайская чайная болезнь )

Веноокклюзионная болезнь печени — это обструкция терминальных печеночных вен и синусоидных капилляров. Основные симптомы: боли различного характера в области правого подреберья, асцит и периферические отеки, диспепсические расстройства. Для острой формы болезни характерны кровотечения, олигурия. Диагностика веноокклюзионного поражения предполагает лабораторные (клинический и биохимический анализ крови, коагулограмма) и инструментальные методы (УЗИ с допплерографией, биопсия печени). Лечение включает отмену гепатотоксичных веществ, назначение рекомбинантного ТАП, антитромбина III в комбинации с гепарином.

МКБ-10

Общие сведения

Веноокклюзионная болезнь в иностранной медицинской литературе обозначается термином «синдром синусоидальной обструкции». Менее распространенное название заболевания — синдром Стюарта-Брасса. Состояние встречается крайне редко, истинная распространенность не установлена. В основном наблюдается у взрослых, с одинаковой частотой диагностируется у мужчин и женщин. Как правило, веноокклюзионная болезнь начинается в послеоперационном периоде после костномозговой трансплантации.

Причины

Основным этиологическим фактором острой веноокклюзионной болезни служит перенесенная трансплантация костного мозга. По разным данным, состояние в среднем развивается у 5-60% пациентов в течение первых 3-х недель после выполненной операции. В литературе описаны случаи возникновения заболевания в более поздние сроки — до 5-6 месяцев после трансплантации. Реже синусоидальную обструкцию вызывают:

Лекарственное воздействие. Поражение мелких сосудов печени встречается при применении иммуносупрессивной терапии, цитостатиков. Заболевание характерно для онкологических больных, которые проходят курс лучевой терапии (1,2-8%). В редких случаях веноокклюзионная болезнь становится следствием приема оральных контрацептивов.
Растительные токсины. Зачастую отравления алкалоидами обусловлены случайными контактами пищевых продуктов с ядовитыми растениями (кроталярией, крестовником). Реже заболевание провоцируется употреблением травяных чаев, откуда произошло дополнительное название патологии — Ямайская чайная болезнь.

Факторы риска

Повышенный риск развития веноокклюзионного поражения имеют пациенты с хроническими заболеваниями печени — фиброзом, вирусным или алкогольным гепатитом, циррозом. Синусоидальная обструкция чаще возникает в результате неконтролируемой активации макрофагов, что наблюдается при лимфогистиоцитозе, синдроме Грисцелли, гемофагоцитарном синдроме. При трансплантации гемопоэтических клеток вероятность веноокклюзионной болезни повышается у людей пожилого возраста, а также у маленьких детей (до 6 лет).

Патогенез

Вначале происходит поражение синусоидальных печеночных капилляров и мелких венозных сосудов. В сосудистой стенке развиваются воспалительные изменения (васкулит). Повреждается эндотелиальный слой, характерна инфильтрация и расширение субэндотелиальной зоны. Отмечается отложение фибрина, уплотнение экстрацеллюлярного матрикса. Под влиянием этих изменений происходит фиброз синусоидов, нарушается кровоток в портальной системе.

В просветах синусоидов скапливаются разрушенные клеточные элементы, начинается застой крови. Вследствие ишемических процессов формируется центролобулярный некроз гепатоцитов. Если повреждения наблюдаются по всей паренхиме печени, происходят тотальный склероз и фиброз ткани. Ряд ученых выдвигают теорию о связи веноокклюзионной болезни с расстройствами гемостаза, но убедительных доказательств этого патогенетического механизма не существует.

Симптомы

По клиническому течению выделяют острую и хроническую формы веноокклюзионной болезни. Острая форма возникает после операции по трансплантации костномозговых клеток. Первым признаком становится резкая боль в правом подреберье, которая сопровождается чувством тяжести и дискомфорта в указанной зоне. Довольно быстро присоединяется асцит. Пациент ощущает боль в животе, затруднения дыхания. При большом скоплении жидкости живот приобретает шарообразную форму.

Остро протекающая болезнь характеризуется нарушениями со стороны всех органов. Вследствие повреждения почек снижается суточное количество мочи вплоть до анурии. Характерен геморрагический синдром: возникают носовые кровотечения, на коже формируется большое количество гематом. При тяжелой недостаточности факторов свертывания развиваются профузные желудочно-кишечные, легочные кровотечения, у женщин — метроррагии.

Хронический вариант веноокклюзионного заболевания манифестирует вследствие лекарственной интоксикации или приема токсических доз алкалоидов. Беспокоят тупые боли в эпигастрии и справа в подреберье. Больные жалуются на тошноту, зачастую открывается рвота с примесями слизи и крови. Наблюдается снижение аппетита, пациенты теряют в весе. Характерна субфебрильная температура тела. Через 2-4 недели после обнаружения этих симптомов появляется асцит.

Осложнения

При веноокклюзионной болезни существует вероятность развития полиорганной недостаточности, что считается прогностически неблагоприятным признаком. При сочетанном нарушении белкового состава крови возникает плевральный выпот, который ассоциирован с дыхательной недостаточностью. При отсутствии адекватной и комплексной терапии смертность при легких формах патологии составляет около 2%, при среднетяжелых — 20%, при тяжелой веноокклюзионной болезни — до 98%.

Диагностика

Пациенты, которые перенесли пересадку костного мозга и имеют настораживающие симптомы, обследуются врачом-трансплантологом совместно с гепатологами. При веноокклюзионном заболевании другой этиологии первичной диагностикой занимается гастроэнтеролог. Клинические признаки недостаточно специфичны, поэтому назначается комплексное лабораторно-инструментальное обследование:

Анализы крови. Раннее проявление веноокклюзионной болезни — резистентная к гемотрансфузиям тромбоцитопения, которая выявляется при клиническом исследовании крови. В биохимическом анализе определяют увеличение показателя общего билирубина, повышение С-реактивного белка. Позже присоединяется синдром цитолиза — повышение АСТ и АЛТ.
Коагулограмма. Типичными маркерами веноокклюзионного поражения являются повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена, снижение количества антитромбина III. Протромбиновое время обычно удлиняется более 20 с, а протромбиновый индекс снижается менее 80%.
УЗИ печени. Стандартная сонография используется для оценки размеров печени и селезенки, обнаружения асцита, сопутствующих болезней гепатобилиарной системы. Золотым стандартом диагностики признана допплерография, которая показывает скорость и характер кровотока в портальной и печеночных венах, уровень обструкции.
Биопсия печени. При затруднениях в верификации диагноза проводится трансъюгулярная биопсия. Основные признаки патологии: склероз терминальных печеночных венул, некроз гепатоцитов в центре печеночных долек, выраженный синусоидальный фиброз. Характерно отложение коричневого пигмента в некротизированных гепатоцитах.

Учитывая сложности в постановке диагноза, ученые разрабатывают специальные критерии для облегчения работы клиницистов. Диагностические признаки исследовательской группы Сиэтла включают 3 позиции: гепатомегалию, внезапное увеличение веса более чем на 2%, и повышение общего билирубина свыше 34,2 мкмоль/л. Существуют Балтиморские критерии, которые включают следующие признаки: асцит, гепатомегалию, прибавку массы тела более 5%.

Лечение веноокклюзионной болезни печени

Консервативная терапия

Первый пункт в лечении веноокклюзионной болезни — отмена всех лекарственных препаратов, которые оказывают токсическое влияние на печень. При необходимости проводят парентеральное питание, для восполнения потерь жидкости назначают массивную инфузионную терапию. Лечение направлено на разрыв патогенетических механизмов заболевания и устранение симптомов. Схемы терапии обычно включают:

Активатор плазминогена. Низкие дозы рекомбинантного ТАП рекомендованы для ускорения распада фибрина и устранения синусоидальной обструкции. Применение препарата ограничено, поскольку положительные результаты наблюдаются только у 30-35% пациентов.
АнтитромбинIII. Заместительная терапия этим фактором в сочетании с гепарином демонстрирует хорошие результаты у большинства больных. Препараты показаны для уменьшения склерозирующих процессов в венозных сосудах, улучшения кровотока.
Симптоматические средства. При асците и отеках ног эффективны петлевые или осмотические диуретики. Для устранения болевого синдрома используют ненаркотические анальгетики, при нестерпимых болях вводят опиаты.

Хирургическое лечение

При тяжелом асците проводят лапароцентез для постепенного удаления из брюшной полости транссудата. Хирурги иногда выполняют коррекцию портальной гемодинамики путем трансяремного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (ТВПШ). При переходе веноокклюзионной болезни в фульминантную печеночную недостаточность методом выбора становится трансплантация печени.

Экспериментальное лечение

Прогноз и профилактика

При своевременном выявлении и лечении легких и среднетяжелых форм веноокклюзионной болезни наблюдается полное выздоровление без отдаленных последствий. Более опасно в прогностическом плане тяжелое поражение синусоидов, возникающее на фоне хронических вирусных гепатитов или онкологических заболеваний. Профилактика заключается в тщательном отборе больных для проведения трансплантации.

1. Дифференциальная диагностики при синдроме портальной гипертензии: методические рекомендации/ М.С. Хруцкая, Т.А. Гончарук. — 2011.

2. Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока: синдром Бадда-Киари и синдром синусоидальной обструкции./ С.Д. Подымова// Практическая медицина. — 2014.

3. Сосудистые заболевания печени/ Н.Б. Горькова, О.А. Рубаненко, О.В. Фатенков// Сибирский медицинский журнал. — 2016.

4. Веноокклюзионная болезнь печени у пациента с нейробластомой/ Г.М. Муфтанова, Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, В.В. Фоминых// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2014.

Веноокклюзионная болезнь печени (K76.5)

Примечание. Из данной подрубрики исключен "Синдром Бадда-Киари" - I82.0.

Период протекания

При синдроме синусоидальной обструкции (ССО), связанном с трансплантацией, пик манифестации происходит на 12-й день.
Критерии диагностики ССО подразумевают полное развитие клинических признаков к 20-м суткам. Однако у 29-55% детей, которым не применялся циклофосфамид после трансплантации, клинические диагностические критерии формируются позже (после 20-ти суток).
При ССО, связанном с токсическими поражениями, заболевание имеет в основном подострое и хроническое течение.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

13-15 октября, Алматы, "Атакент"

600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.

Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Классификация

1. Отдельные авторы выделяют 2 вида течения синдрома синусоидальной обструкции (ССО):
- острое (связанное с трансплантацией) - развивается и диагностируется в сроки до 20 дней;
- хроническое (связанное с токсическими поражениями) - клиника манифестирует в сроки более 100 дней.
Клиническая ценность этой классификации сомнительна, так как возможны различные по срокам варианты манифестации.

2. Было предложено классифицировать ССО по тяжести:

2.1 Легкая тяжесть. Больные, которые соответствует диагностическим критериям ССО, но не нуждаются в лечении отеков и/или асцита, не нуждаются в лекарствах для купирования боли в правом подреберье и течение заболевания заканчивается самопроизвольным выздоровлением (самокупирующаяся форма заболевания).

2.2 Умеренная тяжесть. Больные соответствуют критериям ССО, нуждаются в медикаментозном лечении отеков и болей, лечение полностью купирует симптомы.

2.3 Тяжелая форма. Заболевание приводит к смерти или не разрешается по истечении 100 дней с применением всех возможных форм терапии.

Клиническая ценность этой классификации сомнительна для диагностики и/или выбора тактики и имеет значение в основном для ретроспективных исследований.

Этиология и патогенез

Этиология
1. Трансплантация костного мозга, печени, лечение стволовыми клетками. Ранее 25% случаев веноокклюзионной болезни были связаны с трансплантологией, однако по мере увеличения количества пересадок органов и тканей их роль выходит на первый план.
2. Воздействие токсических факторов:
2.1 Лекарственное поражение: преимущественно иммуносупрессивная (азатиоприн, бусульфан, циклофосфамид, даунорубицин, тиогуанин), арсфенамин (сальварсан), уретан, актиномицин Д.
2.2 Лучевая терапия.
2.3 Прием некоторых растительных пирролизидиновых алкалоидов (растения рода Crotalaria, Senecio - крестовники, Heliotropium - буранчиковые) в виде растительных чаёв (отсюда второе название заболевания - "Ямайская чайная болезнь" - Jamaican bush tea disease). Однако чаще всего отравления растительными алкалоидами носят случайный характер и обусловлены контактом пищи с вышеперечисленными растениями.

Патофизиология остается неясной. Первичное повреждение, скорее всего, протекает как поражение синусоидальных эндотелиальных клеток печеночной венулы.
Первые визуализируемые гистологические изменения характеризуются расширением субэндотелиальной зоны, экстравазацией эритроцитов, отложением фибрина и экспрессией фактора VIII (фактора фон Виллебранда) в стенах венул, с последующим перивенулярным некрозом гепатоцитов.
Поздние гистологические признаки включают в себя отложения внеклеточного матрикса, увеличение числа звездчатых клеток и последующий синусоидальный фиброз. Этот процесс в конечном итоге приводит к полному уничтожению венул, обширному гепатоцеллюлярному некрозу и к массивному фиброзу и склерозу печеночной ткани.

Многочисленные исследования показали ассоциации с различными гемостатическими расстройствами, однако никаких убедительных доказательств тромботической природы происхождения синдрома синусоидальной обструкции выявлено не было.

Эпидемиология

Признак распространенности: Крайне редко

Заболевание встречается крайне редко, во всех возрастных группах. Различий по полу и расе не выявлено.
Частота синдрома синусоидальной обструкции после трансплантаций определена как 5-60% вне зависимости от пола, возраста и расы.

Факторы и группы риска

Поскольку синдром синусоидальной обструкции по большей части связан с пересадкой костного мозга, следующие факторы риска должны быть определены и оценены до операции:

1. Патология печени (например, фиброз печени, гепатит, лучевая терапия органов брюшной полости, предтрансплантационное повышение трансаминаз неясного происхождения).
2. Использование миелоаблативного режима кондиционирования при трансплантации.
3. Кондиционирование бусульфаном, мелфаланом или обоими препаратами.
4. Применение циклофосфамида, кармустина (BCNU) и этопозида.
5. Применение препарата гемтузумаб озогамицин (Mylotarg, Pfizer), снят с рынка США в июне 2010 года.
6. Остеопетроз ("Остеопетроз" - Q78.2).

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

увеличение веса; гепатомегалия; слабость; отеки; асцит; субиктеричность склер; олигоурия; боли в области печени

Cимптомы, течение

Общие положения

1. Диагностические критерии:

1.1 Диагностические критерии синдрома синусоидальной обструкции (ССО) имеют специфичность около 90% и чувствительность около 50%(исследовательская группа Сиэтла - Seattle criteria, 1993).

1.2 Диагностические критерии ССО (исследовательская группа Балтимора - Baltimore criteria, 1987) включают в себя в качестве обязательного признака гипербилирубинемию (≥ 2 мг/дл) и 2 или более из следующих признаков, которые должны присутствовать в течение 21 дня после трансплантации стволовых клеток:
- гепатомегалия Гепатомегалия - значительное увеличение печени.
(как правило, в сочетании с болезненностью в области печени);
- асцит Асцит - скопление транссудата в брюшной полости
;
- прибавка в весе более чем на 5% выше заданного диапазона.
Балтиморские критерии являются менее чувствительными и специфичными по сравнению с диагностическими критериями Сиэтла.

Диагностика

Критерии клинической и лабораторной диагностики синдрома синусоидальной обструкции (ССО) описаны в разделах "Клиническая картина" и "Лабораторная диагностика". К сожалению, чувствительность этих методов диагностики составляет около 50-55%.
Диагноз может быть подтвержден инструментальными обследованиями. "Золотым стандартом" подтверждения диагноза считается использование биопсии в сочетании с измерением градиента давления (см. ниже).

1. УЗИ, УЗДГ
Ультразвуковое исследование печени показывает изменение структуры, а УЗДГ оценивает направление и величину потока крови в сосудах .

Другие виды патологии печени также могут быть обнаружены при проведении данного исследования (например, утолщение желчного пузыря, камни в желчном пузыре, увеличение лимфатических узлов и другие).

УЗИ является мощным инструментом для подтверждения диагноза, но типичные результаты часто проявляются на поздних стадиях или не всегда очевидны. Таким образом, на УЗИ не следует полагаться, чтобы исключить диагноз ССО, но доказательства присутствия ССО, выявленные на УЗИ и УЗДГ, могут существенно поддержать его.

Следующие показатели должны быть оценены :

Диагностические находки УЗИ, как правило, включают в себя регистрацию обратного потока в портальной и печеночной венах. Другими признаками являются асцит, гепатомегалия и изменение структуры печени.

2. Измерение давления в печеночной вене
Разница между давлением заклинивания и свободным давлением в печеночной вене (градиент печеночного венозного давления, портогепатический градиент, скорректированное синусоидальное давление) представляет вклад печеночных синусоидов в величину давления в воротной вене. Наличие этого показателя существенно улучшает точность диагностики.

3. Биопсия
Как правило, показана трансюгулярная биопсия. Гистологические признаки:

- синусоидальный фиброз, особенно выраженный на более поздних стадиях развития заболевания и/или при хроническом повреждении (токсическое повреждение);

- центродолевой некроз гепатоцитов (может быть первичным событием);
- воспаление с локализацией в третьей или второй зоне.

Определение ССО основано на совокупности данных (клиника, гистология, инструментальные исследования, анамнез). Ни один из выше перечисленных гистологических признаков (по отдельности и в совокупности) не является специфическим признаком для ССО вне комплексной диагностики. Однако существует корреляция между количеством описанных выше гистологических изменений и клинической тяжестью ССО.

Лабораторная диагностика

Чувствительность и специфичность лабораторных тестов низки при использовании только лабораторной диагностики синдрома синусоидальной обструкции (ССО).

Лабораторные тесты имеют несколько целей:
- подтверждение диагноза;
- поиск и обнаружение причин;
- исследование степени дисфункции печени и других органов.

Лабораторные исследования:
1. Исследование билирубина (см. критерии диагностики в разделе "Клиническая картина").
2. Исследование щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы показывают наличие и степень холестаза, позволяющие, в частности, исключить другие заболевания.

3. Выявление ненормальных параметров свертывания. Особенно важно повышение ингибитора активатора плазминогена-I ( PAI-I ), а также снижение антитромбина III ( ATIII ), что свидетельствует об облитерирующем эндоартериите печеночной вены.
4. Определение протеина S, фибриногена, D-димера (чтобы исключить ДВС-синдром Коагулопатия потребления (ДВС-синдром) - нарушенная свертываемость крови по причине массивного освобождения из тканей тромбопластических веществ
).

5. Определение количества эритроцитов, лимфоцитов,тромбоцитов в динамике для оценки приживления и определения показателей к трансфузии.
6. Определение азота мочевины, креатинина, сывороточного альбумина и общего белка, которые могут указывать на дисфункцию других органов и определять тяжесть синдрома капиллярной утечки (CLS) у пациента.
7. С-реактивный белок может указать на наличие инфекционного воспаления, СОЭ не является ни чувствительным, ни специфическим маркером при ССО.

Дифференциальный диагноз

В связи с низкой чувствительностью диагностики синдрома синусоидальной обструкции, требуется дифференциация со значительным количеством заболеваний со сходными симптомами:
- дефицит антитромбина III;

Веноокклюзионная болезнь печени

Веноокклюзионная болезнь печени. Это закупорка конечных печеночных вен и синусоидальных капилляров. Основные симптомы: боли различного характера в правом подреберье, асцит и периферические отеки, диспептические расстройства. Острая форма заболевания характеризуется кровотечением, олигурией. Диагностика веноокклюзионных поражений включает лабораторные (клинико-биохимические анализы крови, коагулограмма) и инструментальные (допплерография, биопсия печени) методы. Лечение включает отмену гепатотоксических веществ, назначение рекомбинантного ТАП, антитромбина III в сочетании с гепарином.

Веноокклюзионная болезнь печени

Дополнительные факты

Веноокклюзионное заболевание в зарубежной медицинской литературе именуется «синдромом синусоидальной обструкции». Менее распространенное название болезни - синдром Стюарта-Брасса. Заболевание встречается крайне редко, и его истинная распространенность не установлена. В основном это наблюдается у взрослых, с одинаковой частотой диагностируется у мужчин и женщин. Обычно веноокклюзионное заболевание начинается в послеоперационном периоде после трансплантации костного мозга.

Факторы риска

Пациенты с хроническими заболеваниями печени, такими как фиброз, вирусный или алкогольный гепатит, цирроз, имеют повышенный риск развития веноокклюзионных поражений. Синусоидальная непроходимость часто возникает из-за неконтролируемой активации макрофагов, что наблюдается при лимфогистиоцитозе, синдроме Гризелли, гемофагоцитарном синдроме. При трансплантации гемопоэтических клеток вероятность развития веноокклюзионной болезни увеличивается у пожилых людей, а также у детей младшего возраста (до 6 лет).

Причины

Причины.

Трансплантация костного мозга является основным этиологическим фактором острого веноокклюзионного заболевания. По разным данным, это состояние развивается в среднем у 5-60% пациентов в первые 3 недели после операции. В литературе описаны случаи возникновения заболевания в более поздние сроки - до 5-6 месяцев после трансплантации. Реже синусоидальная непроходимость вызывается:
• Лечебные эффекты. Поражение мелких сосудов печени происходит при применении иммуносупрессивной терапии, цитостатиков. Заболевание типично для онкологических больных, проходящих лучевую терапию (1,2-8%). В редких случаях веноокклюзионная болезнь становится следствием приема оральных контрацептивов.
• Растительные токсины. Часто отравление алкалоидами вызвано случайным контактом пищи с ядовитыми растениями (кроталария, ланч-мясо). Реже болезнь вызывается употреблением травяных чаев, от чего и произошло дополнительное название патологии - ямайская чайная болезнь.

Патогенез

Вначале повреждаются синусоидальные капилляры печени и мелкие венозные сосуды. В стенке сосуда развиваются воспалительные изменения (васкулит). Поврежден эндотелиальный слой, характерна инфильтрация и расширение субэндотелиальной зоны. Отмечается отложение фибрина и уплотнение внеклеточного матрикса. Под влиянием этих изменений возникает синусоидальный фиброз, нарушается кровоток в портальной системе.
Разрушенные клеточные элементы скапливаются в просветах синусоид, и начинается застой крови. В результате ишемических процессов формируется центрилобулярный некроз гепатоцитов. Если поражения наблюдаются по всей паренхиме печени, возникает общий склероз и фиброз тканей. Ряд ученых выдвинули теорию связи между веноокклюзионной болезнью и нарушениями гемостаза, но убедительных доказательств этого патогенного механизма нет.

Клиническая картина

По клиническому течению различают острую и хроническую формы веноокклюзионной болезни. Острая форма возникает после операции по пересадке клеток костного мозга. Первый признак - резкая боль в правом подреберье, которая сопровождается чувством тяжести и дискомфорта в указанной области. Асцит присоединяется довольно быстро. Больной испытывает боли в животе, затрудненное дыхание. При большом скоплении жидкости живот приобретает шарообразную форму.
Острое заболевание характеризуется нарушениями работы всех органов. Из-за поражения почек суточное количество мочи уменьшается до анурии. Характерен геморрагический синдром: происходит носовое кровотечение, на коже образуется большое количество гематом. При тяжелой недостаточности факторов свертывания крови развивается обильное желудочно-кишечное и легочное кровотечение, у женщин - метроррагия.
Хронический вариант веноокклюзионной болезни проявляется в результате лекарственной интоксикации или приема токсических доз алкалоидов. Беспокоит тупая боль в эпигастрии и справа в подреберье. Больные жалуются на тошноту, часто рвота открывается примесями слизи и крови. Наблюдается снижение аппетита, пациенты худеют. Характерна субфебрильная температура тела. Через 2-4 недели после обнаружения этих симптомов появляется асцит.
Ассоциированные симптомы: Боль в правом подреберье. Олигурия. Отеки ног. Отсутствие аппетита. Потеря веса. Рвота. Рвота с кровью. Субфебрильная температура. Тошнота. Увеличение объема живота.

Возможные осложнения

При веноокклюзионной болезни существует вероятность развития полиорганной недостаточности, что считается прогностически неблагоприятным признаком. При комбинированном нарушении белкового состава крови возникает плевральный выпот, что связано с дыхательной недостаточностью. При отсутствии адекватной и комплексной терапии летальность при легких формах патологии составляет около 2%, при среднетяжелых формах - 20%, при тяжелой веноокклюзионной болезни - до 98%.

Диагностика

Пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга и имеющие тревожные симптомы, проходят обследование у врача-трансплантолога в сотрудничестве с гепатологами. При веноокклюзионных заболеваниях другой этиологии основной диагностикой занимается гастроэнтеролог. Клинические симптомы недостаточно специфичны, поэтому рекомендуется комплексное лабораторное и инструментальное обследование:
• Анализы крови. Ранним признаком ВТЭ является резистентная к переливанию крови тромбоцитопения, которая выявляется в клинических анализах крови. В биохимическом анализе определяется повышение индекса общего билирубина, повышение С-реактивного белка. Позже присоединяется синдром цитолиза - повышение АСТ и АЛТ.
• Коагулограмма. Типичными маркерами веноокклюзионных изменений являются повышение уровня ингибитора активатора плазминогена, снижение уровня антитромбина III. Протромбиновое время обычно увеличивается более чем на 20 с, а протромбиновый индекс снижается менее чем на 80%.
• УЗИ печени. Стандартная сонография используется для определения размера печени и селезенки, чтобы помочь выявить асцит и сопутствующие заболевания гепатобилиарной системы. Допплерография считается золотым стандартом диагностики, показывая скорость и тип кровотока в воротной и печеночной вене, а также степень обструкции.
• Биопсия печени. Если диагноз трудно подтвердить, проводится трансъюгулярная биопсия. Основные признаки патологии: склероз терминальных печеночных вен, некроз гепатоцитов в центре долек печени, выраженный фиброз синуса. Характерно отложение коричневого пигмента в некротизированных гепатоцитах.
Учитывая сложность постановки диагноза, ученые разрабатывают специальные критерии, облегчающие работу врачей. Диагностические характеристики сиэтлской исследовательской группы включают три пункта: гепатомегалия, резкое увеличение веса более чем на 2% и повышение общего билирубина выше 34,2 мкмоль / л. Есть балтиморские критерии, которые включают следующие признаки: асцит, гепатомегалия, прибавка в весе более 5%.

Лечение

Список литературы

1. Дифференциальная диагностики при синдроме портальной гипертензии: методические рекомендации/ М.С. Хруцкая, Т.А. Гончарук. — 2011.
2. Сосудистые заболевания печени с нарушением венозного оттока: синдром Бадда-Киари и синдром синусоидальной обструкции./ С.Д. Подымова// Практическая медицина. — 2014.
3. Сосудистые заболевания печени/ Н.Б. Горькова, О.А. Рубаненко, О.В. Фатенков// Сибирский медицинский журнал. — 2016.
4. Веноокклюзионная болезнь печени у пациента с нейробластомой/ Г.М. Муфтанова, Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, В.В. Фоминых// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2014.

Читайте также: